Paaugstināta dubultdevu gripas vakcīnas imunitāte HOPS gadījumā: izmēģinājuma novērošanas pētījums

Abstrakts

Fons

HOPS pacienti ir jutīgāki pret vīrusu elpceļu infekcijām un to sekām, un viņiem pēc būtības ir vājāka imūnā atbilde uz vakcināciju pret gripu un citiem patogēniem. Primeboost, dubultdevu imunizācija ir ierosināta kā vispārēja stratēģija, lai pārvarētu vāju humorālo reakciju uz vakcīnām, piemēram, sezonālās gripas vakcināciju jutīgās populācijās ar vāju imunitāti. Tomēr šī stratēģija, kas var arī sniegt fundamentālu ieskatu novājinātas imunitātes būtībā, nav oficiāli pētīta HOPS gadījumā.

Normāla imūnsistēma var efektīvi aizsargāt organismu no slimībām, tāpēc HOPS pacientiem ir jāuztur atbilstoša imunitāte. Daži pētījumi liecina, ka plaušu funkcijas izmaiņas pacientiem ar hronisku obstruktīvu plaušu slimību izraisa plaušu audu metabolisma palēnināšanos, kā rezultātā rodas liels skaits brīvo radikāļu un oksidatīvo stresu, kas izraisa imūnsistēmas traucējumus un deģenerāciju, kā rezultātā rodas imūnās funkcijas samazināšanās.

Bet neaizmirsīsim, ka imūnsistēma var uzlabot imunitāti, izmantojot virkni līdzekļu. Piemēram, mērens vingrinājums var uzlabot ķermeņa imūno funkciju, saprātīgs uzturs un atpūta var uzlabot ķermeņa pretestību, pietiekama miega laika nodrošināšana var arī palīdzēt uzlabot ķermeņa imunitāti utt.

Turklāt ir vairāki iespējamie ārstēšanas veidi, kā cilvēki ar HOPS var uzturēt savu imunitāti labā formā. Piemēram, inhalējamie bronhodilatatori un inhalējamie steroīdi var mazināt iekaisumu un uzlabot plaušu darbību, tādējādi uzlabojot pacientu imunitāti; infekciju profilakses ziņā ļoti svarīga ir arī agrīna vakcinācija un personīgā higiēna.

Īsāk sakot, attiecības starp HOPS un imunitāti ir nedalāmas. Tikai aktīvi un efektīvi ārstējot un uzlabojot dzīvesveidu, mēs varam efektīvi uzlabot pacientu imunitāti, samazināt HOPS negatīvo fizisko un psiholoģisko ietekmi uz cilvēkiem un ļaut dzīvot veselīgāk. No šī viedokļa mums ir jāuzlabo sava imunitāte. Cistanche var ievērojami uzlabot imunitāti, jo Cistanche ir bagāts ar dažādām antioksidantu vielām, piemēram, C vitamīnu, C vitamīnu, karotinoīdiem u.c. Šīs sastāvdaļas var attīrīt brīvos radikāļus un samazināt oksidatīvo stresu. Stimulēt un uzlabot imūnsistēmas pretestību.

Click cistanche tubulosa priekšrocības

Metodes

Mēs veicām atklātu pētījumu par sezonālās gripas vakcināciju 33 vakcinētiem HOPS pacientiem, kas tika pieņemti no noteiktām grupām (vidējais vecums 70 (95 procenti TI 66,9–73,2) gadi; vidējais piespiedu izelpas tilpums 1 s/piespiedu kārtā vitālās kapacitātes koeficients 53,4 procenti (95 procenti TI 48,0–58,8 procenti)). Pacienti saņēma divas secīgas 2018. gada četrvērtīgās gripas vakcīnas standarta devas (15 ug hemaglutinīna vienam celmam) saskaņā ar primārās pastiprināšanas shēmu ar 28 dienu intervālu. Mēs izmērījām celmam specifisko antivielu titrus, pieņemamu iespējamās efektivitātes surogātu un celmam specifisku B-šūnu reakciju indukciju pēc primārās un pastiprinošās imunizācijas.

Rezultāti

Lai gan sākotnējā imunizācija izraisīja paredzamo celmam specifisko antivielu titru pieaugumu, otrā revakcinācijas deva bija pārsteidzoši neefektīva, lai vēl vairāk palielinātu antivielu titru. Līdzīgi, sākotnēja imunizācija izraisīja celmam specifiskas B-šūnas, bet otrā revakcinācijas deva vēl vairāk neuzlaboja B-šūnu reakciju. Slikta antivielu reakcija bija saistīta ar vīriešu dzimumu un kumulatīvo cigarešu iedarbību.

Secinājumi

Pirmās pastiprināšanas, dubultās devas imunizācija vēl vairāk neuzlabo gripas vakcīnas imunogenitāti iepriekš vakcinētiem HOPS pacientiem. Šie atklājumi uzsver nepieciešamību izstrādāt efektīvākas vakcīnas stratēģijas HOPS pacientiem pret gripu.

