Praktiski pierādījumi par litija izraisītu smadzeņu plastiskumu un neiroprotekciju neiropsihisku traucējumu ārstēšanā

Kontaktpersona: Odrija Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-pasts:audrey.hu@wecistanche.com

Stefano Puglisi-Allegra1 ✉, Stefano Ruggieri1 un Frančesko Fornai

Arvien vairāk pierādījumu liecina par litija (Lit) efektivitāti neiropsihiatrijā, norādot uz mehānismiem, kas pārklājas dažādās neironu populācijās. Faktiski viens un tas pats ceļš atkarībā no tā, kura shēma darbojas, var ietilpt psihiatriskajā un/vai neiroloģiskajā jomā. Lire atjauno gan neirotransmisiju, gan smadzeņu struktūru, atklājot, ka psihiskiem un neiroloģiskiem traucējumiem ir kopīgi disfunkcionāli molekulāri un morfoloģiski mehānismi, kas var ietvert dažādas smadzeņu shēmas. sniegts pārskats par terapeitisko/neiroprotektīvsLit ietekmi uz dažādiem neiropsihiskiem traucējumiem, lai izceltu kopīgos molekulāros mehānismus, caur kuriem Li rada garastāvokli stabilizējošus efektus un cik lielā mērā tie pārklājas ar plastiskumu dažādās smadzeņu shēmās. Izgaismota garastāvokļa stabilizējoša iedarbība ir acīmredzama tipiskiem bipolāriem traucējumiem (BD), kam raksturīga cikliska mānijas vai hipomānijas gaita, kam seko depresijas epizodes, savukārt tā efektivitāte ir vājāka pretējā modelī. Šeit mēs koncentrējamies uz neironu adaptācijām, kas var būt psihostimulantu izraisītas psihotiskas attīstības pamatā, un sensibilizācijas procesā tiek sadalītas pazīmes, kas ir kopīgas BD un citiem psihiskiem traucējumiem, tostarp šizofrēnijai. Šeit ir izceltas vairākas Li funkcijas, lai pierādītu tā izcilo farmakoloģiju, kas var palīdzēt noskaidrot tā darbības mehānismus. Tie var kalpot kā ceļvedis vairāku narkotiku stratēģijai. Mēs ierosinām, ka sensibilizācijas sākums noteiktā BD apakštipā var paredzēt Li terapeitisko efektivitāti. Šis modelis var palīdzēt BD secināt, kuri molekulārie mehānismi ir saistīti ar Lit terapeitisko efektivitāti.

Cistanche ir ļoti laba neiroprotektīva iedarbība

IEVADS

Litijs (Li plus ) joprojām ir "zelta standarta" farmakoloģiskais līdzeklis gan I, gan II tipa bipolāru traucējumu (BD) recidīvu ārstēšanai un profilaksei. Tas ir arī efektīvs pašnāvnieciskas uzvedības novēršanā smagas depresijas laikā. Neskatoties uz tā spēcīgo efektivitāti, pēdējos gados Li plus tika lietots arvien retāk toksiskuma un nepieciešamības kontrolēt koncentrāciju serumā, lai stingri uzturētu drošas terapeitiskās devas [1–5]. Tomēr ir izstrādātas alternatīvas metodes mazu, bet efektīvu terapeitisku Li plus devu ievadīšanai [6]. Papildus efektivitātei psihisku traucējumu simptomu ārstēšanā un novēršanā, Li plus radaneiroprotektīvsietekme uz plašu neironu populāciju klāstu, kas ir iesaistītas gan uzvedības, gan ar motoru saistītās shēmās.

Faktiski tiek apspriests arvien vairāk pierādījumu, kas liecina par Li plus efektivitātineirodeģeneratīvstraucējumi, norādot uz kopīgiem intracelulāriem mehānismiem, kas rodas dažādās neironu populācijās. Tas attiecas uz Alcheimera slimību (AD), amiotrofisko laterālo sklerozi/frontotemporālo demenci (ALS/FTD) un Parkinsona slimību (PD) [4, 7].

Zināšanas par šiem mehānismiem var izskaidrot dažādu psihisku un neiroloģisko traucējumu patoģenēzi un neiropatoloģiju. Li plus molekulārie darbības mehānismi ietver klasiskus farmakoloģiskus mērķus, piemēram, šūnu virsmas receptorus vai neirotransmiteru modulāciju, otrās vēstnešu sistēmas, enzīmu kaskādes un transkripcijas faktorus [1, 8].

Šeit ir sniegts pārskats par terapeitisko c/neiroprotektīvsLi plus ietekmi uz dažādiem neiropsihiskiem traucējumiem, lai izceltu kopīgos molekulāros mehānismus, caur kuriem Li plus rada garastāvokli stabilizējošus efektus un cik lielā mērā tas pārklājas arneiroaizsardzībadažādās smadzeņu shēmās. Faktiski līdzīgas šūnu izmaiņas atkarībā no tā, kuras ķēdes notiek, var būt vai nu psihiatriskajā un/vai neiroloģiskā jomā.

LI plus MOLEKULĀRO MEHĀNISMU VISPĀRĒJS PĀRSKATS

Daži Li plus efekti ir saistīti ar fizikāli ķīmisko atgriezenisko konkurenci ar magnija jonu (Mg2 plus) specifiskos katalītiskā proteīna domēnos, kas iesaistīti substrāta fosforilācijā. Pierādījumi liecina par Li plus spēju inhibēt no Mg2 plus atkarīgos enzīmus, izspiežot Mg2 plus no tā saistīšanās vietām, tādējādi samazinot enzīmu stabilitāti un aktivitāti [9]. Tādējādi Li plus farmakoloģiskā iedarbība galvenokārt ir atkarīga no abpusējās Li plus /Mg2 plus attiecības [10]. Šie darbības mehānismi papildina Li plus [11] daudzpusīgo farmakoloģiju, kā arī tā daudzos mērķus.

