Priekšlaicīgi dzimušu zīdaiņu pareizas attīstības veicināšana attīstības neirozinātnes vārdā: ne tikai uzlabots dzīvības atbalsts un neiroaizsardzība

lai iegūtu plašāku informāciju:ali.ma@wecistanche.com

Osuke Iwata a,b,*, Sachiko Iwata a, Yung-Chieh Lin a,c, Shin Kato a, Yuko Mizutani a, Tadashi Hisano a, Masahiro Kinoshita c, Satoko Fukaya a, Koya Kawase a, Shinji Saitoh a

Pediatrijas un neonatoloģijas nodaļa, Nagojas pilsētas Universitātes Medicīnas zinātņu augstskola, Nagoja, 467-8601, Japāna

b Kurumes Universitātes Medicīnas skolas Pediatrijas un bērnu veselības nodaļa, Fukuoka, 830- 0011, Japāna

c Pediatrijas nodaļa, National Cheng-Kung University Hospital, College of Medicine, National Cheng-Kung University, Tainan, 70403, Taiwan

Saņemts 2020. gada 3. oktobrī; pieņemts 2020. gada 30. oktobrī

Pieejams tiešsaistē 2020. gada 5. decembrī

Noklikšķiniet, laiCistanche pulvera ieguvumi veselībai neiroaizsardzībai

Neraugoties uz palielinātajām izdzīvošanas iespējām ārkārtīgi priekšlaicīgi dzimušiem zīdaiņiem, viņu ilgtermiņa kognitīvie rezultāti joprojām ir slikti, palielinoties kognitīvo traucējumu sastopamībai bērnībā un mazākām iespējām apmeklēt augstāko izglītību jaunā pieaugušā vecumā, salīdzinot ar viņu vienaudžiem, kas dzimuši priekšlaicīgi. Ņemot vērā to, ka ievērojamai daļai priekšlaicīgi dzimušu zīdaiņu attīstās kognitīvi traucējumi pat bez acīmredzamiem kontrolnotikumiem dzimšanas brīdī un smadzeņu bojājumiem, kas novērtēti MRI, kas novērtēts termiņa līdzvērtīgā vecumā, turpmākajās stratēģijās iznākuma uzlabošanai var būt nepieciešams risināt smadzeņu disfunkciju, ko nevar izskaidrot ar klasiskā izpratne par traumu kaskādi, ko izraisa hipoksija-išēmija dzimšanas laikā. Ir ierosināta attīstības aprūpe, lai samazinātu ar priekšlaicīgām dzemdībām saistītos neiroloģiskās attīstības traucējumus. Tomēr šķiet, ka ievērojami aprūpes veidi, vides apstākļi un procedūras, ko nodrošina pašreizējā stila attīstības aprūpe, nesniedz nekādu labumu zīdaiņu pareizai attīstībai. Lai gan ir acīmredzams, ka uzlabotas dzīvības atbalsta unneiroprotektīvsārstēšanas metodes ne tuvu kompensē priekšlaicīgu dzemdību slogu, pētniekiem jāpieliek papildu pūles, lai aizpildītu zināšanu trūkumu par augļu un jaundzimušo smadzeņu darbību pirms

1. Ko atstāj aiz sevis mūsdienu dzīvības uzturēšanas metodes un neiroprotektīvas ārstēšanas metodes

Saskaņā ar Japānas terciārās jaundzimušo intensīvās terapijas centru valsts reģistra pētījumu laika posmā no 2003. līdz 2007. gadam 41,6 procenti ārkārtīgi priekšlaicīgi dzimušu zīdaiņu, kas dzimuši gestācijas vecumā no 22 līdz 23 nedēļām, tika izlaisti mājās, kas uzlabojās līdz. 67,8 procenti laika posmā no 2008. līdz 2012. gadam.1 Pretēji pieaugušajam

