Melatonīna un tā metabolītu aizsargājošā loma ādas novecošanā

Lūdzu sazinietiesoscar.xiao@wecistanche.comlai iegūtu vairāk informācijas

Abstract:Āda, kas ir lielākais cilvēka ķermeņa orgāns, ir pakļauta vides iedarbībai un cieš gan no iekšējiem, gan ārējiem novecošanas faktoriem. Ādas novecošanās procesu raksturo vairākas klīniskas pazīmes, piemēram, grumbu veidošanās, elastības zudums un raupja tekstūra. Šo sarežģīto procesu pavada fenotipiskas un funkcionālas izmaiņas ādas un imūnās šūnās, kā arī strukturāli un funkcionāli traucējumi ekstracelulārās matricas komponentos, piemēram, kolagēnā un elastīnā. Tā kā ādas veselība tiek uzskatīta par vienu no galvenajiem faktoriem, kas atspoguļo cilvēku vispārējo "labklājību" un "veselības" uztveri, nesen ir izstrādātas vairākas pretnovecošanās stratēģijas. Tādējādi, lai gan ir zināmi galvenie ādas novecošanas mehānismi, dermatoloģiskajā ārstēšanā jāapsver jaunu vielu ieviešana. Šeit mēs aprakstām melatonīnu un tā metabolītus kā potenciālus "novecošanās neitralizatorus". Melatonīns, evolucionāri sens serotonīna atvasinājums ar hormonālām īpašībām, ir galvenais epifīzes neiroendokrīnais sekrēcijas produkts. Tas regulē diennakts ritmu, kā arī iedarbojas uz antioksidantu, pretiekaisuma, imūnmodulējošu un pretaudzēju iedarbību. Šī pārskata mērķis ir apkopot izmaiņas saistībā ar ādas novecošanos, pētījumu sasniegumiem molekulārajiem mehānismiem, kas izraisa šīs izmaiņas, un melatonīna un tā metabolītu kontrolētās melatonīnerģiskās antioksidatīvās sistēmas ietekmi, kas vērsta uz ādas novecošanās novēršanu vai apvērsumu.

Lūdzu, noklikšķiniet šeit, lai uzzinātu vairāk

Atslēgvārdi:melatonīns; AFMK; ādas novecošanās; fotonovecošana; UV starojums; oksidatīvais stress; pretnovecošanās īpašības

1. Ievads

Āda ir vissarežģītākais un daudzfunkcionālākais pašregulējošais orgāns. Saskaroties ar vidi, ādas barjera aizsargā ķermeni no ārējiem stresa faktoriem un ir būtiska ādas un vispārējai ķermeņa homeostāzei [1-4]. Turklāt āda kopā ar hipodermu (zemādas taukiem) ir daudzu hormonu un neiromodulatoru avots un mērķis [5-15l, padarot to par neatkarīgu un pilnībā funkcionējošu perifēro endokrīno orgānu [5,16]. Svarīgi ādas mehānismi homeostāzes uzturēšanā un visa organisma aizsardzībā ir oksidatīvā stresa mehānismu un diennakts ritma regulēšana [17]. Ādai ir sava perifērā diennakts iekārta, kas darbojas vai nu kopā ar centrālo diennakts pulksteni, vai autonomi |18]. Tāpat kā citi orgāni, arī āda seko ritmiskumam bioaktīvo molekulu un sebuma ražošanā, kā arī mitrināšanas, virsmas pH, ādas temperatūras, kapilārās asinsrites uc periodiskumam [19-21]. Lai novērstu oksidatīvo stresu, āda ražo vairākas aizsargājošas molekulas, tostarp melatonīnu, D vitamīnu un melanīnu [22-27]. Diemžēl ādas endogēnās antioksidantu spējas samazinās līdz ar vecumu un oksidatīvo bojājumu uzkrāšanos novecošanas laikā, padarot novecojušo ādu neaizsargātāku pret apkārtējās vides kaitīgo ietekmi, īpaši ultravioleto (UV) starojumu, gaisa piesārņotājiem un patogēniem.