Saistīšanās konkurence starp Li plus un Mg2 plus substrāta enzīmu vietās modulē vairāku enzīmu aktivitāti intracelulārajos ceļos, kas ir iesaistīti bioķīmiskos iedarbībās, kas ir svarīgi gan neiropsihiatriskajā, ganneirodeģeneratīvsnekārtības. Tajos ietilpst inozitola monofosfatāze (IMPase), Akt/-arrestīns-2 un glikogēna sintāzes kināze-3 (GSK-3). Tur ir

1. att. Detalizēts litija smalko molekulāro mehānismu rasējums uz konkrētiem šūnu mērķiem. Litijs inhibē PI ciklu, kas tiek aktivizēts pēc G-saistīto neirotransmitera receptoru (GPCR) stimulēšanas. PLC veic fosfatidilinozīta 4, 5-bisfosfāta (PIP2) hidrolīzi līdz sekundārajam ziņojumam par diacilglicerīnu (DAG) un inozitola trisfosfātu (IP3), kas savukārt aktivizē pakārtotos signalizācijas ceļus, tostarp proteīnkināzi C (PKC) un IP3. receptors (IP3R)/ER stress/nelocīta proteīna reakcija (UPR). Sīkāk, litijs inhibē (a) inozitola (I), kā arī IMPāzes un IPPāzes (b) atpakaļsaisti, kā rezultātā kopumā tiek samazināts IP3 (c). Tādā veidā litijs novērš autofagijas traucējumus un apoptozi, kas ir saistīta ar IP3R saistītu ER stresu, masveida Ca2 plus izdalīšanos no ER, patoloģisku UPR, kā arī nepareizi salocītu / nesalocītu proteīnu un bojātu mitohondriju uzkrāšanos (d). Nenormāls UPR sastāv, piemēram, no TRAF / JNK un XBP1 regulēšanas, kas veicina apoptotiskus notikumus, vienlaikus pasliktinot autofagiju. Tajā pašā laikā, inhibējot PKC un GSK3 (e), litijs inhibē potenciāli kaitīgos efektus, kas rodas pēc šiem ceļiem. Tie ietver (f) oksidatīvo stresu, ko izraisa reaktīvo skābekļa sugu (ROS) uzkrāšanās, kas noplūdušas no bojātiem mitohondrijiem, un ar kodolfaktoru eritroīdā 2 (NFE2) saistītā 2. faktora (NRF2) pazemināšanos, kas papildus tā antioksidanta iedarbībai ir arī saistīts. uz mitofagiju un mitohondriju ģenēzi; g) traucēta neirotrofisko transkripcija,neiroprotektīvs, un antioksidantu gēni, piemēram, BDNF, VEFG, Bcl-2 un NRF2, ko tā vietā atjauno litijs, inhibējot GSK3 un aktivizējot CREB transkripcijas faktoru, kas novietots lejup no GPCR; h) pro-iekaisuma citokīnu ražošana, kas ir pamatā STAT/gamma interferona (INF)/aktivēto B šūnu (NF-k) ceļa kodolfaktora kappa-gaismas ķēdes pastiprinātāja aktivācijai; un (i) hiperfosforilēta tau uzkrāšanās, kas ir saistīta ar citoskeleta izmaiņām un autofagijas traucējumiem.

two closely related forms of GSK-3 are termed alpha (GSK-3α) and beta (GSK-3β), which are equivalently inhibited by Li+ [12]. Li+ inhibits GSK-3 by competing with Mg2+ for an essential binding site [13]. In addition to Mg2+ competition, Li+ inhibits GSK-3β activity by increasing its phosphorylation [14]. Li+ also decreases GSK-3β levels by inhibiting its transcription [15]. It is worth noting that, of all the kinases, GSK-3 influences the largest number of substrates [16]. Thus, Li+ has been estimated to act at several hundreds of GSK3-dependent substrates through the modulation of a number of GSK-3-dependent pathways. Since Li+ affects other Mg2+-dependent proteins, the occurrence of >Ir aprēķināts, ka Li plus var ietekmēt 3000 cilvēka proteīnu [17]. Šī spēja iedarboties uz daudzām molekulām, no kurām katrai ir funkcionāla nozīme, padara Li plus par spēcīgu farmakoloģisko līdzekli un vērtīgu instrumentu klīniskajos un preklīniskajos pētījumos.

Pēdējo desmitgažu laikā ir sniegti pierādījumi, ka Li plus inhibē vairākas fosfatāzes, darbojoties kā nekonkurētspējīgs un nekonkurējošs inhibitors. Lai gan Li plus inducētās fosfatāzes inhibīcijas mehānismi joprojām nav pilnībā atklāti [18, 19], nesen tika ierosināta nekonkurētspējīga IMPāzes un inozitola polifosfāta 1- fosfatāzes (IPPāzes) inhibīcija [19, 20]. IMPāzes un IPPāzes inhibīcija ievērojami samazina inozitola trifosfāta (IP3) līmeni, kas savukārt modulē daudzus intracelulāros ceļus, par kuriem zināms, ka tie ir būtiski gan neiropsihiskiem, gan deģeneratīviem traucējumiem, piemēram, autofagijai [1].

Vairāki neirotransmiteri, tostarp dopamīns (DA), norepinefrīns un serotonīns, darbojas caur ar G proteīnu saistītiem receptoriem. Tādējādi Li plus ietekme uz inozīta ciklu var izpausties kā mainīta receptoru aktivitāte pēc monoamīna stimulācijas, kas savukārt var mazināt neirotransmitera efektivitāti, tādējādi izraisot sinaptisko stabilizāciju [10].

Jāatzīmē, ka Li plus arī stimulē gēnu ekspresiju, tostarp no smadzenēm iegūto neirotrofisko faktoru (BDNF) un asinsvadu endotēliju.

augšanas faktors (VEGF). Ir ziņots, ka zems BDNF līmenis depresijas un mānijas fāzēs bipolāriem pacientiem [21] tiek mainīts, ārstējot Li plus. Saskaņā ar to Li plus un BDNF līmenis plazmā ir savstarpēji saistīti [22]. Li plus regulē arī iekaisuma procesus, samazinot pro-iekaisuma reakciju. Precīzāk, tas samazina lipopolisaharīdu izraisītu iekaisumu glia šūnās [23] un samazina beta interleikīna-1 un audzēja nekrozes faktora-alfa veidošanos. Li plus spēja modulēt iekaisumu ir saistīta ar tā farmakoloģisko iedarbību, jo iekaisuma procesiem ir izšķiroša nozīme ganneirodeģenerācijaun garastāvokļa traucējumi [24, 25].

Li plus ir vērsts uz ar nesalocītu proteīnu reakciju (UPR) saistītiem notikumiem, piemēram, endoplazmatiskā tīkla (ER) stresu, eksitotoksicitāti un autofagijas disfunkciju sinapsēs vai šūnu ķermeņos. Paredzams, ka tas izraisīs neiroplastiskumu, kas ietekmē uzvedību un motorisko aktivitāti, izmantojot dažādu smadzeņu apgabalu mehānismu pārklāšanos (1. att.).

UPR aktivācija izraisa autofagiju [26, 27], kas neitralizē ER stresu, sadalot olbaltumvielu agregātus un organellus, tostarp bojātos mitohondrijus, kodola membrānu un ER. Turklāt Li plus glābj autofagijas mazspēju, par kuru bieži tiek ziņotsneirodeģeneratīvstraucējumi, tostarp PD, AD, tauopātijas, ALS un Hantingtona slimība [7, 12, 25, 28–42]. Tāpat bieži tiek ziņots, ka autofagija ir disregulēta vairākos psihiskos traucējumos.