izdzīvošanas iespējas šiem neaizsargātajiem zīdaiņiem, viņu neiroloģiskās attīstības rezultāti parasti ir slikti, un 36,5 procentiem izdzīvojušo attīstās vidēji smagi vai smagi.neiro- attīstības traucējumi laika posmā no 2003. līdz 2007. gadam, kas palika nemainīgi 34,9 procenti laika posmā no 2008. līdz 2012. gadam.1 Ilgtermiņa novērošanas pētījumi ar ļoti zemu dzimšanas svaru zīdaiņiem parādīja ievērojami zemākas šo zīdaiņu iespējas apmeklēt augstāko izglītību jauniešiem pieaugušā vecumā nekā viņu vienaudži ar normālu dzimšanas svaru2, uzsverot milzīgu plaisu starp priekšlaicīgi dzimušu zīdaiņu izdzīvošanu un ilgtermiņa funkcionālajiem rezultātiem.

2. Smalks smadzeņu bojājums un kognitīvie traucējumi

Iepriekšējās desmitgadēs veiktos attēlveidošanas pētījumos tika pētīti iepriekšējie notikumi un klīniskie apstākļi, kas izraisa priekšlaicīgi dzimušu zīdaiņu neiroloģiskās attīstības traucējumus, izmantojot ultraskaņas sonogrāfiju un magnētiskās rezonanses attēlveidošanu (MRI).3 Šajos pētījumos tika atklāta spēcīga saikne starp destruktīviem smadzeņu bojājumiem, piemēram, intraventrikulāru asiņošanu. - izsitumu un periventrikulārā leikomalācija, unneiro- attīstības rezultāti. Tomēr papildus nabaganeiroattīstības rezultāti, par kuriem ziņots ļoti priekšlaicīgi dzimušiem zīdaiņiem,4e6 jaunākie pētījumi liecina, ka pat vēlu priekšlaicīgi dzimušiem zīdaiņiem (dzimuši no 34 līdz 36 grūtniecības nedēļām), kuriem reti attīstās destruktīvs smadzeņu bojājums, ir paaugstināts risks saslimt ar augstāku kognitīvo disfunkciju, piemēram, uzmanības deficīta hiperaktivitātes traucējumiem, autismu. spektra traucējumi un mācīšanās grūtības.7 Šie atklājumi liecina, ka kognitīvā disfunkcija, kas saistīta ar priekšlaicīgām dzemdībām, ir kontinuums no smagas smadzeņu traumas ārkārtīgi priekšlaicīgi dzimušiem zīdaiņiem līdz smalkākiem ievainojumiem vēlīnā priekšlaicīgi dzimušiem zīdaiņiem. Patiešām, smalks, bet neparasts signāla intensitāte uz galvas MRI ir saistīta ar nelabvēlīgiem neiroloģiskās attīstības rezultātiem priekšlaicīgi dzimušiem zīdaiņiem jaunā bērnībā un skolas vecumā; Saliktās MRI novērtējuma skalas, kas ietvēra šos smalkos kvalitatīvos atklājumus, tagad ir izveidotas kā standarta instruments priekšlaicīgi dzimušu zīdaiņu kognitīvo rezultātu novērtēšanai.8,9 Lai vēl vairāk uzlabotu priekšlaicīgi dzimušu zīdaiņu kognitīvos rezultātus, var būt nepieciešams koncentrēties uz klīniskajiem pētījumiem. vērsta no destruktīvu smadzeņu bojājumu novēršanas uz salīdzinoši smalkāku smadzeņu traumu.