Cistanche var novērst novecošanos

Bioloģiskā novecošanās ir dabiska parādība, ko pavada pakāpenisks organisma funkcionālo spēju, fizioloģiskās integritātes un morfoloģisko īpašību zudums. Ādas hronobioloģiskā darbība ietekmē tās novecošanos. Novecošanās procesa pamatā ir oksidatīvais stress, mitohondriju disfunkcija, diennakts ritma traucējumi, iekaisums, proteostāze, telomēru nodilums, genoma nestabilitāte, epiģenētiskas izmaiņas un samazināta audu atjaunošanas spēja [28, 29]. Diennakts pulksteņi ir vitāli svarīgi cilvēka veselībai, pateicoties fizioloģisko un neiroendokrīno funkciju ritmiskajai darbībai. Novecošana ir saistīta ar diennakts ritma samazināšanos un diennakts gēnu ekspresijas samazināšanos [30], kas var palielināt oksidatīvo stresu, palielinot reaktīvo skābekļa sugu (ROS) veidošanos un uzkrāšanos[31. Melatonīns, kā arī D vitamīns var regulēt ādas redox stāvokli un diennakts ritmu [17,32].

Indoliskais hormons melatonīns, ko izdala čiekurveidīgs dziedzeris, organizē diennakts ritmus un miega veicināšanu [33,34]. Ir arī ekstraspināli audi, piemēram, cilvēka āda, kur tā tiek sintezēta [22,35] un darbojas uz vietas kā daudzfunkcionāla molekula.kas ir cistancheĀdas melatonīna ražošana arī seko ritmiskumam, un visaugstākais melatonīna līmenis ādā notiek vakarā [36]. Ādā ražotajam melatonīnam ir aizsargājoša iedarbība pret ārējo faktoru izraisītiem ādas bojājumiem [37]. Melatonīns un tā metabolīti, tostarp indolatvasinājumi, piemēram, 6-hidroksimelatonīns un 2-hidroksimelatonīns, un kinurēna metabolīti, piemēram, AFMK un AMK, var ierobežot oksidatīvo stresu, attīrot toksiskos radikāļus un kavējot to veidošanos, jo īpaši mitohondriju līmenis [22,23,35,38-42]. Turklāt melatonīnam piemīt spēcīgas antioksidanta īpašības, jo tas spēj stimulēt antioksidantu enzīmu veidošanos [43]. Turklāt melatonīns var arī uzlabot DNS bojājumus, ko izraisa vides faktori [40], un tam ir pretiekaisuma[44] un anti-apoptotiska iedarbība [45, 46]. Šī melatonīna un tā metabolītu pleiotropā regulējošā iedarbība uz ādu padara tos par spēcīgām pretnovecošanās molekulām. Tā kā perifērā melatonīna sintēze samazinās līdz ar novecošanos, endogēnā ādas melatonīna veidošanos var pastiprināt, lokāli lietojot melatonīnu, kas tiek uzskatīts par efektīvu fotoaizsardzības līdzekli [37A7] un ļoti daudzsološu pretnovecošanās stratēģiju [48].

2. Ādas novecošana

2.1. Dabisks ādas novecošanas process

Ādas novecošanās ir dabisks un ģenētiski noteikts process ar progresējošām morfoloģiskām un funkcionālām izmaiņām, kuras ietekmē kopējā gan vides, gan iekšējo faktoru iedarbība cilvēka mūža garumā [49]. Fizioloģiskais nobriešanas process izraisa lielāko daļu novecošanās fenotipisko izmaiņu, kas novērotas visās ādas vietās, tostarp sīku grumbu parādīšanos, atrofiju ar samazinātu elastību un izteiktu sausumu, ko bieži pavada nieze. Tomēr tie atšķiras dažādos anatomiskajos reģionos un dažādās etniskajās grupās [50, 51].

Ādas hronoloģisko (fizioloģisko) novecošanos galvenokārt izraisa nelīdzsvarots endokrīnais diennakts ritms, ar hormonālo samazināšanos un gēnu ekspresijas izmaiņām līdz ar vecumu [51-54]. Novecošana ietekmē proopiomelanokortīnu (POMC) un no POMC atvasinātos peptīdus, īpaši melanokortīna receptoru 1 (MC1R) un MC2R agonistus, iesaistot to lomu vispārējā ādas novecošanās procesā [55]. MC1R gēna viena nukleotīda polimorfismi (SNP) ir būtiski saistīti ar uztverto sejas vecumu [56]. Iespējamie funkcionāli nozīmīgi SNP var ietekmēt arī citus ar pigmentāciju saistītos gēnus (piemēram, IRF4, ASIP, BNC2) [57]. Šīs ādas krāsas gēnos identificētās ģenētiskās variācijas veicina pigmentētu plankumu veidošanos uz sejas novecošanas laikā, izmantojot ceļus, kas ir neatkarīgi no melanīna ražošanas [58].Pretnovecošanās cistancheNesen IRF4, MC1R un SLC45A2 variantu saistība ar ādas grumbu veidošanos tika apstiprināta vairākās etniskajās grupās [59]. Tajā pašā pētījumā, izmantojot jauktas kontinentālās senču kohortas latīņamerikāņus, tika ziņots par ģenētiskām variācijām divos jaunos kandidātgēnos VAV3 un SLC30A1, kas attiecīgi saistīti ar sejas ādas grumbu veidošanos un dzimumzīmju skaitu [59]. Epiģenētiskie mehānismi ir saistīti arī ar tiešo homeostāzes regulēšanu un novecojušas ādas atjaunošanos [60].