Autofagija ir filoģenētiski konservēta eikariotu šūnu attīrīšanas sistēma, kurai ir būtiska loma šūnu homeostāzē [36]. To iedala makroautofagijā, mikroautofagijā un šaperona mediētā autofagijā, kas visas veicina no lizosomām atkarīgu substrāta degradāciju [37]. Autofagiju var izraisīt vairākas kaskādes, starp kurām svarīga loma ir tai, ko kontrolē rapamicīna kompleksa1 (mTORC1) zīdītāju mērķis. MTOR komplekss ir fosfoinositīda-3 kināzes/fosfatāzes un tenzīna homologa/Akt ceļa pakārtotais substrāts.

5′ AMP aktivētās proteīnkināzes aktivizēšana un GSK3- [8, 41] inhibīcija ir citi labi zināmi ceļi, kas kontrolē autofagijas ierosināšanu.

Papildus oksidētu/nepareizi salocītu proteīnu un bojātu organellu noārdīšanai, autofagija modulē galvenās šūnu funkcijas, sākot no nervu caurules un sinapses attīstības līdz neirotransmitera atbrīvošanai un sinapses plastiskumam, kā arī neiroiekaisumam un imunitātei [4, 43].

Lai gan Li plus inhibē GSK-3, kas samazina autofagiju ar mTOR aktivāciju, Li plus dominējošā iedarbība ir no mTOR neatkarīga autofagijas aktivācija, jo Li plus spēcīgi inhibē IMPāzi [7, 44]. Atbilstoši tam inozitola samazināšanās rada garastāvokli stabilizējošus efektus [1, 42], savukārt tauopātiju gadījumā Li plus var spēlēt dubultu aizsargājošu lomu, inhibējot GSK-3 [45], radot spēcīgu no autofagijas neatkarīgu.neiroprotektīvsietekmi un neitralizē tau uzkrāšanos, aktivizējot autofagiju ([46], 1. att.).

Paredzams, ka autofagijas aktivizēšana attīrīs bojātos mitohondrijus (mitofagiju), un, vienlaikus palielinot mitohondriju ģenēzi, tas paātrina mitohondriju apriti, kas uzlabo mitohondriju darbību. Li plus inducēti mitohondriji un mitofagija rodas gan endotēlija šūnās [47], gan īpaši dažādos neironu tipos [27, 34].

Šāds efekts, kam ir acīmredzami izšķiroša nozīmeneirodeģenerācija, attiecas arī uz garastāvokļa traucējumiem, jo ​​bipolāriem pacientiem ir ziņots par mitohondriju disfunkciju [48, 49].

Tādējādi, pat ņemot vērā spēcīgo terapeitisko ietekmi uz garastāvokļa traucējumiem, iespējams, ka autofagija ieņem galveno vietu tās antimānijas un antidepresantu darbībā. Tas nav pārsteidzoši, ja ņem vērā, ka vairākām autofagiju izraisošām zālēm, kurām ir citas terapeitiskās indikācijas, piemīt garastāvokli stabilizējošs efekts (ti, valproāts, rapamicīns, [46]). Līdzīgi, dažādu psihotropo zāļu specifiskā iedarbība uz garastāvokļa traucējumiem var daļēji būt saistīta ar autofagiju izraisošu iedarbību [50–52].

LITIJA INNEIRODEĢENERATĪVSUN PSIHIATRISKS

cistanche tubolosa priekšrocības: aizsargājiet neironus

TRAUCĒJUMI

Neirodeģeneratīvstraucējumi: AD un PD un ALS/FTD

Arvien vairāk pierādījumu norāda uzneiroprotektīvsLi plus iedarbība. Pacientiem ar BD, kuri ilgstoši tiek lietoti ar Li plus, ir mazāks risks saslimt ar demenci, tostarp AD [53, 54]. Metaanalīzes pētījums [55] liecina, ka ārstēšana ar Li plus ievērojami samazina kognitīvo funkciju samazināšanos, salīdzinot ar placebo, tādējādi norādot, ka Li plus var būt noderīgs kognitīvās spējas veicināšanā.

veiktspēju subjektiem ar viegliem kognitīviem traucējumiem (MCI) un AD.

Li plus var darboties vairākos posmos bioķīmiskajās kaskādēs, kas iesaistītas AD rašanās un progresēšanas procesā (1. attēls). Piemēram, GSK-3 inhibīcija var neitralizēt patoloģiski paaugstinātu enzīmu aktivitāti, kas rodas pacientiem ar MCI un AD [56]. GSK-3 ir iesaistīts amiloidoģenēzē un tau fosforilācijā, ko preklīniskajā līmenī inhibē Li plus ievadīšana [57]. Atkal, Li plus izraisīta autofagija var neitralizēt autofagijas nomākšanu, kas sagaidāms AD pacientiem, jo ​​slimības gaitā progresē mTOR aktivitāte [35, 58]. Turklāt Li plus veicina neirotrofisko faktoru sintēzi un izdalīšanos, jo īpaši BDNF un VEGF, kuru paaugstinātā pieejamība aizsargā neironus pret neirotoksiskiem apvainojumiem, stimulē hipokampu neiroģenēzi un palielina sinaptisko plastiskumu [2]. Patiešām, tika ziņots, ka BDNF polimorfismi mērenu ar A saistītu kognitīvo pasliktināšanos preklīniskajā AD [59], un BDNF samazina A smadzenēs [60]. Tomēr īss pussabrukšanas periods un nespēja šķērsot hematoencefālisko barjeru pasliktina BDNF terapeitisko potenciālu [61].

Šādu ierobežojumu pārvar mazas molekulas, piemēram, BDNF mimētiskie savienojumi, kas spēj aizsargāt primāros neironus no A izraisītas toksicitātes un veicināt sinaptoģenēzi [62]. Turklāt Li plus spēj efektīvi aktivizēt molekulāro ceļu, palielinot BDNF sintēzi [10] Ir vērts atzīmēt, ka dzīvnieku modeļiem ir galvenā loma AD pētījumos, veicinot arī klīniskos pētījumus pacientiem, lai novērtētu Li plus efektivitāti kontrastējošās A un tau patoloģijās. 63].

ALS ir motoro neironu slimība, kas pieder neiroloģisko traucējumu grupai, kas selektīvi ietekmē motoros neironus, kas kontrolē ķermeņa brīvprātīgos muskuļus. ALS var klasificēt kā ģimenes vai sporādisku atkarībā no tā, vai ir vai nav slimības ģimenes anamnēzē. Lai gan nav vienprātības par ģimenes definīciju, tiek uzskatīts, ka vairāki gēni izraisa slimību.

