Piroptoze nieru slimībās

Kontaktpersona: emily.li@wecistanche.com

Yujia Wang, Yinshuang Li un Yanfang Xu1

Abstrakts

Pēdējo desmitgažu laikā apoptozes traucējumi tika uzskatīti par klīniski nebūtiskiem nieru bojājumu kontekstā. Nesen atklātā programmētā nekrotiskā šūnu nāve, ieskaitot nekroptozi, ferroptozi un piroptozi, atsvaidzināja mūsu izpratni par šūnu nāves lomunieresslimība. Piroptozi raksturo lītisks, iekaisumu veicinošs šūnu nāves veids, ko izraisa gadermīna izraisīta membrānas caurlaidība, aktivizējot iekaisuma kaspāzes un iekaisumus. No piroptotiskām šūnām nekontrolēti izdalās ar briesmām saistītie molekulārie modeļi (DAMP), alarmīni un pro-iekaisuma citokīni, kas izraisa iekaisumu, kā rezultātā rodas sekundāri orgānu vai audu bojājumi. Kaspāzes un ar iekaisuma aktivāciju saistītie proteīni un poras veidojošie efektorproteīni, kas pazīstami kā GSDMD un GSDME, ir saistīti ar dažādām akūtām un hroniskām mikrobu un nemikrobiālām slimībām.nieresslimības. Šeit mēs pārskatām jaunākos sasniegumus piroptozes patoloģiskajos mehānismosnieresslimībaun izcelt iespējamās terapeitiskās stratēģijas nākotnē.

Noklikšķiniet šeit, lai uzzinātu vairāk par nieru slimību ārstēšanas veidiem

Ievads

Programmētai šūnu nāvei (PCD) ir izšķiroša nozīme gan daudzšūnu organismu attīstībā, gan pieaugušo audu uzturēšanā. Pretstatā nejaušai šūnu nāvei (piemēram, nekrozei), kas ir tūlītēja, katastrofāla un nekontrolējama, PCD ir stingri regulēts, kas ļauj veikt farmakoloģisku un ģenētisku modulāciju.1 Dažu pēdējo desmitgažu laikā ir identificētas dažādas PCD formas, tostarp neiekaisīgas. procesi (piemēram, apoptoze) un ļoti iekaisīgi procesi (piemēram, piroptoze un nekroptoze). Papildus iekaisuma esamībai vai neesamībai apoptozi un piroptozi var atšķirt pēc morfoloģijas. Apoptozes raksturīgās morfoloģiskās izmaiņas ietver šūnu saraušanos, membrānas izdalīšanos, apoptotisku ķermeņa veidošanos un DNS fragmentāciju, bet neiekaisīgssatura izdalīšanās.2 Un otrādi, piroptoze raksturo šūnu pietūkumu, membrānas plīsumu un nekontrolētu iekaisuma satura izdalīšanos. Nekrotozei ir kopīgas piroptozes pazīmes, tostarp acīmredzams iekaisums un membrānas integritātes zudums.

Lai gan piroptoze un apoptoze ir atkarīgas no kaspāzes, konkrētie iesaistītie kaspāžu ģimenes locekļi ir pilnīgi atšķirīgi. Apoptotiskās kaspāzes ietver kaspāzes-8/9/10 kā ierosinātāju un kaspāzes-3/6/7 kā izpildītājus4, savukārt piroptoze balstās uz kaspāzēm-1/4/5/11 gasdermīnā D ( GSDMD) izraisīta piroptoze un kaspāzes-3 gadermīna E (GSDME) izraisītā piroptozē.5,3 Nekroptoze notiek, pakāpeniski aktivizējot ar receptoriem mijiedarbojošo proteīnkināzi-3 (RIPK3) un jaukto ciltsrakstu. kināzes domēnam līdzīga pseidokināze (MLKL), ko var inhibēt kaspāze-8. Tas atšķiras no piroptozes GSDM, kuru aktivizēšana ir atkarīga no kaspāzes. Attiecības starp dzimuma min un MLKL fizioloģiskos apstākļos ir kļuvušas par pētījumu interesējošu tēmu.3 Ferroptoze ir peroksidācijas kontrolēta sistēma, kurā nav iesaistītas kaspāzes, ko parasti pavada liela dzelzs uzkrāšanās un lipīdu peroksidācija.6 Diezgan maz ir ir zināms par ferroptozes un piroptozes mijiedarbību.

Pieaugošie eksperimentālie pierādījumi apstiprina hipotēzi, ka piroptoze ir nozīmīgs faktorsnieresslimības. Šajā pārskatā mēs apspriežam piroptozes molekulāros mehānismus, esošos datus par piroptozinieresslimībasun iespējamās terapijas.

Pārskats par piroptozi

Izpildītāji

Piroptoze ir definēta kā atkarīga no gazdermīna, jo tās galveno posmu poru veidošanā plazmas membrānā veic vadītāji, kas padara to diezgan atšķirīgu no citiem PCD veidiem. GSDMD ir pirmais gazdermīnu ģimenes loceklis, kas tika konstatēts kā iesaistīts piroptozē.7–9 Pilna garuma GSDMD paliek autoinhibētā stāvoklī, saistoties C-termināla domēnam ar N-termināla domēnu. Pēc šķelšanās GSDMD (GSDMD N) N-gala fragments var oligomerizēties, veidojot poras (ar iekšējo diametru 12–14 nm) uz plazmas membrānas, kas pasliktina caurlaidības barjeru un izraisa šūnu līzi. GSDMD šķelšanās notiek caur kanoniskiem vai nekanoniskiem ceļiem, kas ietver attiecīgi kaspāzes-1 vai kaspāzes-4/5/11.5,11 GSDMD izraisīta piroptoze ir definēta kā no iekaisuma atkarīga, ņemot vērā, ka kaspāzes-1/4 /5/11 aktivizē dažādas iekaisuma slimības. Nesenie pētījumi atklāja, ka GSDMD šķelšanos var izraisīt arī neitrofilo elastāze novecojošos neitrofilos12 un kaspāze-8 makrofāgos Yersinia infekcijas laikā.13,14