3. Smadzeņu disfunkcija bez traumām: ko nevar izskaidrot ar klasisko traumu kaskādi

Kā aprakstīts iepriekš, smadzeņu ievainojumi un disfunkcija, iespējams, attīstīsies pat tad, ja nav novērotu notikumu. Saskaņā ar šo hipotēzi Apvienotajā Karalistē veikts liels perspektīvs kohortas pētījums parādīja, ka jaundzimušajiem, kuriem bija nepieciešama kāda veida reanimācija, bet kuri netika hospitalizēti jaundzimušo intensīvās terapijas centros, bija paaugstināts kognitīvo traucējumu attīstības risks 8 gadu vecumā. izredžu koeficients, 1,65; 95 procentu ticamības intervāls, 1,13 e2,43).10 Jaunāki pētījumi vēl vairāk norādīja, ka ir svarīgi ņemt vērā citus neatkarīgus mainīgos lielumus, nevis "klasiskos" smadzeņu traumu un disfunkcijas cēloņus. Kima un kolēģi pētīja saistību starp gestācijas vecumu dzimšanas brīdī un skolas sasniegumiem matemātikā un lasīšanā 8 gadu vecumā un atklāja, ka lielāks gestācijas vecums ir konsekventi saistīts ar augstāku sniegumu 36–41 nedēļas diapazonā. Klīniskais pētījums ar 189 priekšlaicīgi dzimušiem un dzimušiem zīdaiņiem liecināja, ka ievērojamā daļā smadzeņu reģionu, tostarp corpus callosum un smadzenītes, reģionālo smadzeņu izmēru, kas novērtēts ar MRI, galvenokārt noteica gestācijas vecums dzimšanas brīdī, nevis pēcapaugļošanās vecums. MRI skenēšana un uztura stāvoklis pēc piedzimšanas, kas liecina, ka smadzeņu augšana pēc priekšlaicīgas dzemdībām bija ievērojami ierobežota vai pat kļuvusi nenozīmīga, salīdzinot ar augšanu dzemdē.11 Ņemot vērā, ka šī tendence pastāvīgi tika novērota ārkārtīgi priekšlaicīgi dzimušiem zīdaiņiem un salīdzinoši nobriedušākiem zīdaiņiem, augšanas ietekme. reģionālās smadzeņu darbības ierobežošana var būt jāapsver plašam priekšlaicīgi dzimušu zīdaiņu spektram.

Papildus trofiskajam atbalstam smadzeņu augšanai sāpes un stress arvien vairāk tiek atzīti par vēl vienu potenciālu neatkarīgu mainīgo mainīgo smadzeņu struktūru un priekšlaicīgi dzimušu zīdaiņu kognitīvos rezultātus. Millers un kolēģi ziņoja, ka priekšlaicīgi dzimušiem zīdaiņiem, kuriem bija salīdzinoši sāpīgākas procedūras, bija mazāk sarežģīta baltās vielas mikrostruktūra, salīdzinot ar viņu vienaudžiem, kad viņu smadzenes tika novērtētas, izmantojot difūzijas tenzora attēlveidošanu. 12, 13 Šie pētījumi parādīja, ka terapeitiskā shēma vienkārši bija vērsta uz hipoksijas mazināšanu. - išēmija un citi stresa gadījumi var nebūt pietiekami, lai uzlabotu priekšlaicīgi dzimušu zīdaiņu kognitīvos traucējumus. Iespējams, būs jāpievērš lielāka uzmanība, lai iekļautu jaunus neatkarīgus mainīgosneiroloģiskās attīstībastraucējumi, piemēram, nepietiekams uzturs, sāpes un stress, vide un diennakts ritmi.

