Punīnskābe un tās loma neiroloģisko traucējumu profilaksē: pārskats, 3. daļa

3.2. Punīnskābes ietekme uz neirodeģeneratīvām slimībām

Punīnskābe var būt saistīta ar neirodeģenerācijas novēršanu, izmantojot vairākus dažādus ceļus, tostarp (1) intracelulārus mehānismus, kas saistīti ar oksidatīviem bojājumiem, izmantojot peroksisomu proliferatoru aktivētu receptoru (PPAR) un augsta blīvuma lipoproteīnu (ABL) saistīto paraoksonāzi 1 (PON1); (2) lokālā audu vide, piemēram, sinaptiskā funkcija, izmantojot kalpaīnus, un (3) sistēmiskā vide, piemēram, iekaisums un lipīdu metabolisms, izmantojot PPAR, un glikozes metabolisms ar 4. tipa glikozes transporteri (GLUT4) (1. tabula).

Eksosomas ir vielas šūnās, kurām ir svarīga loma normālu šūnu fizioloģisko funkciju uzturēšanā. Pēdējos gados veiktie pētījumi atklāj, ka peroksisomas ir cieši saistītas ar cilvēka atmiņu un tām ir svarīga loma cilvēka kognitīvo spēju uzlabošanā.

Pirmkārt, eksosomas var veicināt enerģijas metabolismu šūnās un paaugstināt ķermeņa enerģijas līmeni. Tas ir īpaši acīmredzams cilvēka smadzenēs, jo smadzenes ir viens no vissarežģītākajiem orgāniem cilvēka ķermenī un prasa lielu enerģijas daudzumu, lai atbalstītu cilvēku domāšanu, atmiņu un citas funkcijas. Ja var efektīvi uzturēt peroksisomu līmeni organismā, cilvēku atmiņa būs stabilāka un ilgstošāka.

Otrkārt, eksosomas var veicināt brīvo radikāļu noņemšanu organismā un novērst šūnu bojājumus brīvo radikāļu uzbrukumos. Brīvie radikāļi ir šūnu metabolisma produkti. Cilvēka ķermenī tie pastāv milzīgā daudzumā un var sabojāt šūnās esošo molekulu struktūru un funkcijas. Ja organismā esošās peroksisomas var efektīvi noņemt šos brīvos radikāļus, var saglabāt šūnu veselību un stabilitāti, tādējādi uzlabojot cilvēku atmiņu un kognitīvās spējas.

Visbeidzot, oksisomas var arī uzlabot cilvēku antioksidantu spēju, tādējādi pasargājot organismu no slimībām. Cilvēku veselības stāvoklis ir cieši saistīts ar atmiņu. Ja ķermenis ir veselīgā stāvoklī, arī cilvēku atmiņa un izziņas spējas būs spēcīgākas. Oksisosomas ir labi antioksidanti, kas aizsargā organismu no brīvajiem radikāļiem un neļauj organismam kļūt vājam slimību dēļ.

Īsāk sakot, eksosomām ir ļoti nozīmīga ietekme uz cilvēka atmiņu un kognitīvām spējām. Tie var uzturēt normālu šūnu vielmaiņu, aizsargāt šūnas no brīvajiem radikāļiem un uzlabot cilvēka antioksidantu spēju. Tāpēc mums aktīvi jāuztur peroksisomu līmenis organismā, lai vēl vairāk uzlabotu atmiņu un kognitīvās spējas. Var redzēt, ka mums ir jāuzlabo atmiņa, un Cistanche deserticola var ievērojami uzlabot atmiņu, jo Cistanche deserticola var regulēt arī neirotransmiteru līdzsvaru, piemēram, palielināt acetilholīna un augšanas faktoru līmeni. Šīs vielas ir ļoti svarīgas atmiņai un mācībām. Turklāt Cistanche deserticola var arī uzlabot asins plūsmu un veicināt skābekļa piegādi, kas var nodrošināt, ka smadzenes saņem pietiekami daudz barības vielu un enerģijas, tādējādi uzlabojot smadzeņu vitalitāti un izturību.

Noklikšķiniet uz zināt 10 veidus, kā uzlabot atmiņu

Punikonskābe var darboties kā PPAR agonists, palielinot PPAR-, PPAR-, PPAR- un PPAR- mRNS ekspresiju, un saistās gan ar PPAR-, gan PPAR- [83,84]. Tas palielina GLUT4 proteīna ekspresiju [85] un palielina ABL un PON1 aktivitātes antioksidatīvās īpašības [86,87].