GSDME, cita gazdermīnu saimes locekļa, ģenētiskā mutācija vispirms tika identificēta kā autosomāli dominējoša nesindromiska dzirdes zuduma cēlonis cilvēkiem.15 Nesenie pētījumi atklāja GSDME lomu piroptozē.16,17 GSDME ir ļoti izteikta dažāda veida dzirdes zudumā. normāli audi; tomēr tas ir apklusināts lielākajā daļā audzēja šūnu promotora hipermetilācijas dēļ, un tā ekspresijas modulēšana ar DNS metiltransferāzes inhibitoru uzlabotu ķīmijterapijas jutību.17 Atšķirībā no GSDMD, GSDME tiek sadalīta GSDME-C un GSDME-N, izmantojot aktivētu kaspāzi{{6 }} un nav atkarīgs no iekaisuma veidošanās. GSDME mediētā piroptoze notiek lejpus mitohondriju apoptotiskā ceļa, un augsta GSDME ekspresija un noturīga mitohondriju caurlaidība mainītu šūnu nāves veidu no apoptozes uz piroptozi.18

Citiem gasdermin ģimenes locekļiem, tostarp GSDMA, GSDMB un GSDMC, ir kopīgi ļoti konservēti gasdermin-N un gasdermin-C domēni ar GSDMD un GSDME.19 GSDMB var atšķelt un aktivizēt granzīms A no citotoksiskajiem limfocītiem.20 Nesen veikts pētījums parādīja. ka ieprogrammētais nāves ligands 1 pārslēdza audzēja nekrozes faktoru (TNF) un inducētu apoptozi uz piroptozi vēža šūnās, un tas tika veicināts, uzlabojot GSDMC gēna transkripciju. GMC aktivāciju izraisīja kaspāze-8 pēc ārstēšanas ar TNF-a hipoksijas apstākļos21. Tomēr mehānisms, ar kuru GSDMA tiktu aktivizēts, joprojām nav izpētīts.

Signalizācijas ceļi

GSDMD mediēta piroptoze. GSDMD izraisīto piroptozi ierosina ar patogēnu saistītu molekulāro modeļu (PAMP) un ar bojājumiem saistīto molekulāro modeļu (DAMP) atpazīšana ar sekojošu iekaisuma aktivāciju.22 Pirmā un visplašāk pētītā GSDMD mediētās piroptozes forma ir kanoniskais piroptotiskais ceļš. , kas pazīstams arī kā kaspāzes-1 atkarīgais ceļš. Kaspāze-1 jau sen ir bijusi iesaistīta šūnu nāvē, kas iepriekš tika sajaukta ar apoptozi23,24 un nekroptozi.25 2001. gadā PCD forma, kas ietver kaspāzi-1, tika atšķirta no apoptozes un nekroptozes ar tās iekaisuma reakciju. un raksturīgā morfoloģija, ieskaitot agrīnu membrānas integritātes zudumu.26,27

Reaģējot uz patogēnu invāziju vai saimnieka imunoloģisko izaicinājumu, modeļa atpazīšanas receptori (PRR) uztver gan PAMP, gan/vai DAMP. Kanoniskajā piroptotiskajā ceļā vairāki PRR, piemēram, nav melanomas 2 (AIM2) līdzīgos receptoros (ALR), nukleotīdus saistošajos oligomerizācijas domēna (NOD) līdzīgos receptoros (NLR) vai pirīna proteīnos, un tilta adapteros, piemēram, ar apoptozi saistītos. plankumiem līdzīgie proteīni (ASC), samontētu vairāku proteīnu platformu (ti, iekaisuma procesu), kas piesaista prokaspāzi{10}} un pēc tam ģenerē aktīvo kaspāzi-1.28 Izņēmuma gadījumā NLRC4 var saistīties ar dalībniekiem. apoptozi inhibējošo proteīnu (NAIP) NLR saimes, nevis ASC, lai veidotu iekaisumu un pēc tam aktivizētu prokaspāzi-1.29 Aktivētā kaspāze-1 apstrādā pro-IL-1b. un pro-IL-18 nobriedušā formā30, kas nodrošina piroptozi ar proinflammatoriskām funkcijām, atšķirot to no apoptozes. Paralēli iekaisuma citokīnu procesam aktivētā kaspāze -1 šķeļ GSDMD, veidojot membrānas poras 22, 31, 32 (1. attēls). Membrānas poru veidošanās izraisa šūnu membrānas integritātes traucējumus, iekaisuma intracelulārā satura izdalīšanos un galu galā šūnu līzi. NLRP3 ir visplašāk raksturotā iekaisuma slimība.33 NLRP3 reaģē uz plašu stresu, tostarp intracelulāriem patogēniem un ārpuscitoplazmas iekaisuma stimuliem.34 NLRP3 aktivācijas tēma ir piesaistījusi lielu uzmanību, un pētnieki ir ierosinājuši dažādus mehānismus, tostarp oksidētos. mitohondriju DNS, mitohondriju reaktīvo skābekļa sugu (ROS) ģenerēšana, kālija izplūde no šūnas un katepsīna izdalīšanās pēc lizosomu destabilizācijas.35 Neskatoties uz gadiem ilgiem intensīvajiem centieniem, precīzie NLRP3 aktivācijas mehānismi joprojām tiek apspriesti. Interesanti, ka NLRP3 var izraisīt nekroptozes signalizācija, 36–38, kas liecina par iespējamu šķērsrunu starp nekroptozi un piroptozi. AIM2 inflammasoma uzvedas atšķirīgi no NLR iekaisuma, jo tā var atpazīt un saistīt citozola dsDNS, kas var izdalīties patogēna infekcijas laikā39,40 vai ģenerēties audzēja šūnās.41,42