Ievads

Pirmā pastiprinājuma, dubultdevu vakcinācija parasti tiek uzskatīta par efektīvu stratēģiju, lai nodrošinātu aizsargājošu imunitāti uzņēmīgās populācijās, īpaši gados vecākiem cilvēkiem un tiem, kam ir predisponētas blakusslimības, piemēram, hroniskas plaušu slimības, kur vakcīnas ir mazāk efektīvas [1]. Tomēr joprojām netiek plaši novērtēts fakts, ka HOPS pacienti ir jutīgāki pret elpceļu vīrusiem paši par sevi un viņiem ir vājāka imūnā atbildes reakcija pret vakcināciju pret gripu un citiem patogēniem [2] nekā viņu vienaudžiem; paātrināta "imūnnovecošanās/novecošanās" var veicināt šo parādību [3]. Tas var īpaši predisponēt HOPS pacientus pret akūtām gripas infekcijām, sekojošu bakteriālu pneimoniju un dzīvībai bīstamiem trombemboliskiem notikumiem gadā pēc atveseļošanās [4, 5].

Gados vecākiem cilvēkiem imunitāti, kas vājina imunitāti pret gripas vakcināciju, daļēji var pārvarēt ar lielākām devām un adjuvantu vakcīnām [6, 7]. Līdzīgi, homologi primārās pastiprināšanas vakcinācijas protokoli, kur vienas un tās pašas vakcīnas otrās devas tiek atdalītas ar 3–4 nedēļām, var stiprināt humorālās imūnās atbildes [1, 8, 9]. Daudz mazāk tiek saprasts par reakciju uz vakcīnu HOPS gadījumā [10, 11]. Antivielu titru parasti izmanto kā aizstājēju beigu punktu inaktivētās gripas vakcīnas pētījumos [12], jo īpaši tāpēc, ka šī tehnoloģija galvenokārt izraisa humorālo, nevis šūnu imunitāti [13, 14]. No šīm antivielām atbildes mērīšanai visbiežāk izmanto antivielas pret hemaglutinīnu (HA), lai gan antivielas pret neiraminidāzi var arī nodrošināt aizsardzību [15, 16].

Mēs jau iepriekš ziņojām, ka humorālā imunitāte un serokonversijas rādītāji bija ievērojami vājināti HOPS pacientiem pret 2010. gada trīsvērtīgo inaktivētu gripas vakcīnu pret pandēmijas (H1N1) 2009 celmu (A/California/7/2009), H3N2 celmu (A/Perth/16). /2009) un B celms (B/Brisbane/60/2008) [11]. Šādas inaktivētas vakcīnas efektīvi izraisa humorālas antivielu atbildes reakcijas, bet parasti neizdodas izraisīt efektīvu CD8 plus T-šūnu imunitāti. Nesenā Cochrane pārskatā tika identificēts tikai viens dubultmaskēts randomizēts kontrolēts pētījums par vakcīnas devas dubultošanu HOPS gadījumā [17]. Šajā pētījumā, kas tika veikts pārsvarā vakcinētu populācijā, tika konstatēts, ka trīsvērtīgā vakcīna, kas tika lietota dubultā standarta devā, ir 76% efektīva gripas infekciju profilaksē [18]. Tomēr nav ziņots par lielāku devu, primārās pastiprināšanas imunizācijas efektivitāti HOPS pacientiem, kuri ir saņēmuši vakcināciju un saņem ikgadējās ieteicamās vakcinācijas.

2018. gadā tika mainītas Austrālijas HOPS vadlīnijas [19], lai ieteiktu dubultot gripas vakcinācijas devu pacientiem ar HOPS. Šīs vadlīniju izmaiņas ļāva mums izpētīt gripas vakcīnas standarta devas dubultošanas efektivitāti, izmantojot primāro pastiprināšanas imunizācijas grafiku HOPS pacientiem Melburnā un Brisbenā, kuri jau tika pārbaudīti un iekļauti notiekošajā Austrālijas Nacionālajā veselības un medicīnas pētījumu padomē (NHMRC). -finansēti kohortas pētījumi par imunitāti pret vakcīnām. Mēs novērtējām antivielu titrus un celmam specifiskās B-šūnu atbildes. Atšķirībā no iepriekšējiem ziņojumiem, mēs novērojām pārsteidzošu šī imunizācijas protokola efektivitātes trūkumu, lai vēl vairāk palielinātu antivielu titru lielākajai daļai HOPS pacientu. Mūsu pētījums liecina, ka galvenā pastiprināšanas stratēģija, visticamāk, nebūs efektīva, mazinot lielāku randomizētu pētījumu veikšanu par šo stratēģiju, un uzsver nepieciešamību īpaši izpētīt vakcīnas efektivitāti HOPS, lai izstrādātu efektīvākas stratēģijas.