Visbeidzot, punīnskābe var darboties kā kalpaīna inhibitors, kam ir galvenā loma ROS veidošanā, un kalpaīnam var būt nozīme mitohondriju ROS veidošanā un ABL degradācijā [88].

3.2.1. Punīnskābe palielina peroksisomu proliferatoru aktivēto receptoru (PPAR) ekspresiju
Pastāv saistība starp PPAR, piemēram, PPAR-, PPAR-/δ un PPAR- lomu un neirodeģeneratīvu slimību, īpaši Alcheimera slimību. Smadzenēs ar PPAR- saistītās aktivitātes ietver oksidatīvā stresa samazināšanos, neiroiekaisumu, tauhiperfosforilāciju, mazāku A veidošanos un agregāciju, glikozes metabolismu, autofagiju, neirotransmisiju un lipīdu metabolisma aspektus, piemēram, tauku acil-CoA oksidāciju un PUFA biosintēzi.

Līdzīgi PPAR-/δ regulē centrālās nervu sistēmas mielinizācijas procesu, savukārt PPAR- ir iesaistīts neironu bioģenēzē, neiroiekaisumos un neirodeģenerācijā [89,90]. Pacientiem ar neiroloģiskām slimībām PPAR ir samazināti [91].

Laika gaitā ir pētīta punīnskābes ietekme uz PPAR. Pierādījumi liecina, ka punīnskābe samazina iekaisumu, ko izraisa pro-iekaisuma citokīni – audzēja nekrozes faktora alfa (TNF-) un interleikīna 6 (IL-6) 3T3-L1 pre-adipocītos.

Tāpat ar punīnskābi pastiprināta PPAR proteīna ekspresija samazina kodolfaktora Kappa B (NFκB) p65 apakšvienības transkripcijas aktivitāti, samazina citokīnu signalizācijas 3 (SOCS3) supresora mRNS ekspresiju un vājina proteīna tirozīna fosfatāzes 1B (PTP1NF inducēto TPV) [83,84].

Jaunākā pētījumā ar peļu aknām, kas barotas ar taukainu diētu, kas papildināts ar PSO nanoemulsijām, atklāja, ka punīnskābe palielina ar lipīdu vielmaiņu saistīto gēnu PPAR-, PPAR- un PPAR-, taukskābju sintāzes (Fasn) un sterīnu regulējošo elementu saistīšanas gēnu ekspresiju. transkripcijas faktors (Srbp1), kā arī antioksidantu gēni (aldehīda oksidāze 1 (Aox1), glutationa S-transferāze A4 (Gst4), NAD(P)H hinona dehidrogenāze 1 (Nqo1), Nrf2 un peroksiredoksīns 1 (Prdx1) un samazināts IL-6 un TNF- [12].

Punīnskābes iedarbība pār PPAR ir saistīta arī ar ABL metabolismu. Trušiem, kas papildināti ar mikrokapsulētu granātābolu, bija modificēts ABL daļiņu lipīdu sastāvs. PPAR un PPAR var pārveidot ABL struktūru, regulējot ar ABL metabolismu saistīto gēnu ekspresiju [86].

3.2.2. Punīnskābes līdzdalība Calpain hiperaktivācijas inhibīcijā

Kalpaīni ir no kalcija atkarīgas cisteīna proteāzes, kas ir saistītas ar vairākām neirodeģeneratīvām slimībām, piemēram, Alcheimera un Hantingtona slimībām. Kalpainsāri ir svarīgi sinaptiskajai funkcijai un neiroplastiskumam, jo ​​tiem ir neiroprotektīva iedarbība bāzes ekspresijā, savukārt pārmērīga aktivizēšana izraisa neirotoksicitāti. Kalpaīns-1 un kalpaīns-2ir daudz smadzenēs, un to hiperaktivācija ir saistīta ar neirodeģeneratīvo slimību vēlīnām stadijām [92].

Kalpaīns -1 tiek pārmērīgi ekspresēts Alcheimera slimības vēlīnās stadijās, radot toksiskus tau fragmentus, reaģējot uz A agregātu ārstēšanu. No otras puses, tika konstatēts, ka kalpaīns-2 uzrāda paaugstinātu agrīnu Alcheimera slimības patoģenēzes aktivitāti peles modelī, un tas bija saistīts ar samazinātu kognitīvo funkciju un palielinātu A neokortikālo audu paraugos no Alcheimera slimības pacientiem [92,93].

Pelēm ar inducētu Machado-Joseph Disease (MJD) fenoloģiju bija pārmērīgi aktivizēta kalpaīna sistēma, un tas izraisīja palielinātu šūnu nāvi smadzenītēs. Kalpaīna -2 eliminācija pelēm ar inducētu MJD fenoloģiju samazināja neirotoksicitāti un palielināja peļu dzīvildzi [94].