Nekanoniskajā piroptotiskajā ceļā par GSDMD šķelšanos ir atbildīgas kaspāzes -11 (pelēm) un kaspāzes -4/5 (cilvēkiem) (1. attēls). 2011. gadā Kayagaki et al.43 ziņoja, ka kaspāzes-11, bet ne kaspāzes-1 zudums var bloķēt IL-1b nobriešanu un sekrēciju, ko izraisa gramnegatīvas baktērijas, tādējādi aizsargājot peles no endotoksiskas iedarbības. šoks. Turpmākajos pētījumos atklājās, ka lipopolisaharīds (LPS), galvenais gramnegatīvo baktēriju toksīns, ir nekanoniskas iekaisuma izraisītājs.44,45 Neatkarīgi no PRR, pati kaspāze-11 var tieši atpazīt LPS, saistoties ar lipīdu. LPS.46 aktivētās kaspāzes-11 sastāvdaļa galu galā sašķēla GSDMD, lai izraisītu piroptozi, līdzīgi kā kanoniskajā ceļā. Pēdējā laikā tika pierādīts, ka cilvēka kaspazei-4/5 ir tāda pati funkcija kā peles kaspāzei-11. Poelzl et al.47 ziņoja, ka tirozīna kināze 2, ar citokīnu receptoriem saistīta kināze, varētu darboties kā kritisks augšējais kaspāzes -11 regulators un atļaut nekanonisku iekaisuma aktivāciju endotoksēmijas laikā.

Papildus šiem kanoniskajiem un nekanoniskajiem piroptotiskajiem ceļiem jaunākie pētījumi ir parādījuši jaunu gaismu GSDMD mediētajai piroptozei. Kambara et al. atklāja, ka z-YVAD-fmk, kaspāzes inhibitors, nespēja bloķēt neitrofilu lizāta izraisītu GSDMD šķelšanos, kas liecina, ka GSDMD šķelšanās ar neitrofilo lizātu varētu būt neatkarīga no kaspāzes.12 Viņi arī identificēja, ka neitrofilu serīna proteāze ELANE bija vera GSDclea GSDclea. neitrofīli. Orning et al.13 un Sarhan et al.14 veica nozīmīgu atklājumu par jaunu GSDMD šķelšanās veidu, ko inducē kaspāze-8 Yersinia inficētos makrofāgos. Šīs divas grupas parādīja, ka transformējošās augšanas faktoru (TGF)b saistītās kināzes (TAK1) inhibēšana Yersinia infekcijas laikā veicinātu šūnu nāves kompleksa veidošanos, kas sastāv no RIPK1 un kaspāzes-8, un veicinātu GSDMD šķelšanos. makrofāgos. Turklāt Demarco et al.48 atklāja sīkāku informāciju par kaspāzes -8 iesaistīšanos GSDMD šķelšanā un sniedza pārliecinošus pierādījumus tam, ka no kaspāzes-8 atkarīgā GSDMD aktivācija veicinātu TNF-a izraisītu letalitāti neatkarīgi no iekaisuma aktivācijas.

GSDME mediēta piroptoze. Atšķirībā no citiem kaspāžu ģimenes locekļiem, kaspāze -3, GSDME šķelējs, jau sen ir definēta kā galvenā apoptotiskā izpildītāja gan iekšējiem, gan ārējiem ceļiem. GSDME mediētajai piroptozei ir tie paši augšējie efektori ar apoptozi, kurā mitohondriju bojājumiem ir izšķiroša nozīme (1. attēls). GSDME pārmērīga ekspresija audzēja šūnās pārvērš ķīmijterapijas izraisītu apoptozi pret piroptozi.17 Turpretim, kad GSDME gēna ekspresija tiek atcelta, makrofāgi paliek apoptotiskajā fāzē, ko raksturo membrānas burbuļošana un apoptotiska ķermeņa veidošanās, tā vietā, lai nonāktu piroptotiskajā fāzē, kas raksturota. membrānas pietūkums un balonēšana.16 Papildus GSDME ekspresijas ietekmei Xu et al.18 atklāja, ka pastāvīga mitohondriju caurlaidības pāreja var veicināt Apaf{7}}kaspāzes-4/11 piroptosomas veidošanos, kas izraisa GSDME- atkarīga piroptoze, savukārt mitohondriju ārējās membrānas caurlaidība veicina apoptosomu veidošanos, lai izraisītu apoptozi. Pretrunīgi citi pētnieki ziņoja, ka mitohondriju ārējās membrānas caurlaidība, ko izraisa BAX / BAK aktivācija49 vai Tom20 / BAX montāža50, arī izraisa GSDME atkarīgu piroptozi audzēja šūnās. Turklāt GSDME-N varētu caurlaidīt mitohondrijus, atbrīvot citohromu c no mitohondrijiem un uzlabot kaspāzes -3 aktivāciju, veidojot pašpastiprinošu pozitīvu padeves cilpu.51