Pēdējo divu desmitgažu laikā tika ziņots par motoru simptomu uzlabošanos, lietojot Li plus. Tādējādi klīniskajā pētījumā tika pierādīts, ka ārstēšana ar Li plus 15 mēnešus ir droša un būtiski saistīta ar lēnāku slimības progresēšanas un nāves ātrumu [28]. G93A peles modelī tika parādīta ievērojama neiroaizsardzība, ko papildina aizkavēta slimības sākums un palielināts dzīves ilgums [28]. Jānorāda, ka ir izstrādāti vairāki ALS ģenētiskie peļu modeļi [64]. Lai gan tie ir ļoti noderīgi preklīniskajos pētījumos, tie daļēji atspoguļo patoloģiju, un litija efektivitāte šajos modeļos ir pelnījusi turpmāku izpēti [65].

Li plus dienas devas, kas izraisa plazmas līmeni no {{0}},4 līdz 0,8 mM, aizkavē slimības progresēšanu nelielā ALS pacientu grupā [28]. Tas tika apstiprināts arī stratificētā pētījumā ar ALS pacientiem, kuriem bija UNC13A variants, kur Li plus dubulto izdzīvošanas laiku [29], savukārt neviendabīgā ALS populācijā šī Li plus aizsargājošā iedarbība ir apšaubāma. Tādējādi ir skaidrs, kā Li plus ietekmē vairākus mērķus, kas visi, iespējams, veicina ALS uzlabošanos, piemēram, autofagija, kas ietver Li plus inhibējošu darbību uz GSK- 3 un IP3 apriti vai glia šūnu aktivācijas nomākšanu. muguras smadzenēs [4].

Li plus inducē autofagiju, lai neitralizētu ER stresu un izmainītu UPR, un glābj autofagijas mazspēju, kas rodas gan ALS/FTD, gan BD gadījumā [7, 28, 34, 35, 49, 66–72]. Jāatzīmē, ka ir pierādīts, ka UPR marķieri (p-eIF2a, GRP78, GRP94, XBP1 un CHOP) prognozē Li plus reakciju bipolāriem pacientiem [70].

Uz Li plus reaģējoši psihiski traucējumi, piemēram, BD, depresija un trauksme, bieži var būt pirms ALS/FTD, un pacientiem ar psihiskiem traucējumiem, kas saņem regulāru ārstēšanu ar Li plus, ir samazināta ALS un demences izplatība [73].

Šie pierādījumi to vēlreiz parādaneirodeģeneratīvsslimībām un afektīviem traucējumiem var būt kopīgi neironu mehānismi, kuros Li plus darbojas kā terapeitisks, kas liecina, ka šiem mehānismiem ir izšķiroša nozīme etioloģijā.

Li plus efektivitāte PD ir slikti pētīta, un rezultāti liecina, ka tā ir pelnījusi nozīmīgus klīniskos pētījumus, lai noskaidrotu daudzsološu neiroaizsardzību, kā to ierosina eksperimentālie modeļi.

Parkina mutantu transgēnai pelei nelielas Li plus devas novērš kustību traucējumus, kā arī dopamīnerģisko striatāla deģenerāciju, parkina izraisītu striatālo astrogliozi un mikroglia aktivāciju. Šie rezultāti vēl vairāk apstiprina Li plus kā potenciālu PD terapiju [74]. No pirmā acu uzmetiena tas var izklausīties dīvaini, jo ir sagaidāms, ka Li plus, kavējot DA radīto sensibilizāciju [75], mazinās ilgtermiņa L-DOPA atbildes reakciju, kas ir svarīga L-DOPA simptomātiskā efekta daļa. Tādējādi Li plus asimptomātiska iejaukšanās PD var slēpt slimību modificējošu efektu, ko rada Li plus, kas iedarbojas uz no autofagijas atkarīgiem notiekošajiem deģeneratīvajiem posmiem [7, 69].

Alfa-sinukleīns, galvenais autofagijas substrāts, uzkrājas Lūija ķermeņos, kas pārsvarā atrodas substantia nigra pars compacta [76], kā arī ārpusnigrālo neironu populācijās [77].

Turklāt Atg7 ģenētiskā ablācija īpaši DA neironos pilnībā reproducē PD patoloģiju, tostarp ar alfa-sinukleīnu krāsotu Lewy ķermeņu veidošanos. Ir sniegti pierādījumi, kas norāda uz autofagijas galveno lomu ar DA saistītos traucējumos [78] un Li plus kā potenciālu PD terapiju [4].

Psihiski traucējumi: BD, smagi depresijas traucējumi (MDD) un šizofrēnija

Pastāvīgi ziņots, ka Li plus ir efektīvs pašnāvības riska samazināšanā gan unipolāriem, gan bipolāriem pacientiem [83], iespējams, iedarbojoties uz GABA [67], lai ar autofagijas palīdzību modulētu agresiju un impulsivitāti [84–86] [87]. .

Li plus nav efektīvs šizofrēnijas gadījumā, kā tas ir dokumentēts pēdējo desmitgažu literatūrā (pārskatu skatiet [86]). Lai gan Li plus tiek lietots kopā ar īpašiem antipsihotiskiem līdzekļiem, lai mazinātu dažas blakusparādības, tas nenozīmē Li plus efektivitāti šizofrēnijas ārstēšanā [88, 89]. Tas var izklausīties negaidīti, jo šizofrēnijai un BD ir kopīgas dažas funkcionālas un simptomātiskas pazīmes. Patiešām, šī terapijas neatbilstība apstiprina to, ko sākotnēji norādīja Emīls Kraepelins, kurš 1899. gadā nošķīra "dementia praecox" (turpmāk saukta par šizofrēniju) no "maniakālas depresijas", "maniakāli depresīvas vājprātības" un mānijas depresijas traucējumiem, ko mūsdienās sauc par BD. . Šāda atšķirība pašlaik tiek saglabāta, neskatoties uz dažām pretrunīgām hipotēzēm [90].

Mēs nevēlamies risināt šādu nozogrāfisku jautājumu; mēs drīzāk vēlamies uzsvērt, kā Li plus atšķirīgā ietekme šajos traucējumos var būt atkarīga no atšķirīgiem molekulāriem mehānismiem, kas darbojas šizofrēnijas gadījumā, salīdzinot ar BD, pateicoties atšķirīgiem molekulāriem mērķiem

Tas ir būtisks punkts, jo šizofrēnijai un BD ir kopīgas uzvedības izmaiņas un neirotransmiteru izmaiņas (piemēram, DA un glutamāts). Turklāt ir parādītas ģenētiskās korelācijas un kopīgi gēni starp šiem traucējumiem [91–93].