Metodes

Pētījuma populācija

Participants were recruited across two sites as a substudy of ongoing cohort studies on vaccine immunity at the Princess Alexandra Hospital (Brisbane, Australia) and The Royal Melbourne Hospital (Parkville, Australia) from the Melbourne Longitudinal COPD Cohort. Eligible participants were >55 gadus veci ar pašreizējo klīnisko diagnozi – viegla līdz ļoti smaga HOPS un pēcbronhodilatatora piespiedu izelpas tilpums 1 s (FEV1)<80% predicted and FEV1/forced vital capacity (FVC) ratio <0.7, with no COPD exacerbations in the 28 days before the study. Subjects were enrolled if: comorbidities (e.g. cardiac diseases (including ischaemic heart disease, cardiac arrhythmias and cardiac failure), diabetes mellitus and hypertension) were stable and well controlled, and use of inhaled or low-dose oral corticosteroid was stable in the 28 days preceding and remained stable post-vaccination. Exclusions were: invasive malignancy within the past 2 years, renal impairment (estimated glomerular filtration rate <40 mL·min−1 ·1.73 m−2 ), acute febrile illness with fever >38,5 grādi, paaugstināta jutība pret olu proteīniem un perorāla prednizolona vai līdzvērtīga ⩾10 mg·day−1 lietošana vai citas imūnsupresīvas terapijas lietošana. Pacientu raksturojums ir parādīts 1. tabulā. Pacientiem arī tika jautāts, vai viņiem kādreiz ir bijusi ārsta diagnosticēta astma, un tāpēc daļai pacientu, iespējams, ir HOPS un astmas pārklāšanās, kas ir ļoti izplatīta vispārējā sabiedrībā.

Studiju dizains

Pieņemšana darbā notika pirms dienvidu puslodes gripas sezonas, un no katra subjekta pirms sākuma tika saņemta rakstiska informēta piekrišana. Detalizēts klīniskais novērtējums, asins ņemšana un spirometrija tika veikta 0 dienā pirms vienas standarta 2018. gada inaktivētās, četrvērtīgās, dalītā vīrusa gripas vakcīnas (FluQuadri; Sanofi Pasteur, Parīze, Francija) devas intramuskulāras ievadīšanas (imunizācija) protokols un paraugu ņemšana, kas parādīta papildu attēlā S1). 2018. gada vakcīna sastāvēja no 15 ug HA no A/Michigan/45/2015 (H1N1) pdm09-līdzīga vīrusa, A/Singapūra/INFIMH-16-0019/2016 (H3N2) līdzīga vīrusa, B /Phuket/3073/2013-līdzīgs vīrusam un B/Brisbena/60/2008-līdzīgs vīrusam. Dalībnieki atgriezās 28. dienā pēc vakcinācijas uz otro vizīti, kur pirms otrās vakcīnas devas ievadīšanas tika ņemti asins paraugi. Pirmie pacientu dati tika savākti 2018. gada 9. aprīlī, bet pēdējais paraugs – 2018. gada 29. augustā.

Dalībnieki apmeklēja vēl divas klīnikas vizītes 56. un 84. dienā, lai sniegtu asins paraugus. Asins paraugi tika apstrādāti savākšanas dienā; perifēro asiņu mononukleārās šūnas (PBMC) un serumi tika uzglabāti -80 grādu temperatūrā.

Ikgadējā vakcinācija pret gripu, kas tiek subsidēta un plaši pieejama, ir ieteicama visiem HOPS pacientiem Austrālijā, taču tā nav obligāta. Kā zināms, četrvērtīgās vakcīnas, kas bija pieejamas pirms mūsu pētījuma 2016. gadā, ietvēra A/California/7/2009 (H1N1) līdzīgu vīrusu, A/Hong Kong/4801/2014 (H3N2) līdzīgu vīrusu (H3N2 parasti ir smagākā gripas A forma), B/Brisbena/60/2008-līdzīgs vīruss un B/Puketas/3073/2013-līdzīgs vīruss, un 2017. gadā ietvēra A/California/7/2009 (H1N1) -kā vīruss, B/Brisbane/60/2008-līdzīgs vīrusam, B/Phuket/3073/2013-līdzīgs vīrusam un A/Michigan/45/2015 (H1N1) kā vīruss.

Šis pētījums tika veikts saskaņā ar Helsinku deklarācijas principiem un NHMRC prakses kodeksu, un tas ir reģistrēts Austrālijas Jaunzēlandes klīnisko pētījumu reģistrā ar identifikācijas numuru ACTRN12620000954921. Ētisko apstiprinājumu piešķīra vietējā ētikas komiteja katrai vietnei: Kvīnslendas Universitātes Cilvēka ētikas pētniecības birojam (pielaides numurs: 2011000502), Metro South Health Human Research Committee (HREC/09/QPAH/297) un Karaliskā Melburnas slimnīca/Melburnas veselība. (HREC MH 2019:086).