Piroptoze nieru slimībās

Pēdējos gados piroptotisko signalizācijas ceļu atklāšana ir paplašinājusi mūsu izpratni par nieru slimību patoģenēzi ārpus apoptozes. Piroptoze, kas parādījās kā iedzimtu imūnreakciju efektormehānisms, vispirms tika novērota makrofāgos un citos fagocītos.52 Tika pieliktas lielas pūles, lai noteiktu galveno prātu, īpaši GSDMD un GSDME, izplatību un izpausmi dažādos audos un šūnu veidos, kuriem ir pierādīja, ka piroptoze neaprobežojas tikai ar fagocītiem.5 Dažādasnieresslimībasko izraisa mikrobu un ne-mikrobu stimuli, parasti raksturo nieru šūnu nāve un aktivizētas imūnās atbildes. Daži eksperimenti parādīja, ka piroptoze notiek rezidentu nieru šūnās un sniedz lielu ieguldījumu dažādu nieru slimību attīstībā. Turpmākie pētījumi ir noskaidrojuši, ka piroptoze kaulu smadzenēs iegūtās infiltrējošās imūnās šūnās, ko izraisījusi nieru šūnu nāve, var pasliktināt un saglabātievainojumsnonieres. Nesenie pētījumi ir vēl vairāk noteikuši piroptozes lomu, kā arī ar to saistītos iekaisuma signalizācijas ceļus vairākos veidos.nieresslimībasieskaitot akūtunieresievainojums, diabētiskā nieru slimība, kristālu izraisītanieresslimībaun alotransplantāta traumas nieru transplantācijas laikā. (1. tabula) (2. attēls)

Akūts nieru bojājums (AKI)

Šūnu nāve ir galvenais patoloģisks notikums AKI attīstības laikā. Iepriekš tika uzskatīts, ka apoptoze ir atbildīga par AKI patoģenēzi.53 Tomēr apoptotisko signālu ceļu farmakoloģiskā inhibīcija nespēja efektīvi novērst vai mazināt AKI. Nesenie sasniegumi ir atklājuši piroptozes lomu AKI. 2018. gadā Džans et al.54 ziņoja, ka kaspāzes-4/5/11 bija nepieciešamas kontrasta izraisītas kanāliņu epitēlija šūnu nāvei. Viņi arī pierādīja, ka šīs iekaisuma kaspāzes bija atbildīgas par GSDMD un IL-1b šķelšanos bojātās cauruļveida epitēlija šūnās, kas atklāja epitēlija piroptozes nepieciešamo lomu kontrasta izraisītā AKI. Miao et al.55 atklāja šķelto GSDMD fragmentu ar visu nieru lizātu Western blot analīzi gan cisplatīna, gan išēmijas-reperfūzijas izraisītos AKI modeļos. Un kaspāzes -11 vai GSDMD izslēgšana būtiski aizsargāja peles no cisplatīna izraisītas AKI, taču šī analīze netika veikta išēmijas-reperfūzijas (I/R) modelī. Autori arī novēroja GSDMD-N translokāciju uz plazmas membrānu, ko veicina kaspāze-11. Konstruktīvs komentārs par šo darbu, ko sniedza Tonnus et al.56, liecina, ka iespējamais GSDMD-N mērķis uz intracelulārām membrānām un vairāk darba pie GSDMD šķeltā fragmenta subcelulārā sadalījuma ir nepieciešams, lai izprastu potenciāli svarīgu poru veidošanos intracelulārajā šūnā. organellas. Papildu pētījumi apstiprināja GSDMD izraisītas piroptozes ieguldījumu cisplatīna izraisītā AKI.57 Mūsu iepriekšējais pētījums atklāja, ka GSDMD mediētā piroptoze ir sinerģēta ar RIPK3/MLKL mediētu nekroptozi, lai pastiprinātu iekaisuma signālu pārraidi un uzlabotu audu bojājumus sepses procesā.58 Mēs pēc Gsdmd un Ripk3 (vai Mlkl) kombinētas dzēšanas konstatēja kumulatīvu aizsardzību pret sepsi, ko pelēm izraisīja cecal liģēšana un punkcija. Šīs divas nekrozes formas sadarbojās, lai veicinātu akūtu audu bojājumu, tostarp nieru, plaušu, aknu un zarnu, un sistēmisku koagulāciju sepses dzīvnieku modelī. Mūsu pētījumi par kaulu smadzeņu transplantāciju liecināja, ka nekroptoze un piroptoze gan mieloīdās, gan nemieloīdās šūnās lielā mērā veicināja sepses progresēšanu. Pieaug interese par dažādu šūnu nāves ceļu kombinētajām sekām vienā patoloģiskā stāvoklī.59–61 Citā pētījumā par koagulācijas kaskādēm sepses gadījumā arī tika uzsvērta kaspāzes -11/GSDMD mediētās piroptozes galvenā loma ierosināšanā. izkliedētās intravaskulārās koagulācijas (DIC), sniedzot pārliecinošus pierādījumus mūsu konstatējumiem.62 TNF-a, kā arī augstas mobilitātes grupas kastes proteīna 1 (HMGB1) inhibīcija var negatīvi kontrolēt GSDMD izraisīto piroptozi un nodrošināt aizsargājošu iedarbību. ietekme uz AKI un akūtu aknu bojājumu, ko izraisa sepse, iezīmējot šo piroptotisko ceļu no regulējuma viedokļa.63