Ir zināms, ka kalpaīna inhibitoriem ir neiroprotektīva iedarbība; tādēļ farmācijas uzņēmumi izstrādāja kalpaīna inhibitorus kā potenciālas Alcheimera slimības terapeitiskās zāles, kā arī citas ND [95].

Kalpaīna inhibīcijas efekti veicināja neiroprotektīvo efektu, ko uzrāda PSO nanoformulācija, kas tika tirgota kā produkts GranaGard®. Preparāts satur augstu punīnskābes līmeni, un tas izraisīja Kreicfelda–Jakoba slimības (CJD) aizturēšanu 60–80 dienas, kam sekoja lēnāka slimības progresēšana [88]. Tika konstatēts, ka šī pati formula samazina A veidošanos, no ciklīna atkarīgās kināzes 5 (cdk5) uzkrāšanos un galveno mitohondriju enzīmu citohroma c oksidāzi transgēnās pelēs [43].

Turklāt pētījumi apstiprināja, ka punīnskābes metabolīts CLA inhibē µ-kalpaīna aktīvo vietu, radot neiroprotektīvu iedarbību pret H2O2 un inducētām A degradācijas necilvēciskām neiroblastomas šūnu līnijām [96].

3.2.3. Punīnskābe izraisīja augstāku GLUT4 ekspresiju

Vēl viena izplatīta parādība vairākām neirodeģeneratīvām slimībām ir inglikozes metabolisma un glikozes transportētāju funkcijas un ekspresijas traucējumi. Piemēram, glikozes hipometabolisms glikozes transportētāju ekspresijas samazināšanās dēļ smadzenēs notiek Alcheimera slimībā [97].

Tāpat tiek ierosināts, ka enerģijas un glikozes vielmaiņas traucējumiem ir nozīme Hantingtona slimības patoloģijas attīstībā [98]. Cilvēka smadzenes ekspresē desmit dažādus no nātrija neatkarīgus glikozes transportētājus (GLUT), kas kopā ar nātrija atkarīgiem glikozes kotransportieriem (SGLT) un uniporter SWEET proteīnu ir atbildīgi par glikozes uzņemšanu.

GLUT4 ir pret insulīnu jutīgs glikozes transportētājs, kas izteikts hipotalāmā, sensoromotorajā garozā, smadzenītēs, hipokampā un hipofīzē. Tās fizioloģiskā loma nav zināma, bet dažas no ieteiktajām funkcijām ir tā iesaistīšanās glikozes noteikšanā, glikozes transportēšanas insulīna modulācija atsevišķos smadzeņu apgabalos un liela pieprasījuma gadījumā glikozes transportēšana uz motoriem neironiem [97, 98].

Alcheimera slimības gadījumā līdz ar samazinātu glikozes uzņemšanu ļoti aktīvās smadzeņu zonās, piemēram, garozā, hipokampā un smadzeņu mikrovaskulāros, glikozes transporteri (GLUT) samazinās [98, 99]. Pavājināta GLUT-4 ekspresija hipokampu neironos varētu būt saistīta ar īslaicīgu atmiņas zudumu un dezorientāciju Alcheimera slimniekiem [100].

Papildinājums ar trim PSO kapsulām dienā 52 pacientiem ar aptaukošanos ar 2. tipa cukura diabētu uzrādīja GLUT-4 gēna ekspresijas palielināšanos un cukura līmeņa pazemināšanos tukšā dūšā [85]. Tāpat GLUT4 mRNS un olbaltumvielu ekspresijas palielināšanās tika novērota 3T3-L1 adipocītos, kas apstrādāti ar punskābi [83].

3.2.4. Punīnskābes ietekme uz ABL un PON1

Vēl viens mehānisms, kas saistīts ar oksidatīvo stresu saistītām slimībām, ir paraoksonāzes 1 (PON1) izmaiņas asinsrites plazmā. Paraoksonāzes (PON) enzīmu saime ir polimorfu laktonāžu grupa ar plašu substrāta specifiku, kurām ir spēcīgas antioksidanta, pretiekaisuma un anti-apoptotiskas īpašības.

Tie ir ļoti atrodami ABL, un ar ABL saistītais PON1 palīdz novērst ZBL oksidāciju [101,102]. Zems PON1 un ABL holesterīna līmenis ir saistīts ar augstu neaizsargātību pret lipīdu, proteīnu un DNS oksidatīviem bojājumiem un paaugstinātu imūnsistēmas iekaisuma reakciju.