Novecošanās process ietver pārmērīgu keratinocītu, fibroblastu un melanocītu novecošanos laika gaitā, un uzkrāšanās veicina ādas reģenerācijas potenciāla samazināšanos un ādas novecošanos (1. attēls)[61-64]. Novecojošās ādas šūnas ir metaboliski aktīvas un izdala dažādus pro-iekaisuma citokīnus, kemokīnus, proteāzes un augšanas faktorus tādā stāvoklī, kas pazīstams kā ar novecošanos saistītais sekrēcijas fenotips (SASP)[65]. Šim SASP stāvoklim ir nozīme fizioloģiski novecojušās ādas funkcionālajā pasliktināšanās procesā [66,67].cistanche benefíciosPaātrinoties vecumam, imūnsistēma arī noveco, kas var izraisīt imūnreakcijas disregulāciju un iespējamu ādas imunoloģiskās aizsardzības un adaptīvās spējas pasliktināšanos [68-70]. Patiešām, galvenās šūnu perturbācijas ādā, kas izraisa novecošanos, ir iekaisums un oksidatīvais stress.

Hronoloģiskās novecošanas laikā ROS tiek ražoti, izmantojot šūnu oksidatīvo metabolismu, kur ir ietekme uz mitohondriju disfunkciju. Uzkrājošie pierādījumi apstiprina ciešu saikni starp mitohondriju kvalitātes un funkciju samazināšanos un novecošanas procesu [71,72]. Mitohondriji arī noveco, kam raksturīgs ievērojams ROS veidošanās pieaugums, oksidatīvās spējas un antioksidantu aizsardzības samazināšanās, kā arī oksidatīvās fosforilācijas un adenozīna trifosfāta (ATP) ražošanas samazināšanās. Šī ar vecumu saistītā mitohondriju traucētā funkcija vēl vairāk uzlabo mitohondriju izraisīto apoptozi, kas veicina apoptotisko šūnu procentuālā daudzuma palielināšanos [73]. Svarīgs ROS mērķis ir mtDNS, kurā bojājumi un funkcijas samazināšanās rada turpmāku ROS ražošanas uzlabošanos [74, 75].

2.2. Vides izraisīta ādas novecošanās

Fizioloģisko novecošanos ietekmē vides stresa faktori, kas var izraisīt priekšlaicīgu ādas novecošanos. Visizcilākie ārējie faktori ir ultravioletais starojums (UV)[76-78] un apkārtējās vides piesārņotāji [79-82]. Ilgstoša ādas pakļaušana šiem vides apvainojumiem stimulē ROS un reaktīvo slāpekļa sugu (RNS) veidošanos un rada oksidatīvo stresu [83, 84]. Turklāt tie veicina priekšlaicīgu ādas novecošanos, par ko liecina dziļu grumbu veidošanās, novājēšana un pigmentācija, kas ietekmē galvenokārt atklātās vietas, piemēram, sejas, kakla, galvas un roku ādu [85, 86]. Hroniska iedarbība var izraisīt arī epidermas barjeras funkcijas traucējumus [87] un izmaiņas ādas mikrobiomā [88], izraisot ievērojamu saslimstību [70, 89].