Imunogenitāte

Hemaglutinācijas inhibīcijas tests (HIA) tika veikts ar receptorus iznīcinošiem enzīmu apstrādātiem serumiem pret katras vakcīnas celma sastāvdaļām, izmantojot mikrotitrēšanas metodes Pasaules Veselības organizācijas Gripas uzziņu un pētījumu sadarbības centrā (Viktorijas infekcijas slimību references laboratorija, Melburna, Austrālija). [20]. Īsumā, sērijveida divkārši atšķaidījumi PBS (1:10 līdz 1:1280) tika inkubēti ar 4 hemaglutinējošām vakcīnas celmam specifiskā gripas antigēna vienībām un 1 procentu tītara eritrocītu (H1N1 un B celmi) vai 1 procentu jūrascūciņām. oseltamivira (H3N2) klātbūtne. Celmam specifiskie HA antivielu titri tika aprēķināti kā apgrieztā vērtība lielākajam seruma atšķaidījumam, kas inhibēja hemaglutināciju. Titri zem noteikšanas robežām (<10 or <20) were arbitrarily designated a value half the threshold of detection. The primary study end-point was seroconversion (defined as a ⩾4-fold increase in haemagglutination inhibition antibody titre). Seroprotection (defined as a haemagglutination inhibition antibody titre ⩾1:40) was a secondary end-point.

Celmam specifiska B-šūnu reakcija

PBMC tika izolēti, izmantojot blīvuma gradienta centrifugēšanu, un līdz nepieciešamībai tika uzglabāti -80 grādu temperatūrā. Lai noteiktu izraisīto B-šūnu daudzumu un fenotipu, gripai specifiskās B-šūnas tika identificētas, izmantojot rekombinantās HA zondes, un novērtētas ar plūsmas citometriju, kā aprakstīts citur [20]. Zondes tika izstrādātas diviem 2018. gada dienvidu puslodes gripas vakcīnas celmiem: A/Michigan/45/2015 (H1N1) pdm09-līdzīgajam vīrusam un B/Phuket/3073/2013-līdzīgajam vīrusam. Tā kā nav pieejamas zondes A/Singapūra/INFIMH-16-0019/2016 (H3N2) un B/Brisbane/60/2008-līdzīgajiem vīrusa celmiem, B-šūnu dati par šiem celmi netika novērtēti. Lai fenotipētu celmam raksturīgās atmiņas B-šūnas, CD19 plus IgD−B šūnas tika identificētas ar rekombinantām HA zondēm, un CD27 un CD21 virsmas marķiera ekspresija tika noteikta ar plūsmas citometriju, lai atšķirtu klasiskās atmiņas B šūnas (CD27 plus CD21 plus ), aktivētās atmiņas B-šūnas (CD27 plus CD21-), naivās B-šūnas (CD27-CD21 plus) un netipiskas atmiņas B-šūnu (CD27-CD21-, sauktas arī par "anerģisku" vai "izsmeltu") populācijas. Vārtu noteikšanas stratēģija un izmantotās antivielas ir aprakstītas attiecīgi papildu attēlā S3 un papildu tabulā S1. Mēs iepriekš savā HOPS grupā esam novērojuši, ka inaktivētas vakcīnas neizraisa CD8 T-šūnu atbildes reakcijas, tāpēc šajā pētījumā tās netika mērītas.

Statistiskā analīze

Tika savervēts 41 dalībnieks. Septiņi dalībnieki nesniedza asins paraugus visas 4 dienas, un viens nesniedza pilnīgu demogrāfisko informāciju un tika izslēgti no statistiskās analīzes. Pārējiem 33 pētījuma dalībniekiem aprakstošā statistika tika aprēķināta atsevišķi katram vakcīnas celmam. Antivielu HIA titri tika apkopoti kā ģeometriski vidējie titri ar 95 procentu ticamības intervālu. Antivielu titri tika pārveidoti logaritmiski, un katrā laika punktā bija būtiskas atšķirības, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, ko noteica ar atkārtotu ANOVA mērījumu palīdzību. Izmaiņas vidējo procentuālo attiecību un celmam raksturīgo B-šūnu fenotipā tika novērtētas ar Vilkoksona saskaņoto pāru paraksta ranga testu. Korelācijas starp 28. dienas HIA titru un klīniskajiem raksturlielumiem un 28. dienas HIA titru un celmam specifiskām B šūnām un titru tika novērtētas, izmantojot Spīrmena korelācijas koeficientu (rs) ne-Gausa sadalījumiem. Izmantojot spēju serokonvertēt kā atkarīgo mainīgo, vispārinātie lineārie modeļi (GLM) tika izmantoti, lai identificētu faktorus, kas neatkarīgi saistīti ar antivielu reakciju un jebkādu mijiedarbību starp šādiem faktoriem. Aprakstošās statistiskās analīzes tika aprēķinātas, izmantojot Prism versiju 8.4.2 (464) (GraphPad, Sandjego, Kalifornija, ASV). GLM un klīniskās korelācijas tika aprēķinātas, izmantojot R versiju 3.5.2 (The R Foundation for Statistical Computing, Vīne, Austrija). P-vērtība<0.05 was considered to indicate statistical significance.