Samazināts PON1 saturs ir saistīts arī ar imūnsistēmas iekaisuma un slāpekļa oksidatīvo ceļu neirotoksisko ietekmi cilvēkiem, kuri cieš no neiroprogresējošiem traucējumiem, piemēram, depresijas traucējumiem, bipolāriem traucējumiem un šizofrēnijas [103]. ND gadījumā tika ziņots par asinsrites plazmas PON1 izmaiņām [101]. Turklāt PON1 līmeņa pazemināšanās ir raksturīga PD pacientiem, salīdzinot ar veseliem cilvēkiem [104].

Granātābols izraisa augsta blīvuma lipoproteīnu (ABL) lipīdu sastāva un funkcionalitātes izmaiņas. Trušiem 30 dienu laikā tika pievienots mikrokapsulēts granātābols, kas izraisīja ABL holesterīna un ABL fosfolipīdu līmeņa paaugstināšanos, samazināja ne-ABL sfingomielīna līmeni un samazināja triglicerīdu un fosfolipīdu attiecības saturu. Palielinājās ABL funkcionalitāte un uzlabojās izturība pret oksidēšanu, visticamāk, ABL triglicerīdu līmeņa pazemināšanās un PON1 aktivitātes palielināšanās rezultātā [86].

Līdzīgā pētījumā sievietes ar akūtu koronāro sindromu 30 dienas tika papildinātas ar mikrokapsulētu granātābolu, kas mainīja sadalījumu no lielām ABL uz vidējām un mazām daļiņām, un tika novērota intrigu glicerīdu vērtību samazināšanās un PON1 aktivitātes palielināšanās. ABL remodelēšana nemainīja lipoproteīna afinitāti pret PON1, jo PON1 aktivitāte saglabājās nemainīga pirms vai pēc papildināšanas.

Tas nozīmē, ka augstāka PON1 aktivitāte pēc granātābolu papildināšanas ir saistīta ar tā augstāku sintēzi [87]. Turklāt CLA izomēri, īpaši c9 un t11, palīdz aizsargāt PON1 no oksidatīvās oksidācijas un stabilizācijas no koncentrācijas atkarīgā veidā, saistoties ar specifisku saistīšanās vietu PON1 molekulā [102].

Tā kā mikrokapsulētais granātābols sastāv no daudziem labvēlīgiem uztura komponentiem, tostarp punīnskābei, ir jāveic jauni pētījumi, lai izpētītu punīnskābes tiešo ietekmi uz PON1 un ABL. Rezumējot, punīnskābe (PuA) var darboties kā (1) PPAR agonists. , kas samazina neiroiekaisumu un tau hiperfosforilāciju un samazina A veidošanos un agregāciju.

Punīnskābe samazina A veidošanos, (2) kavējot kalpaīna un ciklīna atkarīgās kināzes 5 (cdk5) aktivāciju, ierobežojot tau proteīna hiperfosforilāciju. Tāpat (3) PuA palielina GLUT4 proteīna ekspresiju, regulējot glikozes smadzeņu metabolismu, samazinot insulīna rezistenci un samazinot tau proteīnu hiperfosforilāciju. Kā daļa no spēcīgās antioksidanta iedarbības (4) PuA palielināja ABL un PON1 aktivitātes antioksidatīvās īpašības, samazinot ROS veidošanos un lipīdu peroksidāciju (6. attēls).

4. Nobeiguma piezīmes un nākotnes perspektīvas

Punīnskābe ir svarīgs uzturvielu savienojums neirodeģeneratīvu slimību, piemēram, Alcheimera, Parkinsona un Hantingtona slimības, profilaksē un ārstēšanā.

Punīnskābe var samazināt oksidatīvos bojājumus un iekaisumu, palielinot peroksisomu proliferatora aktivēto receptoru ekspresiju. Turklāt tas var samazināt beta-amiloido nogulšņu veidošanos un tau hiperfosforilāciju, palielinot GLUT4 proteīna ekspresiju un kavējot kalpaīna hiperaktivāciju. Mikrokapsulēts granātābols ar augstu punīnskābes līmeni palielina PON1 antioksidantu aktivitāti ABL.

Tāpat iekapsulēti granātābolu preparāti ar augstu punīnskābes līmeni ir uzrādījuši PON1 antioksidantu aktivitātes palielināšanos ABL. Tomēr punīnskābei ir ļoti zema caurlaidība caur asins-smadzeņu barjeru, kā rezultātā ļoti ierobežota ietekme uz neiroloģiskiem traucējumiem.

