GLP{0}} un saistīto peptīdu hormonu aizsargājošās īpašības neirodeģeneratīvo traucējumu gadījumā 3. daļa

12|ALŽEIMERA SLIMĪBAS UN PARKINSONA SLIMĪBAS KLĪNISKIE IZMĒĢINĀJUMI

Tā kā tirgū ir vairāki GLP{0}} receptoru agonisti 2. tipa cukura diabēta ārstēšanai, ir samērā vienkārši pārbaudīt šīs zāles klīnikā pacientiem ar Alcheimera slimību vai Parkinsona slimību.

Diabēts ist eine chronische Krankheit, die sich negativ auf unsere Gesundheit auswirkt. Viele Menschen wissen jedoch nicht, dass Diabetes auch unser Gedächtnis beeinträchtigen kann. Untersuchungen zufolge leiden Menschen mit Diabetes häufig unter Symptomen von Gedächtnisverlust.

Dies bedeutet jedoch nicht, dass Diabetes für den Gedächtnisverlust verantwortlich ist. Im Gegenteil: Wenn wir rechtzeitig geeignete Vorsorgemaßnahmen ergreifen, wird Diabetes nicht zu einem gedächtnisbeschränkenden Hindernis. Beispielsweise kann die Aufrechterhaltung eines guten Blutzuckerspiegels dazu beitragen, den Gedächtnisverlust zu verlangsamen. Gleichzeitig können wir auch unsere Gehirnfunktion schützen, indem wir einen gesunden Lebensstil und Essgewohnheiten praktizieren und beibehalten.

Es ist wichtig, dass wir uns daran erinnern, dass wir, selbst wenn bei uns Diabetes diagnostiziert wird, unser Selbstvertrauen und unseren Lebensmut nicht verlieren sollten. Wir können immer noch Veränderungen vornehmen, um unseren Körper und unser Gehirn gesund zu halten. Gehen wir also mit einer pozitívn Einstellung an Diabetes heran, übernehmen wir die Kontrolle über unsere Gesundheit und führen wir weiterhin ein gesundes, glückliches und erfülltes Leben. Es ist ersichtlich, dass wir das Gedächtnis verbessern müssen, und Cistanche deserticola kann das Gedächtnis erheblich verbessern, da Cistanche deserticola auch das Gleichgewicht von Neurotransmittern regulieren regulieren beihöchgewicht regulieren kann, beishöchtnis d der Wachstumsfaktoren. Diese Substanzen sind für das Gedächtnis und das Lernen sehr wichtig . Darüber hinaus kann Cistanche deserticola auch die Durchblutung verbessern und die Sauerstoffversorgung fördern, wodurch sichergestellt werden kann, dass das Gehirn ausreichend Nährstoffe und Energie erhält, wodurch die Energie erhält, wodurch

Noklikšķiniet uz Zināt, lai uzlabotu īstermiņa atmiņu

Pamatojoties uz iepriecinošajiem preklīnisko pētījumu rezultātiem, ir veikti vai tiek veikti klīniskie pētījumi, lai izpētītu eksendīna-4, liraglutīda, liraglutīda vai citu GLP-1 mimētisko līdzekļu eiroprotektīvo iedarbību Parkinsona slimības vai Alcheimera slimības pacientiem. .Pirmie klīnisko pētījumu rezultāti liecina, ka preklīniskie rezultāti attiecas uz klīniku.

13|PARKINSONA SLIMĪBA

Tika veikts izmēģinājuma izmēģinājums, kurā tika pārbaudīts eksendīns{0}} (eksenatīds, Byetta, Bydureon) pacientiem ar Parkinsona slimību. Šajā klīniskajā pētījumā eksenatīds tika pārbaudīts atklātā pētījumā, kurā piedalījās 45 pacienti bez cukura diabēta.

Vidējais laiks kopš diagnozes noteikšanas bija 10 gadi, kas nozīmē, ka Parkinsona slimība jau bija progresējusi. Exendin-4 tika ievadīts 12 mēnešus, un pacienti tika atkārtoti pārbaudīti 2 mēnešus pēc pētījuma pārtraukšanas. Ar zālēm ārstētiem pacientiem kustību traucējumu biedrības (MDS)-UPDRS testā motora aktivitāte uzlabojās par 2,7 punktiem, savukārt kontroles grupas pacientiem tas samazinājās par 2,2 punktiem.