Rezultāti

Pētījuma dalībnieki

33 pētījuma dalībnieku raksturojums ir aprakstīts 1. tabulā. Lielākā daļa no viņiem bija vecumā no 60 līdz 70 gadiem un viņiem bija vidēji smaga līdz smaga HOPS (paredzētais vidējais FEV 1 52,8 procenti (95 procenti TI 45,8–59,8 %)) . 66 procenti dalībnieku bija vīrieši un nedaudz vairāk par 30 procentiem bija pašreizējie smēķētāji. Lielākā daļa dalībnieku bija vakcinēti iepriekšējo 2 gadu laikā; tikai četri dalībnieki nebija vakcinējušies pret gripas vakcīnu (1. tabula).

Otrā vakcinācijas deva 28. dienā neuzlabo celmam specifisko antivielu titrus

Vakcinācija ar 2018. gada sezonālo četrvērtīgo gripas vakcīnu (15 ug HA katrā celmā) izraisīja paredzamu A/H1N1-specifisko antivielu vidējo titru serumā palielināšanos 28. dienā (1. attēls), lai gan serokonversijas rādītāji bija<40% across all vaccine strains (supplementary table S2). However, a second vaccination with the same dose at day 28 did not induce any additional increase in mean antibody titre at day 56 or day 84 (figure 1) nor did it improve seroconversion rates (supplementary table S2). Mean antibody titre was lower at both these time points than at day 28, demonstrating an inability of double-dose (sequential prime-boost) vaccination to maintain or augment antibody titres (figure 1 and supplementary figure S2). 

Līdzīgi atbildes reakcijas modeļi tika novēroti ar citiem vakcīnu celmiem (A/H3N2, B/Phuket un B/Brisbane): otrā vakcīnas deva 28. dienā neizraisīja papildu vidējo antivielu titru palielināšanos 56. vai 84. dienā un neizraisīja. novērstu vidējo antivielu titru samazināšanos 84. dienā (1. attēls). GLM analīze liecināja, ka sievietēm bija lielāka iespēja veikt serokonversiju nekā vīriešiem, lai gan tas bija nozīmīgi tikai A/H1N1 celmam (p=0.0278) (2. tabula). Pakāpeniska GLM analīze, izmantojot pašreizējo smēķēšanas statusu, iepakojuma gadus un FEV1/FVC attiecību, liecināja, ka iepakojuma gadiem bija lielāka ietekme uz serokonversijas spēju nekā pašreizējam smēķēšanas statusam vai FEV1/FVC attiecībai. Negatīvā saistība starp iepakojuma gadiem un serokonversiju bija statistiski nozīmīga A/H1N1 celmam viendimensiju analīzē (p=0.049); tomēr tas nebija nozīmīgs, pielāgojot pašreizējo smēķēšanas statusu un FEV1/FVC attiecību (2. tabula). Sīkāka informācija par serokonversijas ātrumu katram celmam ir sniegta papildu tabulā S2.

Otrā vakcinācijas deva 28. dienā neuzlabo celmam specifisko B-šūnu indukciju un nemaina cirkulējošo B-šūnu fenotipu

Pēc tam mēs jautājām, vai otrā secīgā vakcinācija mainīja vakcīnas celmam raksturīgo B-šūnu indukciju. Tas ietvēra apstiprinātu zondu izmantošanu, kas atpazīst A tipa (A/H1N1) un B tipa (B/Puketas) antigēnus [21–23]. Vakcinācijas rezultātā 28. dienā palielinājās gan A/H1N1-, gan B/Puketai raksturīgo B-šūnu skaits (2. attēls). Tomēr otrā vakcinācija 28. dienā neizraisīja papildu B/Puketai specifiskās B-šūnas un nespēja uzturēt A/H1N1-specifiskās B-šūnas, ko izraisīja sākotnējā vakcinācija (2. attēls). Starp specifisko antivielu titriem bija spēcīgas saistības, un A/H1N1-specifisko B-šūnu un B/Puketai specifisko B-šūnu proporcijas ir parādītas papildu attēlā S4.

Līdzīgi, lai gan sākotnējā vakcinācija 0. dienā izraisīja aktivēto atmiņas B-šūnu skaita pieaugumu un vienlaikus A/H1N1-specifisko klasiskās atmiņas B-šūnu procentuālās daļas samazināšanos 28. dienā, otrā vakcinācija 28. dienā neizraisīja nekādu papildu ietekmi uz nevienas populācijas procentuālo daļu 56. dienā (3. attēls). Vakcinācijai bija minimāla ietekme uz salīdzinoši zemo naivu un netipisku atmiņas B-šūnu populāciju procentuālo daudzumu (papildu attēls S5).