Šīs līdzības liecina, ka šiem traucējumiem molekulārajos mehānismos ir daži pārklāšanās posmi. Tomēr vienkāršais fakts, ka Li plus ir vāji vai neefektīvs šizofrēnijas gadījumā, mudina izpētīt, kuri no Li plus atkarīgie vai no Li plus neatkarīgie molekulārie ceļi pastāv BD, salīdzinot ar šizofrēniju, attiecīgi [94, 95].

Kāpēc tad Li plus ir efektīvs BD un tam ir vāja efektivitāte, ja tāda ir, šizofrēnijas gadījumā? Mēs apspriedīsim šādu atšķirību, norādot uz BD riteņbraukšanas raksturu pretstatā progresējošai šizofrēnijas gaitai.

Ir svarīgi atzīmēt, ka molekulārie ceļi, kas ir saistīti ar sensibilizācijas fenomenu, ir izšķiroši šizofrēnijas, BD, kā arī ļaunprātīgi izmantoto psihostimulantu psihotogēnajā iedarbībā. Faktiski BD cikliskais raksturs var būt galvenais īpašajā sensibilizācijas modelī, kas attīstās šādos traucējumos, kontrastējot ar progresējošu gaitu, kas citādi notiek šizofrēnijas gadījumā.

Li plus efektīvi nomāc vai aizkavē psihostimulantu izraisītu sensibilizāciju [96], iedarbojoties uz dažiem kopīgiem mehānismiem, kas ir kopīgi arī šizofrēnijai un BD.

Lai gan abiem traucējumiem ir kopīgi sensibilizācijas mehānismi, tikai BD ir jutīgs pret Li plus, kas joprojām ir izskaidrojuma meklējumos.

Mēs ierosinām, ka sensibilizācijas process pastāv abos traucējumos, lai gan šādas sensibilizācijas laiks atšķiras, kas izskaidro līdzīgas farmakoloģiskās manipulācijas atšķirīgos rezultātus.

Sensibilizācija ir process, kurā atkārtota intermitējoša iedarbība uz noteiktu stimulu, piemēram, stresu, traumām vai psihostimulatoriem, izraisa pastiprinātas uzvedības reakcijas uz turpmāko iedarbību [97–99].

Uzvedības sensibilizācijas klātbūtne pacientiem ar BD ir ierosināta, lai izskaidrotu recidīvus un uzvedības disfunkcijas progresēšanu [97, 100].

Psihostimulantu ietekme ir svarīga, lai pētītu molekulāros mehānismus, kas darbojas sensibilizācijas procesā, kas notiek psihisku traucējumu gadījumā un ir kopīgs šizofrēnijai un BD. Faktiski, ja psihostimulatori tiek hroniski ļaunprātīgi izmantoti, var parādīties psihotiski vai mānijas simptomi, kas vēl vairāk liecina par nepamatotu pārklāšanos starp molekulārajiem mehānismiem, kas darbojas šajos traucējumos.

Tāpēc mēs šeit koncentrējamies uz psihostimulantu ietekmi uz nervu adaptācijām, kas ir narkotiku lietošanas un psihotiskas attīstības pamatā, lai sensibilizācijas procesā uzsvērtu, kuras pazīmes ir kopīgas vai nē starp šizofrēniju un BD.

Li plus, ar dopamīnu saistīta sensibilizācija un šūnu attīrīšanas sistēmas

Amfetamīna (AMPH) atkārtota ievadīšana izraisa uzvedības sensibilizāciju, atklājot piemērotu mānijai līdzīgu preklīnisko modeli [101–103]. Sensibilizācijas pret psihostimulējošu psiholoģisko stresu translācijas derīgumu [97, 104–106] apstiprina arī to nervu ietekmes pārklāšanās, īpaši attiecībā uz dopamīnerģisko transmisiju. Tas var arī izskaidrot, kāpēc AMPH izraisa mānijas simptomus gan veseliem brīvprātīgajiem, gan BD subjektiem [107].

Hronisks kokaīns preklīniskajā modelī izraisa uzvedības sensibilizāciju un samazina katenīna līmeni prefrontālajā garozā, amigdalā un muguras striatumā. Attiecīgi GSK-3 aktivitātes līmenis šajās jomās ir paaugstināts [108]. Ārstēšana ar Li plus glābj katenīna līmeni un bloķē kokaīna izraisītu sensibilizāciju [108]. Šie rezultāti saskan ar Li plus izraisītu GSK-3 inhibīciju un sekojošo -katenīna līmeņa paaugstināšanos. Tomēr kontrastējoši rezultāti liecina par paaugstinātu katenīna līmeni kodolā, kas ir paralēls kokaīna sensibilizācijas izpausmei, abas parādības izglāba, ievadot Li plus [109, 110], tādējādi radot scenāriju, kurā Li plus efekti šķiet pretrunīgi.

Ir atbalstīta iespējamā neirotransmiteru iesaistīšanās, lai izskaidrotu šīs atšķirības un neironu tīklu lomu, kurā smadzeņu apgabalu savstarpējā ietekme var ietekmēt tos atšķirīgi [109].

Metamfetamīns (METH), kā arī citi psihostimulatori parasti izraisa psihozes ar pozitīviem simptomiem, kas līdzīgi šizofrēnijas simptomiem. Šāds efekts liek METH izmantošanu/ļaunprātīgu izmantošanu parasti uzskatīt par eksperimentālu šizofrēnijas modeli. Augsta presinaptiskā DA sintēze un atbrīvošanās ir raksturīga šizofrēnijai [111–113]; tāpat METH psihostimulējošā iedarbība ir atkarīga no palielinātas DA sintēzes un masveida DA izdalīšanos limbiskajā un muguras striatālajā zonā, kā arī uz postsinaptisko DA receptoru (DAR), galvenokārt D1 apakštipa (D1R) patoloģisku stimulāciju [114, 115]. No otras puses, šizofrēnijas pacienti ir pārāk jutīgi un pārmērīgi reaģē uz AMPH [98, 111]. METH disregulē vairākus šizofrēnijas jutīguma gēnus, piemēram, DISC1, NRG1 / ErbB4 un CRMP2, kas, kā zināms, ir iesaistīti presinaptiskās DA izdalīšanās vai ar D1R saistīto postsinaptisko kaskāžu regulēšanā. Jāatzīmē, ka tie visi saplūst ar mTOR signalizāciju, tādējādi patoloģiska D1R stimulēšana būtiski aktivizē mTOR, kas kavē autofagijas mehānismu [116]. Tas liek domāt, ka mainītie mTOR un traucētie autofagijas ceļi ir kopīgs centrs

psihostimulantu izraisīta neiroplastiskums un šizofrēnija. METH pasliktina ubikvitīna-proteasomu sistēmas (UPS) aktivitāti,