Turklāt pacienti tika novērtēti Mattis DRS{0}} kognitīvā testa akumulatorā, jo pacientiem ar Parkinsona slimību vēlīnā stadijā bieži attīstās arī kognitīvie traucējumi. Teeksendīna -4 grupā bija acīmredzams uzlabojums, savukārt kontroles grupā strauji pasliktinājās (Aviles-Olmos et al., 2013). Pēc izmēģinājuma beigām pacienti tika atkārtoti pārbaudīti 12 mēnešus vēlāk.

Kopš izmēģinājuma sākuma pirms 24 mēnešiem zāļu grupa nebija pasliktinājusies motoro prasmju pārbaudēs vai kognitīvajā novērtējumā, savukārt kontroles grupa bija pastāvīgi pasliktinājusies, kā paredzēts Parkinsona slimības pacientiem. Tas parāda, ka eksendīna-4 efekts nebija tik īslaicīgs, kā tas ir ar LDOPA ārstēšanu, bet apturēja slimības progresēšanu, īpaši inkognitīvos pasākumus (Aviles-Olmos et al., 2014).

Tomēr izmēģinājuma pētījumā nebija iekļauta placebo kontroles grupa, apšaubot rezultātu derīgumu. Tādējādi tika veikts II fāzes dubultmaskēts, placebo kontrolēts pētījums. Šiem pacientiem Parkinsona slimība nebija progresējusi, un periods kopš diagnozes noteikšanas bija aptuveni 6 gadi. MDS-UPDRS 3. daļas testa akumulatorā zāļu grupa uzlabojās pēc 48 nedēļām, salīdzinot ar placebo grupu.

Divpadsmit nedēļas pēc izmēģinājuma beigām pacienti tika atkārtoti pārbaudīti, un atšķirība starp grupām joprojām bija statistiski nozīmīga. Rezultāts apstiprināja pirmo izmēģinājuma pētījumu. Tas liecināja par slimības izmaiņām, ārstējot ar eksendīnu{0}}, jo uzlabojumi joprojām bija redzami pat tad, kad zāles vairs nebija organismā.

Cerebrospinālā šķidruma (CSF) paraugu testi parādīja, ka zāles var iekļūt smadzenēs un, kad cilvēki tika atkārtoti pārbaudīti pēc izmēģinājuma beigām, CSŠ nepalika zāles (Athauda et al., 2017). Lai izpētītu pamatā esošo darbības mehānismu, eksosomas tika analizētas no asins plazmas. Šīs eksosomas rodas no smadzenēm.

Eksosomu saturs parādīja, ka ārstēšana ar zālēm normalizēja insulīna signālu pārraidi neironos, kā prognozēts no preklīniskajiem pētījumiem. Analizējot insulīna receptoru aktivētās otrās vēstneša kaskādes līmeņus, mērot fosforilēto IRS-1, Akt un mTOR, tika pierādīts, ka zāles ievērojami samazināja insulīna desensibilizāciju (Athauda et al., 2019).

Tas ir pierādījums tam, ka GLP{0}} mimētiskie līdzekļi var normalizēt insulīna signālu pārraidi smadzenēs un mainīt slimības progresēšanu. Pašlaik notiek vairāki citi klīniskie pētījumi, pārbaudot medikamentus liksizenatīdu (klīnisko pētījumu identifikators NCT03439943), liraglutīdu (NCT02953665), un eksendīna -4 PEGilētā versija (NLY01) Parkinsona slimības pacientiem (NCT04154072).

Tiek plānoti turpmāki klīniskie pētījumi. Grupa, kas pārbaudīja eksendīnu-4 izmēģinājuma pētījumā un II fāzes izmēģinājumā, pārbaudīs eksendīnu-4 lielākā II fāzes izmēģinājumā, pārbaudot 200 pacientus 2 gadu laikā un paplašinot mērāmo biomarķieru diapazonu (NCT04232969). Uzņēmums Peptron izstrādāja jaunu preparātu eksendīna-4 ievadīšanai un plāno klīnisko izpēti, pārbaudot savu produktu (NCT04269642).