4. Pašreizējā stratēģija neiroloģiskās attīstības veicināšanai priekšlaicīgi dzimušiem zīdaiņiem

Lai uzlabotu augsta riska jaundzimušo iznākumu, no 20. gadsimta 90. gadiem tika piedāvāts klīniskās aprūpes prakses kopums jeb attīstības aprūpe.14 Attīstības aprūpes sākotnējā posmā klīnicisti mēģināja nodrošināt jaundzimušos, kas tika hospitalizēti jaundzimušo intensīvajā slimnīcā. aprūpes centri ar vidi, kas atdarināja intrauterīnus apstākļus.15,16 Dzemdē skābeklis un citi enerģijas substrāti tiek nodrošināti caur placentu.17 Tomēr cilvēka auglim ir atļauts izmantot tikai ierobežotu skābekļa daudzumu, jo daļējais skābeklis augļa arteriālo asiņu spriegums parasti saglabājas zem 25 mmHg.18 Būtu svarīgi, lai augļa smadzeņu funkcija tiktu novājināta, lai atbilstu ārkārtīgi zemam skābekļa padeves līmenim, kura līmenis ir vēl zemāks nekā jaundzimušajiem. 19 Intrauterīnā vide ir silta, mīksta, tumša un mierīga, ar ierobežotiem trokšņiem no mātes sirdsdarbības un asins plūsmas caur lieliem asinsvadiem, kas tika uzskatīts par ideālu vidi. 15,16 Papildus siltai un mitrai gaisotnei inkubatorā priekšlaicīgi dzimušie zīdaiņi tika novietoti izliektā stāvoklī, izmantojot pozicionēšanas matračus un ligzdošanas/pozicionēšanas rīkus.20 Sarunas ar palātas darbiniekiem un viesvecākiem kontrolēts tā, lai apkārtējā trokšņa līmenis nepārsniegtu 45 db (ti, līdzīgs klusas bibliotēkas līmenim 40 db, bet zemāks par parasto sarunu 60 db),21 kā ieteikusi Amerikas Pediatrijas akadēmija.22 Pamatojoties uz spontānas diennakts melatonīna sekrēcijas trūkums no augļa un jaundzimušo epifīzes pirms 12 dzīves nedēļām (un tam sekojošs diennakts ciklu trūkums fizioloģiskajos mainīgajos un aktivitāšu modeļos),23,24 tika ieviests nepārtraukts blāvs apgaismojums jaundzimušo intensīvai lietošanai. aprūpes centri 80. un 90. gados; Apkārtējās vides spilgtums inkubatorā parasti tika uzturēts zem 5 Luksiem.25 Als un kolēģi izmantoja rūpīgi izvēlētu attīstības aprūpes prakšu kopumu jeb Jaundzimušo individuālās attīstības aprūpes un novērtēšanas programmu (NID-CAP) 38 zīdaiņiem ar ļoti mazu dzimšanas svaru. , kā rezultātā mehāniskās ventilācijas ilgums bija īsāks [63,8 (72,9) dienas pret 28,3 (23,3) dienām; vidējā (standarta novirze)], labāks ķermeņa masas pieaugums dienā [20 (6) g salīdzinājumā ar 24 (7) g], īsāks uzturēšanās slimnīcā [151 (120) diena salīdzinājumā ar 87 (26) dienām] un labāks garīgais stāvoklis. attīstības indekss 9 mēnešu vecumā pēc ieņemšanas [94 (23) pret 118 (17)].14 Neskatoties uz NIDCAP dramatisko efektu, kas tika pierādīts provizoriskajos pētījumos, jaunākos pētījumos ar pietiekami lielām pētījumu populācijām un uzticamiem ilgtermiņa galapunktiem. -jēdziensneiroloģiskās attīstībasRezultāti neapstiprināja tās ieguvumu priekšlaicīgi dzimušu zīdaiņu iznākuma uzlabošanā.26 Jaunākajā sistemātiskajā NIDCAP priekšlaicīgi dzimušiem zīdaiņiem pārskatā un metaanalīzē Ohlsons un Džeikobs neatrada nekādus pierādījumus, kas apstiprinātu intervences ieguvumu, lai uzlabotu īstermiņa bērnu. medicīniskie rezultāti un ilgtermiņa neiroloģiskās attīstības rezultāti. Autori secināja, ka aprūpes īstenošana tās pašreizējā formā kā standarta aprūpe priekšlaicīgi dzimušiem zīdaiņiem nav ieteicama, ņemot vērā resursus, darbaspēku un izdevumus NIDCAP ieviešanai un uzturēšanai, kā arī pierādījumu trūkumu.