Lai pārvarētu šo izaicinājumu, uz smadzenēm mērķētiem preparātiem, kas apiet BBB, ir labāki rezultāti ND simptomu mazināšanā, piemēram, samazināta amiloidprekursora proteīna gēnu ekspresija, oksidatīvais stress un neiroiekaisumi. Turpmākajos pētījumos, kas koncentrējas uz punīnskābes ietekmi uz neirodeģenerāciju, ir jāņem vērā BBB ietekme uz bioaktīvās molekulas biopieejamību smadzenēs un jāmēģina izstrādāt specifiskus piegādes mehānismus, kas ļauj iedarboties lokāli.

Autora ieguldījums: konceptualizācija, MA-R. un DG-F.; izmeklēšana, CMG-V.; rakstīšanas-oriģināla uzmetuma sagatavošana, CMG-V.; rakstīšana-recenzēšana un rediģēšana, MA-R., MM-Á., DG-F. un C.MG-V.; vizualizācija, MA-R., DG-F. un MM-Á. Visi autori ir izlasījuši un piekrituši publicētajai manuskripta versijai.

Finansējums: šo darbu atbalstīja Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología (CONACYT) [CVU1078786] Klaudijas Melisas Gerras Vázkesas stipendija un Monterejas Tecnológico Inženieru un zinātņu skola.

Institucionālās pārbaudes padomes paziņojums: nav piemērojams.

Paziņojums par informētu piekrišanu: Nav piemērojams.

Pateicības: Autori pateicas Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología (CONACYT) par Claudia Melissa Guerra Vázquez stipendiju [CVU 1078786] un Tecnerreológico de Monterreológico Nutriomics un Emerging Technologies un Bioprocess Research Chairs. Skaitļi tika izveidoti ar BioRender.com.

Interešu konflikti: autori paziņo, ka nav interešu konflikta.

Atsauces

1. Wyss-Coray, T. Ageing, Neurodegeneration and Brain Rejuvenation. Daba 2016, 539, 180–186. [CrossRef] [PubMed]

2. Checkoway, H.; Lundins, JI; Kelada, SN Neirodeģeneratīvas slimības. IARC Sci. Publ. 2011, 163., 407.–419.

3. Princis, M.; Braiss, R.; Albanese, E.; Wimo, A.; Ribeiro, V.; Ferri, CP Demences globālā izplatība: sistemātisks pārskats un metaanalīze. Alcheimera demence. 2013, 9, 63. [CrossRef] [PubMed]

4. Akbars, M.; Dziesma, B.-J.; Essa, MM; Khan, M. Granātābols: ideāls auglis cilvēka veselībai. Int. J. Nutr. Pharm. Neirol. Dis.2015, 5, 141. [CrossRef]

5. Viuda-Martos, M.; Fernandess-Lopess, J.; Pérez-Álvarez, JA Granātābols un tā daudzi funkcionālie komponenti saistībā ar cilvēka veselību: pārskats. Compr. Rev. Food Sci. Pārtika Saf. 2010, 9, 635–654. [CrossRef] [PubMed]

6. Jalal, H.; Pal, MA; Hamdani, H.; Rovida, M.; Khan, NN Granātābolu mizas un sēklu pulvera ekstraktu antioksidanta aktivitāte. J.Pharmacogn. Phytochem. 2018, 7, 992–997.

7. Kýralan, M.; Gölükcü, M.; Tokgöz, H. Eļļa un konjugētā linolēnskābe Turcijā audzētu svarīgu granātābolu šķirņu (Punica Granatum L.) sēklu saturs. J. Am. Oil Chem. Soc. 2009, 86, 985.–990. [CrossRef]

8. Peng, Y. Dažādu šķirņu granātābolu sēklu bioloģisko komponentu salīdzinošā analīze. Int. J. Food Prop.2019, 22, 784–794. [CrossRef]

9. Kašeķe, T.; Opara, UL; Fawole, OA Sēklu fermentatīvās pirmapstrādes ietekme uz granātābolu sēklu eļļas fizikāli ķīmiskajām īpašībām, bioaktīvajiem savienojumiem un antioksidantu aktivitāti. Molecules 2021, 26, 4575. [CrossRef]

10. Šabana, Jaunzēlande; Talaat, IM; Elrašidijs, FH; Hegazy, AY; Sultan, AS Punica Granatum (granātābolu) sēklu eļļas ekstrakta ārstnieciskā loma kaulu apgrozībā un rezorbcijā, ko izraisa žurkām ar olnīcu izņemšanu. J. Nutr. Health Aging 2017, 21, 1299–1306.[CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com