Izmēģinājumā tiks iesaistīti 99 pacienti, un tas turpināsies 60 nedēļas. Dažādu Parkinsona slimības pētījumu klāsts liecina, ka GLP-1 receptoru aktivizēšanas stratēģija smadzenēs ir kļuvusi par pilnvērtīgu pētniecības un zāļu izstrādes jomu.

14|ALŽEIMERA SLIMĪBA

Izmēģinājuma pētījums, kurā tika pārbaudīta liraglutīda iedarbība, tika veikts pacientiem ar Alcheimera slimību. Šajā dubultmaskētajā, randomizētajā, placebo kontrolētajā pētījumā tika iekļauti atmiņas testi 18FDG-PET smadzeņu attēlveidošanā un PIB-PET attēlveidošana, lai novērtētu amiloīda aplikuma slodzi (Egefjordet al., 2012).

Zemais 38 pacientu skaits šajā pētījumā nozīmēja, ka izmēģinājums bija nepietiekams izziņas testiem, kuriem ir nepieciešams daudz lielāks skaits, lai sasniegtu statistisko jaudu, lai parādītu zāļu iedarbību.

Turklāt ārstēšana ar narkotikām ilga tikai 6 mēnešus, kas ir pārāk īss laiks, lai placebo kontroles grupā pasliktinātos pietiekami, lai būtu redzama zāļu ietekme uz slimības progresēšanu. Tomēr 18FDG-PET smadzeņu skenēšanā bija skaidra zāļu iedarbība. Lai gan placebo kontroles grupai bija līdz pat 20% samazināta18FDG-PET aktivitāte, narkotiku grupa laika gaitā uzrādīja stabilu 18FDG-PET signālu, un daži smadzeņu reģioni pat parādīja. augstāki signāli.

Tas parāda, ka glikozes izmantošana un neironu aktivitāte garozā zāļu grupā nepasliktinājās (Gejl et al., 2016). Šis rezultāts ir tāds, kādu varētu sagaidīt no zālēm, kas atkārtoti sensibilizē insulīna signālus smadzenēs.

Vēl viens dubultmaskēts, placebo kontrolēts pilotpētījums, kurā tika pārbaudīts liraglutīds pacientiem ar kognitīviem traucējumiem, pēc 1 gada ārstēšanas fMRI smadzeņu skenēs parādīja zāļu iedarbību. Smadzeņu aktivitāte un saikne starp dažādām aktīvajām smadzeņu zonām tika samazināta ar placebo ārstētiem pacientiem, bet ne ar zālēm ārstētiem pacientiem, kas liecina, ka zāles novērsa slimības progresēšanu (Watson et al., 2019).

Ir veikts placebo kontrolēts dubultmaskēts II fāzes klīniskais pētījums, kurā vienu gadu testēja liraglutīdu vairāk nekā 200 MCI/Alcheimera slimības pacientiem (ELAD pētījums). Tajā tika analizēta ietekme uz izziņu (ADAScog un ADASexec testi), 18FDG-PET aktivitāte, smadzeņu tilpuma izmaiņas, ko mēra ar smadzeņu MRI skenēšanu, smadzenēs iegūto eksosomu saturs un mikroRNS, kas iegūtas no asins plazmas (Femminella et al., 2019).

Pirmie rezultāti tika publicēti CTAD konferencē 2020. gadā. Tika konstatēts, ka liraglutīds samazina kognitīvos traucējumus ADASexec testos (P < 0,001) un ka smadzeņu temporalobu apjoms saruka mazāk nekā placebo grupā (P < 0,001) un kopējā pelēkās vielas garozas daļa. apjoms arī saruka daudz mazāk (P=0,002), kas liecina, ka zāles ir samazinājušas neironu zudumu.

Citi bioķīmisko marķieru rezultāti vēl nav publicēti (Edisonet al., 2020). Rezultāts ir GLP-1mimētisko līdzekļu izmantošanas koncepcijas pierādījums Alcheimera slimības ārstēšanai un parāda, ka liraglutīds smadzenēs ir neiroprotektīvs un var samazināt slimības progresēšanu. Turklāt uzņēmums Novo Nordisk 2020. gada decembrī paziņoja, ka III fāzes klīniskā darbība tiks veikts izmēģinājums ar Alcheimera slimības pacientiem, pārbaudot viņu GLP-1 analogsemaglutīdu tā iekšķīgi lietojamā formā (Rybelsus), kas pašlaik ir tirgū 2. tipa cukura diabēta ārstēšanai.