UVR ir visplašāk atzītais kaitīgais vides faktors, kas ietekmē ādas bioloģiju un veicina fotobojājumus. Saules radīto bojājumu superpozīcija uz fizioloģisko novecošanās procesu izraisa hronisku iekaisumu, traucētu reģeneratīvo spēju un fotonovecošanos, kas korelē ar paaugstinātu vēža risku J76, 90-92]. Ir pierādīts, ka gan ultravioletā (UV)A(315-400 nm), gan UVB (280-315 nm) viļņa garums veicina fotonovecošanos vai nu nelīdzsvarotas ROS/RNS ražošanas, vai tieša DNS bojājuma dēļ [84,91] . Patiešām, UVA tiek uzskatīts par galveno lomu ādas novecošanās procesā. UVA veido vairāk nekā 80 procentus no kopējā ikdienas UV starojuma un iekļūst 5-10 reizes dziļāk retikulārajā dermā, ievērojami bojājot ekstracelulāro matricu (ECM) salīdzinājumā ar UVB [91]. Šis UVA efekts ir balstīts uz matricas metaloproteināžu (MMP), īpaši kolagenolītiskā enzīma MMP-1, transkripcijas palielināšanos dermas fibroblastos, izraisot masveida kolagēna noārdīšanos un prokolagēna inhibīciju. Līdzsvara zudums starp būtisku MMP audu specifisko inhibitoru (TIMP1) un MMP{12}} var veicināt grumbu veidošanos [93]. Tādējādi MMP{14}} kalpo kā svarīgs fotonovecošanās regulators [94]. Turklāt UVA iedarbība stimulē elastāzes un hialuronidāzes aktivitāti un kavē hialuronāna sintēzi, tādējādi mainot proteoglikānu un glikozaminoglikānu sastāvu dermā [84,95]. Hroniska UVR (galvenokārt UVA iedarbība) ir arī netieši saistīta ar fotonovecošanos un foto vēzi pārmērīgas ROS un RNS veidošanās dēļ, kas var izjaukt gan kodola, gan mitohondriju DNS [96, 97].

UVB var iekļūt tikai caur epidermu, bet ir bioloģiski aktīvāks [76,98]. UVB starojums, ko absorbē DNS un RNS, tieši izraisa ciklobutāna pirimidīna dimēru (CPD) un citu fotoproduktu veidošanos keratinocītos [99]. Turklāt DNS fotobojājumi var izraisīt dažādas tipiskas saules signāla mutācijas konkrētos gēnos, tostarp audzēja supresora gēnā p53 [100, 101]. Inducētā p53 proteīna UVR uzkrāšanās kodolā savukārt aktivizē par šūnu cikla apstāšanos atbildīgo gēnu transkripciju, ļaujot DNS labot. P53 uzkrāšanās izraisa arī apoptozes indukciju šūnās ar nelabotu DNS bojājumu [102].

Ādas pakļaušana vides gaisa piesārņotājiem un to negatīvā ietekme rada arvien lielākas bažas [103]. To ilgstoša iedarbība var mainīt ādas homeostāzi, un tā ir saistīta ar ādas novecošanos un citām ādas patoloģijām [49, 79, 81]. Turklāt gaisa piesārņotāji, noturīgi organiskie piesārņotāji un smagie metāli var darboties kā endokrīno sistēmu traucējošas ķīmiskas vielas (EDC)[104]. Ozons no smoga un daļiņām (PM), kas nonāk saskarē ar ādu, spēj stimulēt ROS veidošanos un rada oksidatīvo stresu, izraisot tipiskas priekšlaicīgas novecošanas fenotipiskas pazīmes, tostarp pigmenta plankumus un dziļas nasolabiālas krokas [105, 106]. Turklāt īpaši smalkas daļiņas (<0.1 um)can="" penetrate="" tissues="" and="" localize="" in="" the="" mitochondria,="" resulting="" in="" mitochondrial="" damage="" from="" the="" oxidative="" processes="" [107i.="" moreover,="" the="" chronic="" photo="" pollution="" stress="" on="" the="" skin="" may="" aggravate="" uvr-mediated="" skin="" aging="">