Nesen veiktais pētījums, ko veica mūsu pētnieku grupa, atklāja, kā ar GSDME izraisīta piroptoze veicināja urētera obstrukcijas izraisītu nieru kanāliņu bojājumu un sekojošu nieru fibrozes attīstību.64 Pirmkārt, mēs atklājām Casp3 un GSDME pastiprinātu ekspresiju un aktivāciju vienpusējā urētera aizsprostotajā nierē. obstrukcijas (UUO) modelis, kas liecina par GSDME mediētas piroptozes iesaistīšanos šāda veida nieru bojājumos. Pēc tam mēs apstiprinājām, ka GSDME mediētā piroptoze patiešām bija atbildīga par AKI pēc UUO un tai sekojošo nefropātiju, izmantojot Gsdme / un Casp 3-/- peles. Kaulu smadzeņu transplantācijas pētījumi norādīja, ka GSDME mediētā piroptoze kaulu smadzenēs iegūtās infiltrējošās imūnās šūnās nebija atbildīga par obstruktīvas nefropātijas patoģenēzi. Nieru kanāliņu šūnām (RTC) un hematopoētiskajām šūnām specifiskās kaspāzes 3-deficīta peles tika izveidotas, lai vēl vairāk pārbaudītu, vai GSDME mediētā piroptoze notiek RTC, bet ne infiltrējošās imūnās šūnās, un tā galvenokārt veicina nieru traumas progresēšanu. un urētera obstrukcijas izraisīta fibroze. Lai izpētītu iekaisuma molekulāros mehānismus šajā procesā, mēs uzraudzījām iekaisuma šūnu infiltrāciju un pro-iekaisuma citokīnu veidošanos nierēs. Rezultāti parādīja, ka cauruļveida šūnu piroptoze var veicināt HMGB1 sekrēciju un makrofāgu un neitrofilu piesaisti pēc UOO. Jo īpaši citi pētījumi parādīja, ka ar GSDME izraisīta piroptoze var veicināt ķīmijterapijas zāļu izraisītu nefrotoksicitāti.65–66

Ir vērts atzīmēt, ka ir ziņots, ka AKI veicina arī citi lītisko šūnu nāves gadījumi, izņemot piroptozi. Papildus iepriekš minētajai piroptozes un nekroptozes kopīgajai iedarbībai sepses izraisītā AKI, arvien vairāk pierādījumu apstiprina nekroptozes galveno lomu AKI, ko izraisa noteikti stimuli. Linkermans et al.67 identificēja nekroptozes nozīmīgo lomu išēmijas reperfūzijas un cisplatīna izraisītā AKI, jo RIPK3-nokautas peles un RIPK1 kināzes inhibitora nekrotīna (Nec)-1 lietošana var gan vājināt. nieru traumas. Mūsu pētnieku grupa ir pierādījusi, ka nekroptoze ir galvenais proksimālo kanāliņu šūnu nāves mehānisms cisplatīna izraisītā nefrotoksiskā AKI gadījumā.68 Mūsu dati parādīja, ka jebkuras nekroptotiskā ceļa galvenās sastāvdaļas (RIPK1, RIPK3 vai MLKL) inhibē gēns. nokauts vai ķīmiskais inhibitors, var mazināt cisplatīna izraisītos proksimālo kanāliņu bojājumus pelēm. Turpretim RIPK1 vai RIPK3 pārmērīga ekspresija in vitro pastiprināja cisplatīna izraisītu nekroptozi. Mēs arī identificējām nekroptozes būtisko ietekmi uz IR traumu patofizioloģiju un sekojošu progresēšanu līdz hroniskai nieru slimībai (HNS), kuras laikā tika aktivizēta NLRP3 iekaisuma aktivācija.69 Vai NLRP3 aktivizēšana ar nekroptozi var darboties pirms piroptotiskā ceļa AKI. vēl nav skaidrs. Turklāt vairāki pētījumi parādīja, ka RIPK1 ir nozīmīgs NF-jB aktivācijas virzītājspēks, kas ir efektīvs NLRP3 izraisītājs. Ar Yersinia inficētajiem makrofāgiem RIPK1 pozitīvi kontrolēja kaspāzes -8-inducēto GSDMD šķelšanos, kuras laikā tika inhibēta RIPK3/MLKL mediētā nekroptoze.13 Tomēr RIPK1-kaspāzes-8-GSDMD ass nav atklāts nieru šūnās. Ir ziņots, ka dažās AKI formās dominē ferroptoze, tostarp cisplatīna izraisīts nieru bojājums70 un rabdomiolīze.71–72 Tonnus et al.73 atklāja, ka galveno ferroptozes uzraudzības sistēmu disfunkcija izraisītu peles paaugstinātu jutību pret tubulāro nekrozi AKI laikā. Martin-Sanchez, D. et al.74 pētīja šūnu nāves ceļu laiku AKI attīstības laikā un atklāja, ka ferroptoze un nekroptoze izraisīja attiecīgi pirmo un otro šūnu nāves vilni folijskābes (FA) izraisītā AKI. Tika pierādīts, ka ferroptoze bija atbildīga par FA izraisītas AKI ierosināšanu, un nekroptoze ļāva AKI saglabāties. ROS, kas veidojas mitohondrijās oksidatīvās fosforilācijas laikā vai endoplazmatiskā tīkla (ER) stresa rezultātā, veicina lipīdu peroksidāciju - ferroptozes galveno procesu - un mijiedarbojas ar glutationa (GSH)-glutationa peroksidāzes 4 (GPX4) sistēmu, kas spēcīgi novērš ferroptozi. Lai gan trūkst pārliecinošu pierādījumu par detalizētu saikni starp ferroptozi un citiem PCD, mitohondriju bojājumi un ROS veidošanās ferroptozes gadījumā sniedz potenciālus norādījumus par tās šķērsrunu ar nekroptozi un piroptozi (3. attēls).