Izmēģinājumā tiks pieņemti darbā 3700 pacienti, un narkotiku ārstēšana turpināsies 2 gadus.

15|NO GLIKOZES ATKARĪGAIS INSULINOTROPIS POLIPEPTĪDS/GASTRICINHIBĪVAIS POLIPEPTĪDS (GIP)

GIP ir GLP{0}} “māsas” inkretīna hormons, un to fizioloģiskās lomas ir cieši saistītas (sk. 1. attēlu) (Baggio & Drucker, 2007; Finan et al., 2016). Tas ir 42-aminoskābes garš peptīdu hormons, kas tiek ekspresēts daudzās šūnās, tostarp neironos (Nyberget al., 2007). GIP receptors ir septiņi membrānas aptveroši ar Gproteīnu saistīti glikagona tipa saimes receptori, kas paaugstina cAMP līmeni, kad tiek aktivizēts (Park et al., 2013).

GIP receptoru ekspresija ir novērota uz lieliem neironiem, piemēram, piramīdveida neironiem garozā un hipokampā, granulu neironiem dentate gyrus, Purkinje šūnām smadzenītēs un bazālajās smadzeņu zonās (Kaplan & Vigna, 1994; Nyberg et al., 2005; Usdinet al. , 1993).16|GIP ANALOGI IR AIZSARDZĪGI ALŽEIMERA SLIMĪBAS DZĪVNIEKU MODEĻI. Mēs esam pārbaudījuši pret proteāzēm rezistentus ilgstošas ​​darbības GIP analogus Alcheimera slimības APP/PS1 peles modelī. D-Ala2GIP aizsargāta mācīšanās un atmiņa 12-mēnesi vecām APP/PS1 pelēm.

Elektrofizioloģijas pētījumos tika samazināts sinapses zudums, un sinaptiskā plastiskums hipokampā tika aizsargāts, turpretim pelēm, kas apstrādātas ar fizioloģisko šķīdumu, tika konstatēts plašs sinapses zudums un traucēta sinaptiskā plastiskums.

Amiloīda plāksnes slodzi samazināja arī GIP analogs. Mikrogliju un astrocītu aktivizēšana hroniskā iekaisuma reakcijā smadzenēs tika samazināta ar narkotiku ārstēšanu, tāpat kā oksidatīvais stress un DNS bojājumi (Duffy & Holscher, 2013; Faivre & Holscher, 2013b). 19-mēnesi vecām APP/PS1 pelēm D-Ala2GIP joprojām spēja samazināt sinaptisko zudumu un iekaisumu APP/PS1 pelēm un pat savvaļas tipa kontroles dzīvniekiem.

Turklāt zāles varēja uzlabot sinaptisko plastiskumu vecu APP/PS1 un savvaļas tipa peļu hipokampā, kas liecina, ka zāles var novērst sinapses zudumu (Faivre & Holscher, 2013a). Turklāt tika samazināts arī oksidatīvais stress un DNS bojājumi (Duffy & Holscher, 2013).

Tika konstatēts, ka tieša vietējā GIP infūzija smadzenēs ir efektīva, lai novērstu atmiņas traucējumus, ko izraisa amiloīda injekcija i.cv (Figueiredo et al., 2010). Šie un citi rezultāti parāda, ka GIP receptoru agonistiem ir līdzīgas aizsargājošas īpašības kā GLP-1 receptoru agonistiem un ka GIP signālu uzlabošana smadzenēs var aizsargāt arī pret Alcheimera slimību (Ji, Xue, Li et al., 2016).

17|GIP ANALOGI RĀDĪTA EIROPROTEKTĪVĀ IETEKME PARKINSONA SLIMĪBAS DZĪVNIEKU MODEĻOS

Tā kā GLP-1 un GIP analogiem bija laba iedarbība Alcheimera slimības modeļos un GLP-1 receptoru agonistiem bija aizsargājoša iedarbība arī Parkinsona slimības gadījumā, mēs pārbaudījām ilgstošas ​​darbības GIPanalogus Parkinsona slimības dzīvnieku modeļos.