kas lielā mērā ir atkarīgs no DA [117–122]. Proteasome

2. attēls. Litijs, ar amfetamīnu saistīta sensibilizācija un šūnu attīrīšanas sistēmas. Litijs inhibē IMPāzi un IPPāzi, kā arī PKC un GSK3, kas tiek aktivizēti lejpus dopamīna GPCR. Tas izraisa samazinātu fosfo-tau/nepareizi salocītu proteīnu ražošanu un šūnu attīrīšanas sistēmu glābšanu, ko pasliktina mTOR hiperaktivācija, kas novietota lejpus D1 DA receptoriem, un/vai nenormāls fosfo-tau daudzums. Tajā pašā laikā litijs izjauc GSK3- -aktivizējošos proteīnus -ARR un PP2A no kompleksa, ko tie veido ar GPCR/AKT, vienlaikus vēršot tos uz šūnu attīrīšanas sistēmu noārdīšanos. Tādā veidā litijs pielāgo dopamīna nelīdzsvarotību, kas rodas pēc psihostimulantu uzņemšanas/ievadīšanas, un GPCR un saistīto pakārtoto signalizācijas ceļu patoloģiska aktivizēšana regulē DA presinaptisko izdalīšanos un receptorus un postsinaptiskos DAR. DAD2 receptoru apakštipa (D2Rs) aktivizēšana veicina no DA atkarīgu METH izraisītu uzvedības izmaiņu izpausmi arī caur signalizācijas kompleksu, kas sastāv no -arrestīna 2 ( -arr2), AKT un proteīna fosfatāzes -2A (PP2A) , kas Li plus ir tiešs GSK-3 inhibitors un arī inhibē GSK-3 aktivitāti šūnā, izmantojot netiešu mehānismu, kas ietver Akt aktivāciju. Li plus spēja traucēt -arr2-mediēto Akt/GSK- 3 signalizāciju palīdz nomākt uzlabotās DA pārraides uzvedību (2. att., [123–127]).

D2R aktivizē signalizācijas kompleksu, kas sastāv no -arr2, Akt un PP2A, kas aktivizē GSK-3 [123–126, 128, 129] un veicina no DA atkarīgas uzvedības izmaiņas, ko izraisa METH. Li plus antagonizē ar DA saistītu uzvedības sensibilizāciju, inhibējot GSK-3 (2. att., [123–127]). Visas kompleksa sastāvdaļas, kas aktivizē GSK3, ieskaitot -arr2, AKT un PP2A, ir UPS substrāti, kuru inhibīcija, līdzīgi kā METH un DA, aktivizē GSK-3, savukārt, pamatojoties uz šo pierādījumu kopumu, mēs ierosinām, ka sensibilizācijas rašanās BD apakštipā var būt saistīta ar Li plus terapeitisko iznākumu tajā pašā BD fenotipā. Tas var ļaut secināt, kuri molekulārie mehānismi ir saistīti ar litija terapeitisko iedarbību BD.

Li plus ir ļoti efektīvs BD1, salīdzinot ar hipomanijas fāzi, kas raksturo 2. tipa traucējumus (BD2). Lai gan šādas atšķirības starp BD1 un BD2 lietderība nav vienbalsīga [132], tā ir svarīgs elements, lai izprastu Li plus darbību, kā arī samazinātu Li plus efektivitāti BD depresijā salīdzinājumā ar māniju.

Pierādījumi par Li plus terapeitisko efektivitāti BD1 gadījumā skaidri norāda, ka tā darbība ir cieši saistīta ar traucējuma īpatnējo iezīmi, proti, cikliskumu. Faktiski ir pamatoti secināt, ka fāzē, kurā mānija pakāpeniski pieaug ("mānijas pieaugums"), ko izsaka uzvedības fenotips, Li plus ir sava veida lielāka "afinitāte" [133] pret neironu notikumiem, kas veicina "mānijas attīstību". celies."

Ar šo afinitāti saistītie faktori ir jāmeklē sistēmu "dinamiskajā" statusā, kur vairākas molekulārās iekārtas būtu "degušas" līdz maksimumam. Faktiski sindroms "attīstās" pakāpeniski uz pilnu mānijas fāzes izpausmi (3. att.). Šī "dinamiskā" stāvokļa molekulārie faktori ir nopietns kandidāts, lai atklātu, kuri mehānismi ļauj litijam būt visefektīvākajam šajā BD1 fāzē.

Kā ziņots iepriekš, sensibilizāciju veicina molekulārie ceļi, kas saistīti ar DA transmisiju, kam ir izšķiroša loma BD [134]. Smadzeņu DA "mānijas pieauguma" fāzē ir dramatiska un rada sensibilizāciju, kā skaidri norāda uzvedības, nervu un farmakoloģiskie pierādījumi ([134], pārskatīšanai).

Svarīgi, ka sensibilizācija dažādos traucējumos progresē atšķirīgi. Tādējādi, kā redzams arī no uzvedības izmaiņām, BD1 mānijas maksimums tiek sasniegts nedēļu laikā. Psihostimulantu izraisītā sensibilizācija ietilpst līdzīgā (pat īsākā) laika logā. Šizofrēnijas gadījumā process, ko dēvē arī par endogēno sensibilizāciju [135], attīstās ilgākā laika posmā.

cistanche phelypaes

Katrai slimībai progresēšanas laikā var izšķirt divus posmus: viens noved pie nervu darbības izmaiņām līdz "pīķa" līmenim, bet otrs stabilizē modificētās aktivitātes līdzsvara stāvokli, kad maksimums ir beidzies. Faktiski BD mānijas fāze atjaunojas, lai pielāgotos, kas noved pie nākamās fāzes (eitīmijas vai depresijas). Šajos trīs slimības stāvokļos molekulārie mehānismi lielākoties pārklājas; tomēr, tā kā tie notiek saskaņā ar atšķirīgu laika gaitu, tie, iespējams, iesaistās daudzveidīgos un specifiskos molekulāros ceļos. Šāda atšķirīga progresēšana var izskaidrot Li plus iespējamo efektivitāti, pamatojoties uz laika logu, kad tas tiek ievadīts.

No malas īsumā apsveriet, ka pēc mānijas fāzes beigām daži molekulārie ceļi, kas saistīti ar "mānijas pieaugumu", tiek iesaistīti arī depresijas fāzē [126], iespējams, lai līdzsvarotu sensibilizācijas korekcijas, izmantojot reversos mehānismus. Tas var pārsniegt nepieciešamo korekciju, tādējādi radot iznākumu, kas ir "pretējs" mānijai. Var izvirzīt hipotēzi, ka Li plus darbība uz šiem ceļiem antagonizē depresīvu noskaņojumu; tomēr bioloģiskais substrāts, ar kuru saistās Li plus, nav pietiekami bagātīgs, lai stohastiskā Li plus saistīšanās būtu pietiekama īsā laika intervālā. Tas neļautu Li plus pilnībā izpaust savu farmakoloģisko aktivitāti. Šo viedokli apstiprina preklīniskie pierādījumi, kas liecina, ka AMPH pārtraukšana pēc atkārtotas ievadīšanas izraisa depresijai līdzīgu uzvedību [99, 136]. Tomēr Li plus varētu uzturēt vāju depresīvu noskaņojumu, līdzsvarojot nervu mehānismus, kas ir pamatā motivācijas sistēmām, kuras regulē DA pārraide [106, 134, 137].