Diabētiskā nieru slimība (DKD) DKD ir glikozes izraisīts patoģenētisks process, kas notiek diabēta pacientu nierēs. Galvenie DKD regulējošie faktori, tostarp pārmērīga glikozes plūsma, progresējoši glikozilācijas galaprodukti (AGE) un ROS, piroptozes procesā darbojas kā izšķiroša loma vai nu kā iekaisuma ierosinātāji, vai arī kā signalizācijas ceļa regulatori.75 Starp dažādām iekaisuma slimībām var izraisīt piroptozi, NLRP3 ir bijis visintensīvākajā DKD izmeklēšanā. Toll-like receptor (TLR)2 un TLR4, PRR pirms NLRP3 aktivācijas, var tikt regulēti ar augstu glikozes līmeni, un diabēta pacientiem ar nieru mazspēju ievērojami palielinās TLR2 un TLR4 mRNS ekspresija perifērajās asinīs.76 TLR2 un TLR4 stimulēšana ir ir būtiska NLRP3 aktivācijai.77–78 Tioredoksīna mijiedarbības proteīns (TXNIP) pieder pie tioredoksīna sistēmas un var saistīties ar tioredoksīnu (TRX), samazinot TRX inhibējošo iedarbību uz oksidatīvo stresu.79 Ir labi pierādīts, ka TXNIP darbība ir būtiska NLRP3 aktivācijai. un šūnu destruktīvas reakcijas uz dažādiem DAMP, tostarp piroptozi.80–82 Diabēta nierēs ir paaugstināta TXNIP ekspresija, un TXNIP inhibīcija mazina nieru bojājumus, ko izraisa augsts glikozes līmenis, pozicionējot TXNIP kā potenciālu DKD ārstēšanas mērķi.83,84 ROS ir ierosināts kā kopīgs signāls NLRP3 aktivizēšanai un var aktivizēt NLRP3, izmantojot dažādus ceļus, starp kuriem NF-jB ceļš ir visplašāk pētīts.85 NLRP3 iekaisumu var efektīvi oligomerizēt to aktīvajā formā, izmantojot ROS izraisītu NF-jB signālu ceļu.{27}}–88 DKD gadījumā ROS/NF-jB/NLRP3 ceļa nomākšana, šķiet, samazina iekaisuma reakcijas un kontrolē progresējošu nieru attīstību. traumas.89,90 ER stress ir identificēts kā vēl viens NLRP3 iekaisuma izraisītājs.91,92 Hiperglikēmija var izraisīt ER stresu podocītos, cauruļveida epitēlija šūnās un mezangiālajās šūnās.93–95 Pēc aktivācijas NLRP3 izraisa iekaisuma reakcijas, apstrādājot kaspaze-1, IL-1b un IL-18, kas veicina DKD progresēšanu. Nesenie pētījumi ir snieguši pierādījumus tam, ka NLRP3/kaspāzes -1-mediētās piroptozes inhibēšana mazina patoloģiskas izmaiņas diabēta nierēs, kas liecina par tās terapeitisko potenciālu DKD gadījumā.96–98.

Piroptoze dažādās nieru rezidentu šūnās veicina DKD attīstību. Glomerulārā endotēlija pārrāvums maina glomerulārās caurlaidības selektivitāti un notiek DKD agrīnā stadijā. Ar konfokālo mikroskopiju tika novērota NLRP3 vai šķeltās kaspāzes-1 daļēja kolokalizācija ar glomerulārām endotēlija šūnām diabēta slimnieku vai peļu nieru histoloģiskās sekcijās.98 Turpmākie pētījumi apstiprināja augstu glikozes izraisītu glomerulāro endotēlija šūnu bojājumu, ko izraisa GSDProptos. 99 Podocīti tiek uzskatīti par "vājāko posmu" DKD attīstībā100, un to šūnu skaits lielā mērā korelē ar albuminūriju diabēta pacientiem.101 Podocītu zudums ir DKD progresēšanas vienlaicīga parādība, un ir ziņots par piroptozi. ir viens no svarīgākajiem podocītu zuduma mehānismiem. TXNIP ģenētiska dzēšana vai NADPH oksidāzes inhibēšana, lai samazinātu ROS, kas abi negatīvi kontrolē NLRP3 aktivāciju, būtiski mazina augsta glikozes izraisītu podocītu bojājumu, sniedzot norādes par piroptozes lomu diabēta podocītu zudumā.102 Liu et al.103 konstatēja paaugstinātu kaspāzes-1 aktivitāti un paaugstinātu IL-1b un IL-18 līmeni podocītos, kas pakļauti augstam glikozes līmenim, un Li et al.104 atklāja šķelto GSDMD-N ievainotos podocītos ar augstu glikozes līmeni, sniedzot pārliecinošākus pierādījumus par piroptozi diabēta podocītos. Ir vērts pieminēt, ka nekanoniskais piroptotiskais ceļš veicina arī podocītu bojājumus DKD gadījumā, ja procesā ir iesaistīta kaspāze-11/4.105 Lai gan kādreiz tika uzskatīts, ka kanāliņu disfunkcija radās vēlākā DKD stadijā un attīstījās. glomerulārā ievainojuma rezultātā šķiet, ka arvien vairāk pētījumu apstrīd šo hipotēzi, kas atklāja, ka kanāliņu bojājumus var novērot DKD agrīnā stadijā un pat tiem ir vadoša loma.106,107 db/db peļu nierēs un HK gadījumā -2 šūnas, kas tika pakļautas augsta glikozes līmeņa iedarbībai, tika novērots, ka ROS/TXNIP/NLRP3/IL-1b ass ir ievērojami pārregulēta, un šīs ass bloķēšana atvieglotu cauruļveida ievainojumus.108 Vangs et al.109 atklāja. ka TLR4/NF-jB un GSDMD-N ekspresijas palielinājās HK-2 šūnās augstā glikozes gaisotnē un TLR4/NF-jB signalizācijas inhibīcijas mazināja cauruļveida šūnu kaspāzes-1/GSDMD mediētu piroptozi, norādot, ka TLR4 / NF-jB izraisītā piroptoze piedalījās t diabētisks cauruļveida bojājums. Jāatzīmē, ka piroptoze var nebūt vienīgais svarīgais šūnu nāves ceļš DKD. Daudzos gadījumos ir pētīta ferroptoze, nekroptoze111 un apoptoze112. Tomēr skaidra atšķirība un / vai saikne starp dažādiem šūnu nāves ceļiem DKD attīstībā nav pilnībā definēta.