D-Ala2-GIP-gluPAL uzrādīja labu neiroprotektīvu iedarbību Parkinsona slimības MPTP peles modelī. Zāles normalizēja motora koordināciju un saķeres spēku, tāpat kā tirozīna hidroksilāzes ekspresijas indopamīna neironus SN. Sinapses numuri tika aizsargāti arī no MPTP toksicitātes. Ārstēšana ar MPTP izraisīja hronisku iekaisuma reakciju, kas aktivizēja mikrogliju un astrocītus un palielināja iekaisuma veicinošo citokīnu līmeni smadzenēs.

Narkotiku ārstēšana samazināja iekaisuma reakciju un normalizēja cAMP / PKA / CREB otrā ziņojuma signālu pārraidi SN, norādot, ka ir atjaunota augšanas faktora signalizācija (Li, Liu, Li un Holscher, 2016). Pēc hroniskas MPTP terapijas Parkinsona slimības modelis, kas tiek uzskatīts par reālistiskāku, D-Ala2-GIP-glu-PAL, spēja uzlabot motorisko aktivitāti, aizsargāt dopamīna neironus un papildus samazināt paaugstinātu sinukleīna līmeni organismā. smadzenes.

MPTP ārstēšana izraisa daudz palielinātu šī proteīna ekspresiju. Turklāt ārstēšana ar zālēm samazināja hronisku iekaisuma reakciju smadzenēs, samazināja oksidatīvo stresu un lipīdu peroksidāciju un palielināja BDNF līmeni (Li et al., 2017). BDNF var aizsargāt sinapses dažādu neirodeģeneratīvu traucējumu gadījumā (Allen et al., 2013; Blurton-Jones et al., 2009; Nagahara & Tuszynski, 2011).

Citas pētījumu grupas atklāja ļoti līdzīgus D-Ala2-GIP efektus šajā Parkinsona slimības peles modelī. Atkal motora aktivitāte un dopamīna neironi tika pasargāti no MPTP toksicitātes. Zāļu iedarbību bloķēja GIP receptoru daļējais antagonists (Pro3)GIP. Turklāt D-Ala2GIP samazināja oksidatīvā stresa līmeni smadzenēs.

D-Ala2-GIP spēja normalizēt dopamīna līmeni striatumā (Verma et al., 2017). Vēl viens Parkinsona slimības dzīvnieku modelis ir 6-OHDA bojājuma žurku modelis. Nepārtraukta GIP infūzija ar osmotisku minisūkni samazināja 6-OHDAtoksicitāti, un motoriskie traucējumi tika normalizēti (Yu et al., 2018). Šie atklājumi liecina, ka GIP ir līdzīgas neiroprotektīvas īpašības kā GLP-1, un tā ir daudzsološa pētniecības joma, lai izstrādātu jaunas Parkinsona slimības ārstēšanas metodes (Ji, Xue, Li, et al., 2016; Verma et al., 2018; Zhang & Zhang Holšers, 2020).

18|JAUNĀ DUĀLĀ GLP-1/GIP RECEPTORAGONISTI, KAS VAR PĀRSĒT ASINS-SMADZEŅU BARJĒRU

Tā kā GIP un GLP{0}} ir aizsargājoša iedarbība un tie darbojas kopā uz šūnu signālu līmeni un fizioloģiskajiem līmeņiem sinerģiski, tāpēc ir izstrādāti jauni GLP-1 un GIP receptoru duālie agonisti kā medikamentoza 2. tipa cukura diabēta ārstēšana. mellitus (Finan et al., 2013). GIP un GLP-1 receptori tiek ekspresēti vienās un tajās pašās šūnās, un, kad tie tiek aktivizēti, tie var veidot receptoru dimērus, kas uzrāda pastiprinātu otrā ziņotāja signālu pārraidi vai pat aktivizē dažādas otrā ziņotāja kaskādes (skat. 1. attēlu) (Finan et al., 2016; Wellman & Abizaid, 2015).

