Tubulozīda B aizsargājošā iedarbība uz TNF izraisītu apoptozi neironu šūnās

Kontaktpersona: Odrija Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-pasts:audrey.hu@wecistanche.com

Min DENG, Jin-yuan ZHAO, Xiao-dong JU, Peng-fei TU, Yong JIANG, Zheng-bin LI

Apoptozespēlē nozīmīgu homeostatisku lomu vairākos šūnu procesos, kā arī nervu sistēmu attīstībā[1]. Programmēta šūnu nāve var veicināt arī dažādus patoloģiskus stāvokļus, piemēram, smadzeņu išēmiju[2,3], neirodeģeneratīvus traucējumus, piemēram, Alcheimera slimību, Parkinsona slimību, Hantingtona slimību un amiotrofisku laterālo sklerozi[4-7]; kā arī aizkavēta encefalopātija pēc akūtas saindēšanās ar oglekļa monoksīdu[8]. Vairāki pierādījumi liecina, ka oksidatīvais stress, šūnu nelīdzsvarotība starp reaktīvo skābekļa sugu (ROS) veidošanos un izvadīšanu, izraisīja neironu apoptozi un nekrozi[9-11]. Tāpēc ir vērtīgi identificēt savienojumus, kas var antagonizēt ROS kaitīgo darbību un darboties kā antioksidants, lai aizsargātu neironus noapoptoze.

Tubulozīds Bir viens no feniletanoīdiem, kas izolēti no kātiemCistanchesalsa, ķīniešu augu izcelsmes zāles, kas ir svarīgas neapstrādātas zāles, ko izmanto gan kā pretselēnu, gan kā līdzekli pret nogurumu[12]. Ir pierādīts, ka vairākiem feniletanoīdiem piemīt brīvos radikāļus attīrošas īpašības un tie aizsargā pret oksidatīvā stresa izraisītām toksiskām traumām[13-15]. Audzēja nekrozes faktors-alfa (TNF) ir toksisks traucējošs līdzeklis, jo tam ir svarīga loma neirodeģeneratīvās slimībās. Nāve ar nekrozi vaiapoptozeir novērota kā reakcija uz TNF [16]. Daudzi pētījumi liecina, ka oksidatīvajam stresam ir izšķiroša loma TNF mediēto šūnu mehānismāapoptoze. Ir dokumentēts paaugstināts ROS līmenis šūnās pēc apstrādes ar TNF [17,18], un TNF izraisītu nāvi var kavēt brīvo radikāļu savācēji[19]. Tādējādi mēs pētījām, vaitubulozīds Bvar aizsargāt pret TNF izraisītuapoptozeun oksidatīvais stress kultivētās SH-SY5Y neironu šūnās.

Cistancassalsa (CA Mey) G Beck, viena suga noCistancaskas pieder Orobanchaceae ģimenei, ir parazitārs augs, kura dzimtene ir Ķīnas ziemeļrietumi. Šī auga kāts ir svarīga tradicionālā ķīniešu medicīna, un to izmanto nieru mazspējas, sieviešu neauglības, slimīgas leikorejas, neirastēnijas un senils aizcietējumu ārstēšanai resnās zarnas inerces dēļ. Šīs zāles galvenās aktīvās sastāvdaļas ir feniletanoīda glikozīds[28]. Pēdējos gados vairāku pētījumu rezultāti ir atklājušitubulozīds Bdažādu farmakoloģisko un bioloģisko darbību veicināšanā[13-15]. Tomēr šūnu un molekulārie mehānismi, kas ir darbību pamatā, nav pilnībā izprotami. Pašreizējais pētījums to parādījatubulozīds Bbija nozīmīga neiroprotektīva ietekme uz TNF izraisītu apoptozi SH-SY5Yneironu šūnās, saglabājot mitohondriju funkciju, samazinot ROS veidošanos, samazinot intracelulārā kalcija līmeni un inhibējot kaspāzes -3 aktivitāti, izmantojot antioksidācijas mehānismu. Šie mehānismi var būt saistīti ar individuālo neiroprotektīvo iedarbībutubulozīds Bvai tā mijiedarbība ar citiem faktoriem, un tad var samazināties attiecībaapoptozešūnās.