Parasti vides izraisītu priekšlaicīgu ādas novecošanos galvenokārt izraisa oksidatīvie notikumi.Cistanche ekstrakts pret radiācijuMitohondriji var radīt aptuveni 90 procentus no intracelulārās ROS, un tādējādi tiek uzskatīti par galveno brīvo radikāļu ražošanas avotu [109, 110]. Papildus mitohondriju ROS vēl viens svarīgs brīvo radikāļu avots ir nikotīnamīda adenīna-dinukleotīda fosfāta (NADPH) oksidāzes sistēma, kurai arī ir galvenā loma oksidatīvā stresa izraisīšanā. Oksidatīvā stresa dēļ paaugstināts ļoti reaktīvo brīvo radikāļu līmenis veicina lipīdu peroksidāciju, proteīnu oksidāciju, genoma un mitohondriju DNS (mtDNS) bojājumus, kā arī noārda ādas enzīmu un neenzīmu antioksidantu aizsardzības sistēmas [111-114]. ROS/RNS uzkrāšanās disregulē šūnu signalizācijas ceļus, maina citokīnu izdalīšanos un izraisa iekaisumu. Patiešām, ROS pārprodukcija aktivizē mitogēnu aktivētās proteīna kināzes (MAPK) un transkripcijas faktorus, piemēram, kodolfaktoru-kB (NF-KB) un kodolfaktora eritroīdu 2- līdzīgu (Nrf2) un c-Jun-N. -terminālā kināze (INK)[115-117]. Ir konstatēts, ka redoksjutīgā aktivatora proteīna-1(AP-1) un NF-kB līmenis ir paaugstināts dažu stundu laikā pēc zemas UVB devas iedarbības. Gan NF-kB, gan AP-1 veicina grumbu veidošanos un iekaisumu, un tiem ir izšķiroša nozīme paātrinātā ādas novecošanā. AP-1 augšupregulācija nomāc transformējošā augšanas faktora (TGF-) receptorus, kas vēl vairāk bloķē prokolagēna sintēzi [118]. Turklāt aktivizētais AP-1 stimulē kolagēna sadalīšanos ar MMP un izraisa galveno iekaisuma reakcijas aktivatoru NF-kB. NF-kB ceļi ir iesaistīti audu homeostāzes un novecošanās regulēšanā [119, 120]. ROS izraisīta NF-kB aktivācija veicina proinflammatorisko citokīnu (IL-1, IL-6 un TNF-) un MMP līmeņa paaugstināšanos un samazina TGF- un kolagēna tipa izintēzi[119]. Turklāt mitohondriju DNS (mtDNS) noārdītājām pelēm tika konstatēta pastiprināta NF-kB ekspresija, kas apstiprina, ka NF-kB signalizācija ir izšķirošs mehānisms, kas veicina ādas un matu folikulu patoloģijas [114]. Saules izraisīts iekaisums ir saistīts arī ar novecošanās nomācošā hormona kloto deficītu [121].cistanche herbaKlotho ir transmembrānas proteīns, un tā funkcija, iespējams, ir saistīta ar nodevām līdzīgo receptoru 4 (TLR4)/NF-kB ass signalizācijas ceļu [122]. Turklāt klots var novērst NF-kB translokāciju, izraisot iekaisuma procesu veicinošā NF-kB ceļa inhibīciju.

Endogēnais Nrf2 ir būtisks ādas aizsardzībai pret oksidatīviem apvainojumiem un redoksu līdzsvara regulēšanai ādas novecošanās laikā [116,123]. UVA tā garākā viļņa garuma dēļ sasniedz dermas fibroblastus in vivo, kur stimulē Nrf2-mediētu antioksidantu gēna ekspresiju. Atšķirībā no UVA, UVB neaktivizē Nrf2 ādas šūnās vai pat šķiet, ka tam ir inhibējoša iedarbība [124,125]. Tomēr D vitamīns, atvasinājumi un UVB darbības produkti var aktivizēt Nrf2 signālu pārraidi [125]. Tādējādi Nrf2 un tā pakārtotajai signalizācijai ir izšķiroša loma fotoaizsardzībā [117, 126].

Nesen daži sirtuīni (SSRI) ir ieguvuši uzmanību, pateicoties to epiģenētiskajai spējai deacetilēt histonu un nehistona mērķus, modulējot oksidatīvā stresa reakcijā un apoptozē iesaistīto gēnu ekspresiju [127]. Ir konstatēts, ka SIRT1 un SIRT6 ekspresija ir ievērojami samazināta novecojušos cilvēka fibroblastos [128]. Turklāt UVB apstarošana samazina SIRT1 ekspresiju[129]. Turklāt SIRT1 pazemināta regulēšana izraisa MMP un NF-kB aktivitātes palielināšanos. Tādējādi izrādās, ka SIRT1 aktivizēšanai ir labvēlīga ietekme gan uz hronoloģisko, gan priekšlaicīgu ādas novecošanos [127].

Šis raksts ir izvilkts no Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 1238. https://doi.org/10.3390/ijms23031238 https://www.mdpi.com/journal/ijms