Pētījumi ar dzīvniekiem ar 2. tipa cukura diabētu ir parādījuši papildu ieguvumus no GIP analogiem, ja tos pievieno GLP-1 analogiem, lai kontrolētu glikozes līmeni asinīs (Gault et al., 2011). Vairāki jauni duālie agonisti ir pārbaudīti klīniskajos pētījumos ar pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu, un dažiem ir labāka iedarbība, salīdzinot ar atsevišķiem GLP-1 receptoru agonistiem (Finan et al., 2013; Frias et al., 2017, 2018).

Mēs iepriekš pārbaudījām piecus dažādus GLP{0}}/GIP duālos agonistus, kurus esam nosaukuši par DA1–DA5 (Hölscher, 2018, 2020a). DA1-JC (NNC0090-2746) ir adual agonists, kas ir acetilēts ar C16 taukskābi, lai palielinātu bioloģisko pussabrukšanas periodu asinīs (Finan et al., 2013; Frias et al., 2017 ).

DA2 ir tas pats peptīds, kas ir PEGilēts ar 40- kDa PEGilāciju, kas pievienota, lai palielinātu bioloģisko pussabrukšanas periodu (Finan et al., 2013). DA3-CH ir peptīds bez izmaiņām (Panagaki et al., 2018). Turklāt mēs esam izstrādājuši divus divu agonistu peptīdus ar CPP modifikāciju, lai uzlabotu asins-smadzeņu barjeras (BBB) ​​iekļūšanu (DA4-JC un DA5-CH) (Hölscher, 2018, 2020a).

19|CNS SLIMĪBU ĀRSTĒŠANAS BBB NOZĪME

Šo peptīdu zāļu neiroprotektīvā iedarbība ir tieši saistīta ar to spēju šķērsot BBB. Šo zāļu neiroprotektīvās aktivitātes pamatā ir tas, ka tās aktivizē GLP{0}} un GIP receptorus uz CNS neironiem un glia. Mēs pārbaudījām šo zāļu spēju šķērsot BBB, izmantojot grauzējiem ar fluorescējošus iezīmētus peptīdus.

Salīdzinot visus piecus dubultagonistus, visefektīvākie bija DA4-JC un DA5-CH, kam sekoja DA3-CH, DA1-JC un DA2, PEGilētā versija. , gandrīz nemaz nešķērsoja BBB. Lipīdu saturošiem peptīdiem, piemēram, liraglutīdam un DA1-JC, bija zemāka iespiešanās spēja, turpretim eksendīnam-4 bija labāka BBB iespiešanās, kas bija DA3-CH, nemodificēta dualagonista peptīda līmenī (Li et al., 2020; Zhang et al., 2020).

Nesen veikts pētījums, kurā tika pārbaudīti 125I radioaktīvi iezīmēti peptīdi, apstiprināja šos rezultātus un parādīja, ka lipīdēti peptīdi, piemēram, liraglutīds, liraglutīds un DA1-JC, šķērsoja BBB tikai ierobežotā daudzumā, tāpat kā PEGilētais DA2 peptīds. DA3-CH uzrādīja labāku BBB iespiešanos, bet DA4-JC ar poli-Lys modifikāciju šķērsoja BBB augstākajā līmenī (Salameh et al., 2020).

Zāļu spēja aizsargāt peles no MPTP ietekmes bija tieši saistīta ar to spēju šķērsot BBB. Tiešā salīdzinājumā DA4-JC un DA5-CH bija pārāki par DA3-CH un DA1-JC, kas savukārt bija pārāki par liraglutīdu (Feng et al., 2018; Zhanget al., 2020). Diemžēl dažos pētījumos tiek mērīts šādu zāļu līmenis CSF, lai novērtētu BBB iespiešanos.

Bydureon (eksendīns-4) II fāzes izmēģinājumā CSF analīze parādīja, ka zāles patiešām viegli nonāk smadzenēs (Athauda et al., 2017), apstiprinot grauzēju pētījumus. Pētījumā, kurā tika mērīts liraglutīda līmenis cukura diabēta pacientu CSF, tika konstatēts tikai zems līmenis, kas atbilst grauzēju pētījumos iegūtajiem rezultātiem (Christensen et al., 2015). Būs vajadzīgi vairāk pētījumu, lai varētu sniegt stingrus paziņojumus par to, cik daudz peptīdu zāļu var šķērsot BBB.

For more information:1950477648nn@gmail.com