Kristālu izraisīta nieru slimība

Atkarībā no kristālu nogulsnēšanās lokalizācijas un dinamikas kristāli var izraisīt nieru bojājumus, sākot no viegliem/pārejošiem līdz smagiem/nelabojamiem. Kristālu izraisītu nieru slimību molekulārie mehānismi joprojām lielā mērā nav zināmi, neskatoties uz ievērojamiem pētniecības centieniem. Revolucionārais pētījums atklāja, ka kristāli var stimulēt NLRP3 aktivāciju, un pierādīja iekaisuma procesa galveno lomu kristālu izraisītu disfunkciju vai slimību gadījumā.113 Vēlāk NLRP3/kaspāzes-1/IL-1b ass tika noteikta. identificēts kā galvenais oksalāta nefropātijas114 un kalcija oksalāta nefropātijas115 attīstības cēlonis, mainot galveno punktu kristālu izraisītas nieru slimības izpētē no kristālu nogulsnēm uz iekaisuma reakcijām. Kristāli, kas nogulsnējas nieru artērijās un kanāliņos, var gan aktivizēt NLRP3 iekaisumu, gan izraisīt no IL- 1b atkarīgu iekaisumu. Holesterīna kristāli ir visizplatītākais renovaskulāro bojājumu vaininieks renovaskulāro kristalopātijas gadījumā. Dowell et al.116 atklāja, ka holesterīna kristāli var aktivizēt NLRP3 iekaisumu un veicināt IL-1b veidošanos makrofāgos, kas ir galvenais kristālu izraisītas aterosklerozes patoģenēzes elements. Cauruļveida kristalopātijas, kas rodas kristālu nogulsnēšanās rezultātā cauruļveida lūmenā, var veicināt gan AKI, gan hroniskus nieru bojājumus.117 NLRP3 iekaisumiem ir liela korelācija ar AKI un CKD, ko izraisa cauruļveida kristālu nogulsnēšanās. Liu et al.118 konstatēja paaugstinātu GSDMD un IL-18 ekspresiju cauruļveida šūnās, kas pakļautas kalcija oksalāta kristāliem, izmantojot uz šķidruma hromatogrāfijas un masas spektrometrijas tandēma masas marķējumu, kas iezīmēja kvantitatīvās proteomiskās analīzes un identificēja ar iekaisīgu piroptozi saistītu bioloģisko uzvedību. Gēnu ontoloģija un Kioto enciklopēdija par gēnu un genomu bagātināšanas analīzi. Papildu rezultāti apstiprināja NLRP3 aktivāciju un no GSDMD atkarīgo piroptozi cauruļveida epitēlija šūnās kalcija oksalāta kristālu izraisītos modeļos. Ding et al.119 arī konstatēja paaugstinātu NLRP3 proteīna līmeni peļu ar glioksilāta izraisītu nefrolitiāzi nieru homogenātos un HK-2 šūnās, kas pakļautas kalcija oksalāta monohidrāta kristāliem. Vienlaikus paaugstināts IL-1b un GSDMD proteīna ekspresijas līmenis tika novērots cauruļveida epitēlija šūnās, kas izolētas no glioksilātu ārstētu peļu nierēm, apstiprinot domu, ka kristāliem pakļautās cauruļveida šūnās tika veikta no GSDMD atkarīga piroptoze. Liels skaits eksperimentu sniedza pierādījumus par NLRP3 aktivāciju ar kristāliem imūnās šūnās, tostarp makrofāgu un dendritisko šūnu dažādos veidos,120–122, kas tika apstiprināts kristālu izraisītas nefropātijā.115 119 Kristāli, kas izgulsnējas kanāliņos, arī izraisa pastāvīgus stimulus, kas veicina attīstību un CKD progresēšana. Knauf et al.114 parādīja, ka NLRP3-IL-1b ass tika pārregulēta pelēm ar oksalāta nefropātiju, savukārt NLRP3-/- peles bija pilnībā aizsargātas no progresējošas nieru mazspējas, ko izraisīja barošana. ar diētu ar augstu šķīstošā oksalāta saturu. Cits revolucionārs pētījums, ko veica Mulay et al.115, attēloja dziļāku ainu, kurā oksalāta nefropātijas izraisīta nieru mazspēja bija ļoti atkarīga no NLRP3/ASC/kaspāzes-1/IL-1b ass. Tomēr ar kristāliem saistītās nieru fibrozes procesā nav tieši konstatēta GSDMD šķelšanās. Proti, ir ziņots, ka citi PCD veidi, tostarp RIPK{50}}MLKL nekroptotiskais ceļš123,124 un ferroptoze125, veicina kristālu izraisītu nieru bojājumu. Joprojām tiek pētīts, vai šīs dažādās šūnu nāves ir saistītas vai ir neatkarīgas. Izcilu interesi rada arī kristāla tipa un dinamikas ietekme uz nieru šūnu likteni.