Diskusija

Šajā pētījumā mēs novērtējām iznākumu, ievadot dubultu parasto sezonālās gripas vakcīnas devu HOPS pacientiem, izmantojot primārās pastiprināšanas imunizācijas grafiku, lai noteiktu, vai tas varētu uzlabot imunogenitāti. Sākotnējā imunizācija izraisīja ievērojamu celmam specifisko antivielu titru palielināšanos visos četros vakcīnas celmos. Tomēr mūsu rezultāti atklāj pārsteidzošu šīs stratēģijas otrās "pastiprināšanas" grupas efektivitātes trūkumu, kas nespēja vēl vairāk palielināt antivielu titrus vai B-šūnu atbildes. Šie rezultāti ievērojami atšķiras no iepriekšējiem ziņojumiem par gripas vakcīnu iepriekš nesaņēmušiem HOPS pacientiem; tomēr šajā pētījumā netika izmantots primārās pastiprinošās vakcinācijas grafiks [18].

Neraugoties uz to, ka pastiprināšana nepalielināja imunitāti, ir svarīgi atzīmēt, ka mēs, tāpat kā citi, daudziem pacientiem novērojām pozitīvu humorālu reakciju uz primāro vakcināciju. Ņemot vērā HOPS pacientu jutīgumu pret gripu, pēcinfekcijas pneimoniju un tās sekām, mūsu rezultāti apstiprina turpmāku vakcinācijas pret gripu lietošanu šajā populācijā. Mūsu pētījums nebija paredzēts, lai saprastu, vai primārās pastiprināšanas, dubultās devas stratēģija novērš gripas infekciju, jo šādiem pētījumiem ir nepieciešamas ļoti lielas tūkstošiem pacientu grupas ilgākā laika periodā.

Mūsu pētījumā mēs novērojām, ka lielākajai daļai pacientu bija neliels antivielu titra pieaugums un līdz pat 36 procentiem sasniedza 4-kārtīgu pieaugumu, ko parasti uzskata par serokonversiju. Jāatzīmē, ka vairāki 2018. gada vakcīnā esošie antigēni bija arī 2016. gada un 2017. gada vakcīnās (kā aprakstīts iepriekš), un tas varēja ietekmēt 2018. gada reakciju uz šiem antigēniem, piemēram, radot augstāku sākotnējo līmeni un tādējādi mazākas izmaiņas titrs. Šīs antivielu atbildes reakcijas atspoguļoja vakcīnas celmam specifisko B šūnu skaita palielināšanās. Imunoloģiski ir zināms, ka inaktivētas gripas vakcīnas aktivizē gan B-šūnas, gan T folikulu palīga (TFH) šūnas, lai inducētu antivielas izdalošas šūnas un palielinātu antivielu titrus serumā [21].

KOUTSAKOS et al. [21] pētījums, kurā piedalījās veseli pieaugušie, parādīja, ka inaktivētas gripas vakcinācijas izraisa trīs galvenās B-šūnu atbildes reakcijas, kas ietver pārejošu CXCR5-CXCR3 plus antivielu sekrējošo B-šūnu populāciju, CD21hiCD27 plus atmiņas B-šūnas un CD21loCD27 plus B-šūnas. . Tika pierādīts, ka cirkulējošo TFH šūnu aktivizēšana korelē gan ar CD21lo, gan CD21hi atmiņas B-šūnu attīstību [21]. Mūsu pētījumā, lai gan tendence nebija izteikta vai statistiski nozīmīga, daudziem pacientiem pēc pastiprināšanas tika novērots neliels antivielu titra samazinājums. Iepriekšējie pētījumi ir novērojuši negatīvu korelāciju starp iepriekšējiem antivielu līmeņiem un turpmākajām B-šūnu atbildēm. Pašreizējo strīdu jomas ir tas, vai atkārtota imunizācija pret to pašu epitopu izraisa klīniski nozīmīgu humorālās imunitātes samazināšanos, un, ja tā, kāds(-i) mehānisms(-i) to varētu izraisīt.

Lai labāk izprastu slikto humorālo reakciju korelācijas, mēs analizējām vairākus iespējamos determinantus, izmantojot GLM statistisko pieeju. Tēviņi serokonvertējās retāk nekā sievietes. Interesanti, ka pašreizējā smēķēšana nebija neatkarīgi saistīta ar serokonversiju, lai gan kopējā iepakojuma gada vēsture bija negatīvi korelēta. Ir vairākkārt pierādīts, ka aktīva smēķēšana vai pat pasīvo cigarešu dūmu iedarbība palielina jutību pret gripu un citiem vīrusiem, un tiek uzskatīts, ka tas atspoguļo gļotādas imūnsupresiju. Tomēr ir iespējams, ka ilgstoša dūmu iedarbība, kas atspoguļota iepakojuma gadu vēsturē, bojā imūnsistēmu tādā mērā, ka aktīva smēķēšana vairs netiek uzskatīta par riska faktoru [24]. Vecums, kas ir vispāratzīts vājās vakcīnas atbildes noteicošais faktors, nebija būtiski saistīts ar serokonversiju, visticamāk, tāpēc, ka visi mūsu pacienti bija gados vecāki un šaurā vecuma diapazonā. Ir zināms, ka TFH šūnu atbildes reakcijas ir nepieciešamas, lai nostiprinātu augstas afinitātes antivielu veidošanos un ka tās samazinās līdz ar vecumu [25], lai gan nav zināms, vai HOPS īpaši vājina šo nodalījumu.