Iepriekšējie pētījumi ir parādījuši, ka oksidanti vai prooksidanti ir svarīgi regulatoriapoptozeun var izraisītapoptoze[29,30]. Oksidatīvais stress ir bieži sastopams apoptozes elements, ko izraisa dažādi stimuli, piemēram, TNF un vides toksīnu iedarbība, kuriem parasti nav tiešas oksidējošas iedarbības. Oksidatīvā stresa galvenā lomaapoptozeTo stingri atbalsta dažādu šūnu antioksidantu spēja bloķēt dažādu aģentu izraisītu apoptozi [31]. Savienojumiem ar antioksidanta īpašībām var būt aizsargājoša iedarbība dažādās šūnu disfunkcijas situācijās, novēršot brīvos radikāļus[32]. Turklāt tika ziņots, ka vairākiem fenilpropanoīdu glikozīdiem piemīt brīvo radikāļu attīrīšanas īpašības un tie aizsargā oksidatīvā stresa izraisītus toksiskus ievainojumus. Saskaņā ar šo ideju mēs to atklājāmtubulozīds Bsamazināja TNF izraisīto ROS līmeni, tas varētu aizsargāt neironus pretapoptozetieši attīrot intracelulārās reaktīvās skābekļa sugas.

Daudzi pierādījumi liecina, ka lielas mitohondriju funkcijas izmaiņas bija kritiski iesaistītas apoptotiskajā procesā [33]. Tika konstatēts, ka kalcija homeostāzes traucējumi un mitohondriju membrānas potenciāla izmaiņas veicina mitohondriju caurlaidības pārejas poru (MPTP) atvēršanos vai inducē citohroma c izdalīšanos, izmantojot MPTP neatkarīgus mehānismus, kas ir tieši atbildīgi par apoptotiskās kaskādes aktivizēšanu un var būt pirms kodola. pazīmesapoptoze[34]. Šīs bioķīmiskās izmaiņas var rasties mitohondriju darbības pārmaiņu rezultātā[35]. Fakti, katubulozīds Binhibēja mitohondriju membrānas potenciāla samazināšanos un samazināja TNF izraisīto intracelulārā kalcija pieaugumu, liecina, ka tubulozīdam B var būt spēja neitralizēt TNF toksicitāti, kavējot MPTP atvēršanos un nomācot mitohondriju disfunkciju.

Ārējie stimuli var sāktapoptozecaur iepriekš minētajiem mehānismiem un var saplūst kaspāzes ceļā, lai izpildītu apoptotiskā procesa pēdējo fāzi [36]. Proteāžu kaspāžu saime sastāv no vismaz 14 zīdītāju locekļiem, kas gandrīz visos šūnu veidos ir konstitutīvi ekspresēti kā neaktīvi proenzīmi (zimogēni), kas tiek apstrādāti un aktivizēti, reaģējot uz dažādiem proapoptotiskiem stimuliem[37]. Kaspāze{{4 }} ir kaspāzes kaskādes pakārtotais dalībnieks un darbojas kā centrālais efektors izpildes fāzē. Kad kaspāzes-3 prekursorproteīnu CPP32 aktivizē augšupējie signāli, piemēram, mitohondriju citohroma c izdalīšanās, aktīvā kaspāze-3šķeļ specifiskus aspartāta atlikumus proteīnos ar dažādām strukturālām, mājturības un regulējošām funkcijām[{{ 8}}]. Šie proteolītiskie notikumi var izraisīt šūnu apoptozi un veicināt DNS fragmentāciju un kodola morfoloģiskās izmaiņas. Tādējādi vielas, kas var inhibēt kaspāzes -3 aktivitāti, var aizsargāt šūnas no apoptozes[2,31]. Kopštubulozīds Bievērojami inhibēja kaspāzes -3 aktivitāti ar TNF apstrādātajās šūnās, tai piemīt neiroprotektīva spēja.

Noslēgumā,tubulozīds Bbija daudzfunkcionāla aizsargājoša iedarbība uz bojātiem neironiem. Tā spēcīgā dēļanti-apoptozeun antioksidatīvās stresa aktivitātes, tas varētu būt klīniskai lietošanai neirodeģeneratīvās un neiroloģiskas invaliditātes gadījumā, kas saistīta ar neironuapoptoze.