5. Atšķirības starp priekšlaicīgi dzimušu zīdaiņu klīnisko tēlu un to, kas viņi patiesībā ir

Var šķist pretrunā intuitīvi, ka uzlabota stratēģija priekšlaicīgi dzimušiem zīdaiņiem, kas nodrošina viņiem mierīgu, dabisku un bez stresa vidi, nav saistīta ar uzlabotiem ilgtermiņa rezultātiem skartajiem zīdaiņiem, salīdzinot ar parasto aprūpi. Tomēr jaunākie sasniegumi attīstībāneirozinātneuzsvēra plaisu izpratnē par augļa dzemdes dzīvi, uz kuras balstās attīstības aprūpe.

5.1. Dzirdes ievade

198. gados Vinss un kolēģi veica virkni eksperimentu, izmantojot grūsnām aitām, lai noskaidrotu, cik daudz dzirdes ievades tika piegādāts auglim. Mātes balss skaņa, kas tika novērtēta, izmantojot hidrofonu amnija maisa iekšpusē, bija nedaudz skaļāka nekā tā, kas tika novērtēta, izmantojot mikrofonu blakus mātei, turpretim skaņas, kas tika radītas ārpus aitu mātes tādā līmenī, kas līdzīgs parastajai sarunai, tika nodotas mātei. auglis nelielā, bet dzirdamā līmenī.27,28 Šie atklājumi liecina, ka jēru (un, iespējams, arī cilvēka) augļa intrauterīnā vide nav ne vienmuļa, ne vienmuļa, taču tā, visticamāk, ir līdzvērtīga vai vismaz salīdzināma ar ārpusdzemdes vidi. skaņas un balss stimulu ziņā. Saskaņā ar šo pieņēmumu jaundzimušie var atšķirt savas mātes balsi no citu balsi neilgi pēc piedzimšanas.29 Caskey un kolēģi pētīja vārdu skaitu, ko teica priekšlaicīgi dzimušiem zīdaiņiem, kuri tika hospitalizēti NICU, un atklāja, ka pieaugušo vārdu skaits, kas teikts zīdaiņiem. 32 nedēļas pēc ieņemšanas vecuma veidoja 12 procentus no valodu kombinēto punktu dispersijas un 20 procentus no izteiksmīgās komunikācijas rādītāju variācijas 18 mēnešu vecumā pēc ieņemšanas.30 Pineda un kolēģi atklāja, ka valodu kombinētie rādītāji tika novērtēti divu gadu vecumā. bija augstāki priekšlaicīgi dzimušiem zīdaiņiem, kuri tika hospitalizēti atklātā palātā, salīdzinot ar vienaudžiem, kuri tika hospitalizēti privātajā istabā[91,9 (11,4) pret 84,0 (10,5), kas uzrādīta kā vidējā (standarta novirze)]31, kas apstiprina hipotēzi, ka konsekventa pakļaušana balss un citiem dzirdes stimuliem var būt būtiska pirmsdzemdību bērnu verbālajai attīstībai. Mēs pastāvīgi veicam perspektīvu pētījumu, lai noskaidrotu, vai priekšlaicīgi dzimušu zīdaiņu periodiska pakļaušana ierakstītai mātes balsij uzlabo viņu verbālos un kognitīvos rezultātus.

5.2. Vizuālā ievade un diennakts ritms

Tiek lēsts, ka apkārtējās gaismas iekļūšana auglim ir zema, maz ticams, ka tā varētu piesaistīt augļa diennakts pulksteni.32 ​​Pēc tam augļa čiekurveidīgs dziedzeris neiegūst savu spontāno diennakts ritmu melatonīna sekrēcijā.33 Tomēr mātes melatonīns. brīvi šķērso placentu, kas kopā ar dienas laikā dominējošajām aktivitātēm un māšu sarunām var veicināt augļa diennakts ritma attīstību sirdsdarbības ātrumā un aktivitātē.34,35 Serons-Ferre un kolēģi tālāk identificēja ievērojamu diennakts ritms seruma kortikosterona līmenī, kas bija pretfāzē pret mātes ritmu.36 Ņemot vērā šos konsekventos novērojumus, kas apstiprina diennakts fizioloģiskā ritma esamību auglim, tiek izvirzīts svarīgs jautājums par to, kāpēc iepriekšējos pētījumos netika konstatētas nekādas nozīmīgas dienas izmaiņas jaundzimušo kortizola līmenis asinīs un siekalās, kas saistīts ar pulksteņa laiku.