Mūsu pētījumam ir vairāki ierobežojumi. Galvenais no tiem ir tas, ka mūsu pētījums ētisku iemeslu dēļ tika ierobežots ar atklātu dizainu un ka šāda izmēra un ilguma pētījumiem nav iespējams izmērīt faktisko aizsardzību pret gripas infekciju. Aizsardzības pētījumiem ir vajadzīgas ļoti lielas tūkstošiem priekšmetu grupas un ilgstošs ilgums. Mēs neizmērījām antivielas uz elpceļu gļotādas virsmām, kā arī nevarējām novērtēt atmiņas šūnu anatomisko sadalījumu, kas pēcnāves pētījumos ir parādījuši vēlmi pārdalīties no asinīm uz plaušu audiem. Lai gan ir iespējams, ka HOPS pacientiem varētu būt labvēlīgas antivielu titru izmaiņas šajos nodalījumos, bet ne asinsritē, tas šķiet maz ticams. Pat veseliem cilvēkiem inaktivētas gripas vakcīnas rada salīdzinoši vāju un parasti pārejošu gļotādas antivielu pieaugumu [26].

Visi pacienti mūsu pētījumā atbilda Globālās hroniskas obstruktīvas plaušu slimības (GOLD) iniciatīvas kritērijiem HOPS diagnosticēšanai; tomēr daļa pacientu ziņoja par astmas diagnozi, kas Austrālijā ir plaši izplatīta, un dažiem, visticamāk, ir vismaz dažas astmas un HOPS pazīmes, kas ir izplatītas "reālās pasaules" grupās. Mūsu pētījums nebija pietiekami jaudīgs, lai noteiktu, vai atbildes reakcija uz dubultdevu gripas vakcīnu atšķiras pacientiem ar tīru HOPS un pacientiem ar HOPS un astmu. Tas ir mūsu pētījuma ierobežojums, un tas prasa turpmāku izmeklēšanu lielākos pētījumos. Tomēr jāatzīmē, ka mūsu nesenajā daudz plašākajā pētījumā par vienas devas gripas vakcināciju atklājās, ka ne HOPS, ne astma nebija saistītas ar serokonversiju un seroaizsardzību [27].

Mēs arī vēlamies skaidri norādīt, ka mūsu rezultāti nav vispārināmi attiecībā uz adenovīrusu vai RNS vakcīnu tehnoloģijām, kas tiek izmantotas pret smagu akūtu respiratorā sindroma koronavīrusu 2. Piemēram, inaktivētas gripas vakcīnas nerada pretvīrusu T-šūnu atbildes reakciju vai nerada to nenozīmīgu.

Neskatoties uz šiem ierobežojumiem, mūsu pētījums parāda, ka primārā pastiprināšanas, dubultās devas imunizācijas shēma nav efektīva humorālās imunitātes palielināšanai HOPS gadījumā. Ņemot vērā, ka HOPS pacienti ir liela un ļoti neaizsargāta populācija, mūsu pētījumos ir uzsvērta nepieciešamība īpaši izpētīt šo populāciju un, vēl svarīgāk, izstrādāt daudz efektīvākas gripas vakcinācijas stratēģijas šajā grupā.

Izcelsme: iesniegts raksts, recenzēts.

Šis pētījums ir reģistrēts Austrālijas Jaunzēlandes klīnisko pētījumu reģistrā ar identifikācijas numuru ACTRN12620000954921. Atsevišķu dalībnieku dati, kas ir pamatā šajā rakstā ziņotajiem rezultātiem, pēc deidentifikācijas (teksts, tabulas, attēli un pielikumi), kā arī pētījuma protokols, statistiskās analīzes plāns un analītiskais kods būs pieejami, sākot no 3 mēnešiem un beidzot ar 5 gadiem pēc raksta publicēšanas. publikāciju, pētniekiem, kuri sniedz metodoloģiski pamatotu priekšlikumu, lai sasniegtu apstiprinātajā priekšlikumā izvirzītos mērķus. Priekšlikumi jānosūta Gerijam Andersonam (gpa@unimelb.edu.au). Lai iegūtu piekļuvi, datu pieprasītājiem būs jāparaksta datu piekļuves līgums.