Šis virziens atsauc atmiņā cienījamā BD zinātnieka Athanasios Koukopoulos teikumu: "Mānija ir uguns, un depresija ir tās pelni" [138, 139]. Tas liek apsvērt Li plus darbības izšķirošo ietekmi, proti, spēju pēc mānijas fāzes beigām (labotās) saglabāt funkcionālo līdzsvaru, kas noved pie "stabilizācijas".

Ir svarīgi ņemt vērā, ka terapeitiskā efektivitāte (lai gan ievērojamai daļai pacientu) ir nozīmīga BD1 gadījumā, daudzos sensibilizācijas gadījumos ar psihostimulatoriem, lai gan šizofrēnijas gadījumā tās praktiski nav, kad tā efektivitāte ir minimāla ātrā cikla laikā un BD2.

Galvenās sensibilizācijas atšķirības starp šiem traucējumiem ir saistītas ar izmainītās bioķīmijas gaitu un intensitāti (smagumu), zāļu jutību un traucējošo uzvedību. Visskaidrākās atšķirības laika gaitā rodas starp BD1 un

šizofrēnija, kā arī starp lēni un strauji ciklisku BD1, savukārt visnozīmīgākā mānijas fenotipa simptomu intensitātes atšķirība ir starp BD1 un BD2 vai "jauktiem" stāvokļiem [140].

Svarīgi, ka pacientiem ar šizofrēniju tika novērots ievērojams DA transmisijas pieaugums pēc akūtas AMPH iedarbības, salīdzinot ar veseliem kontroles subjektiem. Šīs sekas bija acīmredzamas pacientiem, kuriem slimība sākās un kuri nekad iepriekš nav bijuši pakļauti neiroleptiskiem līdzekļiem, vai pacientiem, kuriem bija slimības saasināšanās epizode, bet ne remisijas fāzē [111]. Šie pierādījumi liecina, ka DA hiperaktivitāte ir šizofrēnijas pacientam simptomu sākumā, recidīva fāzēs un, iespējams, prodromālajā periodā.

Tas liek domāt, ka izteikta Li plus efektivitāte BD1 ir saistīta ar masīvu DA aktivāciju, sekojošu sensibilizāciju un molekulārajiem mehānismiem, kas tiek aktivizēti daudz vairāk, salīdzinot ar citiem traucējumiem. Molekulārie substrāti, ko aktivizē DA pārslodze, varētu piedāvāt Li plus priviliģētu "pieķeršanos", kas radītu efektīvu regulējošu darbību un, savukārt, efektīvu terapiju.

DISKUSIJA, IEROBEŽOJUMI UN SECINĀJUMI

Šajā manuskriptā mēs koncentrējāmies uz Li plus terapeitisko iedarbību, lai izceltu kopējos darbības mehānismus dažādos neiropsihiskos traucējumos. Šie mehānismi sniedz vērtīgu informāciju, lai palīdzētu izprast to traucējumu etioloģiju, kuros tie ir iesaistīti, un norāda uz iespējamo terapeitisko attīstību. Li plus modulē vairākus bioķīmiskos ceļus smadzenēs, kas saistīti ar neiroplastiskumu un neiroprotekciju.

Li plusneiroprotektīvsdarbība ir atkarīga no vairāku intracelulāro ceļu modulācijas, kas saistīti ar ER stresu, mitohondriju funkciju, Ca2 plus toksicitāti, UPR un autofagiju. Ietekme uz autofagijas iekārtām joprojām ir galvenie molekulārie mehānismi, lai izskaidrotu Li plus aizsargājošo iedarbībuneirodeģeneratīvsslimības, kas norāda, kā Li plus izmanto līdzīgas molekulārās iekārtas, lai mainītu dažādu traucējumu gaitu, kas pieder dažādām jomām.

Šādām molekulārajām mašīnām var būt aneiroprotektīvsun neirotrofiska iedarbība uz AD un citām deģeneratīvām demencēm. Faktiski GSK{0}} aktivitātes regulēšana, ko kavē Li plus,

notiek AD.

Autofagijas atkarīgās apstrādes ar nepareizi salocītu proteīnu neveiksme kavē šo substrātu, kas uzkrājas šūnā, klīrensu. Tāpēc pamatā ir kopīga patoģenēzeneirodeģeneratīvstraucējumi ir saistīti ar autofagijas inhibīciju mTOR aktivācijas dēļ. Kopējie mehānismi ir iesaistīti Li plus aizsargājošais efektsneirodeģeneratīvsALS/FTD slimība, par ko liecina ievērojams motoro funkciju uzlabojums, ārstējot ar Li plus pēdējo divu desmitgažu laikā klīniskajos un preklīniskajos pētījumos.

Li plus īpašība, lai modulētu autofagiju, piedāvā potenciālas terapeitiskās stratēģijas neiropsihisku traucējumu ārstēšanai un uzsver autofagijas krustpunktu,neirodeģeneratīvstraucējumi un garastāvokļa stabilizācija (pretmānijas aktivitāte). Jāatzīmē, ka mānijas progresēšanas molekulārie notikumi attiecas uz neiroplastiskiem mehānismiem, kas saistīti ar neirotransmisiju, kā arī uzneirodeģenerācija.

Sensibilizācija ir neiroplastisks process, kam ir izšķiroša nozīme galveno afektīvo traucējumu patoģenēzē, pat nelielas atšķirības sensibilizācijas procesā starp šiem traucējumiem var palīdzēt noteikt, kāpēc daži no tiem ir jutīgi pret Li plus, kā tas ir BD1 gadījumā. Psihostimulantu izraisīto sensibilizāciju nosaka molekulārie ceļi, kas saistīti ar DA transmisiju, un norāda uz vairākiem psihopatoloģijā iesaistītiem mehānismiem, no kuriem lielākā daļa ir arī izšķirošineirodeģeneratīvstraucējumi.

Li plus, kā tas parasti tiek atzīts, ir daudzfunkcionāls spēks tādā nozīmē, ka tas ietekmē dažādus molekulāros ceļus. BD1 mānijas fāzes gadījumā daudzi ceļi un dažādi mehānismi, kuros darbojas Li plus, var veidot daudzfunkcionālu kompleksu, kas veicina tā darbību (1. attēls).