Lai atbildētu uz šo jautājumu, mūsu grupa veica virkni pētījumu, kas aplūkoja kortizola līmeņa kontroles mainīgos lielumus jaundzimušajiem. Šajos pētījumos tika uzsvērts, ka maz ticams, ka kortizola līmenis serumā kalpos par virsnieru diennakts pulksteņa surogātmarķieri, jo, ņemot asins paraugus, kortizola līmenim ir būtiska ietekme uz procedūru sāpēm.37 Turklāt pat neinvazīvi savāktiem siekalu paraugiem, paraugu ņemšanas laiks ir rūpīgi jāplāno, ņemot vērā barošanas ciklu, jo barošana spēcīgi ietekmē kortizola līmeni.38 Iepriekšējie pētījumi, kuros nebija iekļauti šie būtiski neatkarīgie kortizola līmeņa mainīgie, var būt neobjektīvi (un tāpēc nepietiekama jauda), lai noteiktu jaundzimušo diennakts ritmus neilgi pēc dzimšanas. Pēc tam mēs rūpīgi novērojām siekalu kortizola līmeņa īslaicīgās izmaiņas jaundzimušajiem, kuri tika hospitalizēti jaundzimušo intensīvās terapijas centrā. Pēc tam mēs novērojām augļa tipa kortizola līmeņa diennakts ritmu, kas bija pretfāzē pret pieaugušo tipa ritmu.39 Interesanti, ka jaundzimušajiem pirmajā dzīves nedēļā tika sasniegts otrais, bet salīdzinoši augstāks maksimums kortizola līmenis tika novērots dažas stundas pēc dzimšanas.39 Mēs pieņēmām, ka šis pārejošais siekalu kortizola maksimums varētu būt iekļūšanas sekas dzimšanas brīdī un ka tas varēja ietekmēt iepriekšējos pētījumos iegūtos rezultātus. neatrada diennakts ritmu jaundzimušajiem.

Jaundzimušo intensīvās terapijas centrā stacionētiem zīdaiņiem, kuri tiek nodrošināti ar ciklisku blāvu apgaismojumu (piem., 100e200 luksi dienas laikā un 10e30 luksi naktī), augļa tipa diennakts ritms kortizola līmenī tika novērots pat pēc četrām nedēļām. 40 Turpretim, pētot 1302 veselu jaundzimušo miega grafiku, miega ilgums jau mēneša vecumā bija nakts dominējošs, kura līmenis bija atkarīgs no zīdaiņu gaismas izslēgšanas laika. guļamistabā un dzimšanas gadalaikā.41 Šie atklājumi liecina, ka jaundzimušie spēj izmantot gan ikdienas, gan sezonas gaismas ciklu informāciju, lai pirmajā dzīves mēnesī iegūtu nobriedušu diennakts ritmu, lai gan dienas apgaismojums ir 100 e200 luksi. nav pietiekami, lai veicinātu procesu. Turpmākajos pētījumos ir jārisina potenciālais ieguvums no salīdzinoši skaidrākiem apgaismojuma cikliem jaundzimušajiem, lai veicinātu agrīnu nakts miega modeļu noteikšanu. Ņemot vērā to, ka zīdaiņu nakts miega ilgums ir viens no primārajiem neatkarīgiem viņu māšu miega mainīgajiem41 un ka nepietiekams māšu miega ilgums ir noteikts neatkarīgs perifērijas depresijas mainīgais42, gaismas cikla uzlabošanās var palīdzēt paātrināt māšu miega apgūšanu. nobriedis miega cikls un palīdz novērst dzemdību depresiju un sekojošas pašnāvības un bērnu nolaidību.