Autoru ieguldījums: visi autori atbilda Starptautiskās Medicīnas žurnālu redaktoru komitejas autorības kritērijiem. Konkrēti, viņi visi: sniedza būtisku ieguldījumu darba koncepcijā vai izstrādē; vai datu iegūšana, analīze vai interpretācija darbam; izstrādāja darbu vai kritiski pārskatīja to svarīga intelektuāla satura dēļ; un sniedza galīgo apstiprinājumu publicējamajai versijai; un piekrītu būt atbildīgam par visiem darba aspektiem, nodrošinot, ka jautājumi, kas saistīti ar jebkuras darba daļas precizitāti vai integritāti, tiek atbilstoši izmeklēti un atrisināti.

Interešu konflikts:

Visi autori paziņo, ka nav interešu konflikta.

Atbalsta paziņojums:

Pētījumu finansēja Austrālijas Nacionālā veselības un medicīnas pētījumu padome (dotācijas numurs APP1081433). Informācija par šī raksta finansējumu ir deponēta Crossref finansētāju reģistrā.

Atsauces

1 Amanat F, Krammer F. SARS-CoV-2 vakcīnas: statusa ziņojums. Imunitāte 2020; 52: 583–589.

2 Chen-Yu Hsu A, Starkey MR, Hanish I u.c. Mērķēšana uz PI3K-p110 nomāc gripas vīrusa infekciju hroniskas obstruktīvas plaušu slimības gadījumā. Am J Respir Crit Care Med 2015; 191: 1012–1023.

3 Faner R, Rojas M, Macnee W u.c. Nenormāla plaušu novecošanās hroniskas obstruktīvas plaušu slimības un idiopātiskas plaušu fibrozes gadījumā. Am J Respir Crit Care Med 2012; 186: 306–313.

4 Bekkat-Berkani R, Wilkinson T, Buchy P u.c. Sezonālā gripas vakcinācija pacientiem ar HOPS: sistemātisks literatūras pārskats. BMC Pulm Med 2017; 17:79.

5 Sanei F, Wilkinson T. Gripas vakcinācija pacientiem ar hronisku obstruktīvu plaušu slimību: imunogenitātes, efektivitātes un efektivitātes izpratne. Ther Adv Respir Dis 2016; 10: 349–367.

6 DiazGranados CA, Dunning AJ, Jordanov E, et al. Trīsvērtīgā gripas vakcīna ar lielu devu, salīdzinot ar standarta devas vakcīnu gados vecākiem pieaugušajiem: drošība, imunogenitāte un relatīvā efektivitāte 2009.–2010. gada sezonā. Vakcīna 2013; 31: 861–866.

7 Izurieta HS, Thadani N, Shay DK. Lielu devu un standarta devu gripas vakcīnu salīdzinošā efektivitāte ASV iedzīvotājiem vecumā no 65 gadiem un vecākiem no 2012. līdz 2013. gadam, izmantojot Medicare datus: retrospektīva kohortas analīze. Lancet Infect Dis 2015; 15: 293–300.

8 Jackson LA, Anderson EJ, Rouphael NG u.c. MRNS vakcīna pret SARS-CoV-2 — provizorisks ziņojums. N Engl J Med 2020; 383: 1920–1931.

9 Lin JT, Zhang JS, Su N u.c. Drošība un imunogenitāte no inaktivētas smaga akūta respiratorā sindroma koronavīrusa vakcīnas I fāzes izmēģinājuma. Antivir Ther 2007; 12: 1107–1113.

10 Gorse GJ, O'Connor TZ, Newman FK u.c. Imunitāte pret gripu gados vecākiem pieaugušajiem ar hronisku obstruktīvu plaušu slimību. J Infect Dis 2004; 190: 11–19.

11 Nath KD, Burel JG, Shankar V u.c. Klīniskie faktori, kas saistīti ar humorālo imūnreakciju pret gripas vakcināciju hroniskas obstruktīvas plaušu slimības gadījumā. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2014; 9: 51–56.

12 ASV Pārtikas un zāļu pārvalde. Norādījumi nozarei. Klīniskie dati ir nepieciešami, lai atbalstītu pandēmijas gripas vakcīnu licencēšanu. 2007. www.fda.gov/media/73691/download Pēdējās piekļuves datums: 2022. gada 21. augusts.

13 Potter C, Oxford J. Imunitātes noteicošie faktori pret gripas infekciju cilvēkiem. Br Med Bull 1979; 35: 69–75.

14 Reber A, Katz J. Gripas vakcīnu imunoloģiskais novērtējums un aizsardzības imūnās korelācijas. Expert Rev Vaccines 2013; 12: 519–536.

15 An SS, Bai TR, Bates JH u.c. Elpceļu gludo muskuļu dinamika: izplatīts elpceļu obstrukcijas ceļš astmas gadījumā. Eur Respir J 2007; 29: 834–860.

For more information:1950477648nn@gmail.com