"Mānijas pieauguma" laikā sensibilizācija intracelulārā līmenī piesaista vairākus molekulāros ceļus, kas atbilst tādam pašam substrātu skaitam, kas saistās ar Li plus .

cistanche ieguvums veselībai: pret Parkinsona slimībām

Sensibilizācijas process attīstās dažādu DAR apakštipu, galvenokārt D1, D2 un D3, disregulācijas rezultātā presinaptiskā un/vai postsinaptiskā līmenī [126], tostarp iesaistot DA transportētāju. Jāpatur prātā, ka, lai gan mezoaccumbens un striatālie ceļi ir ievērojami ietekmēti, garozas struktūrām, kas regulē subkortikālos apgabalus integrētās sistēmās, ir būtiska loma. Tādējādi sensibilizācijas dēļ monoamīnerģiskajās sistēmās mediālajā prefrontālajā garozā notiek receptoru vai vielmaiņas adaptācijas, kas nav paralēlas tām, kas notiek subkortikālajos apgabalos [105, 106, 132, 141–143]. Tāpēc molekulārie ceļi, kas saistīti ar izmaiņām tīklā, visticamāk, nodrošinās papildu substrātus Li plus efektivitātei.

Jāatzīmē, ka dažas šķietami pretrunīgas Li plus darbības molekulārā un/vai sistēmas līmenī var būt par lieciniekiem vienlaicīgai darbībai šajās dažādajās sistēmās vai apakšsistēmās [14, 144].

Li plus unikālā terapeitiskā efektivitāte mānijas gadījumā var būt balstīta arī uz jonu spēju iedarboties uz daudziem molekulāriem ceļiem un faktoriem, kas regulē neirotransmisiju [145], neiroplastiskumu un neiroprotekciju. Var pieņemt, ka funkcionālās izmaiņas "mānijas pieaugumā" ievieš molekulārus notikumus, kuros Li plus iesaistās, lai neitralizētu attālināšanos no līdzsvara stāvokļa (homeostāzes). Ievērības cienīgs ir tas, ka ir pierādīts, ka Li plus "piesaista" no BD pacientu smadzeņu neironiem, nevis no veseliem indivīdiem [133], parādot jonu "afinitāti" pret disfunkcionāliem neironu molekulārajiem substrātiem. Šo afinitāti var modulēt arī ģenētiski faktori, kas acīmredzami ir saistīti ar individuālām atšķirībām terapeitiskajā iedarbībā. Ātra cikla traucējumu gadījumā abu stāvokļu simptomi īsā laikā izslēdz cikliskumu, kas raksturo BD1 progresu. Ir vilinoši izvirzīt hipotēzi, ka zemāka Li plus efektivitāte šajos traucējumos ir saistīta ar cikliskuma trūkumu un ilgāku laiku un intensīvākām bioķīmiskām izmaiņām. Tas krasi kontrastē ar to, kas notiek BD1, un ir paredzēts, ka tas novērš ievērojamu substrāta piesaisti Li plus tā efektīvai terapeitiskajai iedarbībai. Li plus daudzās funkcijas pierāda tā izcilo farmakoloģiju, kas var palīdzēt noskaidrot tā darbības mehānismus. Li plus darbības var kalpot kā ceļvedis vairāku zāļu stratēģijai un efektīvākas terapeitiskās pieejas uzlabošanai.

Mūsu skatījumam nav ierobežojumu. Mēs apsvērām molekulāros mehānismus, kas ir kopīgi vairākiem traucējumiem, uzsverot to lomuneirodeģenerācijaun neiroprotekcija, pievēršoties autofagijas iekārtām kā atbilstošam nervu regulēšanas un disregulācijas mehānismam abāsneirodeģeneratīvsun psihiski traucējumi. Iespējamais ierobežojums ir dziļas analīzes trūkums par to, kā visi šie mehānismi noved pieneirodeģenerācija, dažādās neironu populācijās dažādās smadzeņu zonās. Faktiski asas smadzeņu audu izmaiņas notiek neirodeģeneratīvos traucējumu, kā arī šizofrēnijas un BD gadījumā [146].

cistanche tubolosa priekšrocības: neiroaizsardzība

Vēl viens ierobežojums, kas pēc būtības tika analizēts iepriekšējā tekstā, ir tas, ka nav plašas dažādu šūnu populāciju analīzes, tostarp dažādas mijiedarbības starp neironu tīkliem, kā arī neironiem un glia [147, 148] Tie ietver specifisku neironu analīzi, kas atrodas noteiktos smadzeņu apgabalos. ir daļa no sarežģītiem tīkliem, kuru savienojumi var veicināt vai vājinātneirodeģeneratīvsprocesi [131] Šāds daudzveidīgas analīzes trūkums var būt izšķirošs, atsaucoties uz sensibilizācijas procesu, kas šeit sniegtajā scenārijā ieņem centrālo posmu. Faktiski mērķtiecīgi un varbūt neobjektīvi mēs koncentrējāmies uz DA pārraides disregulāciju, kā rezultātā tika uzsvērti dažādi DAR veidi, kuru izmaiņas var radīt dažādus efektus atkarībā no tā, vai tie ir presinaptiski vai postsinaptiski. Turklāt dopamīnerģiskie neironi saņem savienojumus no vairākiem neironiem savstarpējos DA garozas-subkortikālajos tīklos ar dažādiem neirotransmiteriem un neiromodulatoriem, kas savukārt var modulēt neirodeģeneratīvos procesus. Šie ir tikai piemēri, kas parāda, kā izprast šeit aplūkotos procesus; Lai sasniegtu atbilstošus translācijas rezultātus, cilvēkiem un preklīniskajos modeļos ir nepieciešama plašāka sistēmas perspektīva.

Patiešām, attēlveidošanas un molekulārās analīzes metodes var atvieglot molekulāro un neiro-uzvedības biomarķieru atklāšanu. No šī viedokļa Li plus ir ārkārtējs instruments, lai izprastu patogēnos mehānismus un izstrādātu efektīvas terapijas.

Riskējot izrādīties pārāk "konservatīvs", mēs vēlreiz apstiprinām Li plus unikalitāti gan kā terapeitisku līdzekli, gan kā neparastu līdzekli neirozinātnes pētījumos. Tas ir balstīts tieši uz tā spēju vienlaikus veicināt neirotransmisiju un neiroprotekciju. Šīs īpašības arī atklāj, ka psihiskiem un neiroloģiskiem traucējumiem ir kopīgi disfunkcionāli molekulāri mehānismi, kurus var vienlīdz atvieglot gan simptomātiskas izārstēšanas, gan slimību modificējošu notikumu gadījumā.