Allotransplantāta traumas nieru transplantācijas laikā

Nieru transplantācija joprojām ir optimālā iespēja pacientiem ar beigu stadijas nieru slimību (ESRD). Ņemot vērā pieaugošo iedzīvotāju skaitu, kam pēdējo desmitgažu laikā nepieciešama nieru transplantācija, arvien lielāka uzmanība tiek pievērsta alotransplantāta ievainojumiem gan donoriem, gan saņēmējiem. HMGB1 var izdalīties no šūnām, kurām tiek veikta piroptoze.3 Kru¨ger et al.126 atklāja, ka kanāliņi no mirušu, bet ne dzīvu donoru nierēm ir pozitīvi iekrāsojušies HMGB1. Viņi arī parādīja, ka HMGB1 var stimulēt proinflammatoriskas reakcijas, izmantojot TLR4, kas veicināja transplantāta iekaisumu un sterilus ievainojumus pēc aukstās konservēšanas un transplantācijas. Thierry et al.127 konstatēja paaugstinātu urīna HMGB1 līmeni 30 minūtes pēc reperfūzijas pēc cilvēka nieres transplantācijas un pievērsās tā iespējamajai lomai kā iedzimtam imūnsistēmas mediatoram šādā ievainojumā. Ir ziņots, ka iekaisuma citokīni IL-1b palielina smadzeņu mirušo orgānu donoru skaitu, 128 129, kas, iespējams, norāda uz piroptozes iesaistīšanos orgānu traumas procesā. Pētnieki ir pielikuši intensīvas pūles, lai izpētītu iekaisuma aktivāciju alotransplantāta disfunkcijas gadījumā. Design et al.130 atklāja, ka NLRP3 gēna ģenētiskie varianti ietekmē akūtas atgrūšanas risku pēc nieres transplantācijas. Wu et al.131 parādīja, ka peles, kurām trūkst TLR adaptera proteīna MyD88, bija aizsargātas gan no akūtas, gan hroniskas alotransplantāta atgrūšanas un palielināja to dzīvildzi pēc transplantācijas, salīdzinot ar savvaļas tipa kontrolēm. Citā pētījumā tika ziņots, ka donora MyD88 deficīts kavē iekaisuma citokīnu ekspresiju un ER stresu, un tas bija saistīts ar uzlabotu transplantāta funkciju un paildzinātu transplantāta dzīvildzi.132 Turklāt nesen veikts pētījums atklāja, ka NLRP3 inhibitors Mcc950 var uzlabot kanāliņu bojājumus un uzlabot alotransplantāta darbību nierēs. transplantācijas modelis. Pēc ārstēšanas ar Mcc950 tika novērota samazināta kaspāzes -1 aktivācija un GSDMD-N līmenis.133 Šie rezultāti sniedz norādes par piroptozes iesaistīšanos alotransplantāta ievainojumā nieru transplantācijas gadījumā.

Iespējamās terapijas, kuru mērķis ir nieru slimības piroptoze

Piroptozes inhibīcija Ņemot vērā piroptozes svarīgo lomu iekšējo slimību gadījumā, šī procesa modulēšana rada lielas bažas. Potenciālie mērķi piroptotikā

ceļi ietver iekaisuma procesus, kaspāzes, galvenos un IL{0}}b (4. attēls). Nekroiekaisums, ko izraisa imūnās atbildes reakcija uz nekrozi, ieskaitot nekroptozi, ferroptozi un piroptozi, izraisa audu bojājumus. Linkermann et al.134,135 uzsvēra klīnisko nozīmi, kas vērsta uz nekro iekaisumu nieru bojājumu gadījumā. Noteikti stimuli var izraisīt vairāk nekā vienu šūnu nāves ceļu traumu šūnās un audos, kombinētu mērķtiecīgu stratēģiju potenciāls dažādiem šūnu nāves ceļiem ir izraisījis lielāku interesi.

Mērķauditorijas atlase NLRP3 iekaisumam. NLRP3 inflammasomas darbojas augšpus kaspāzes-1/GSDMD mediētās piroptozes, un ir izstrādāti vairāki medikamenti, kuru mērķis ir NLRP3 ar dažādiem inhibējošiem mehānismiem.136 Mcc950 ir spēcīgs un selektīvs mazmolekulārs NLRP3 inhibitors, kura terapeitiskais potenciāls ir novērtēts vairākos gadījumos. Ar NLRP3-saistīti sindromi.137 Kristāla nefropātijas peļu modelī, ko izraisīja diēta, kas bagāta ar oksalātu vai adenīnu, Mcc950 ievērojami samazināja iekaisuma aktivāciju nieru dendrītiskajās šūnās un sekojošo IL-1b un IL{{13}. } ražošana. Šis NLRP3 inhibitors arī efektīvi novērsa kristālu izraisītu nieru fibrozi.138 BAY 11-7082, par kuru sākotnēji tika ziņots, ka tas kavē IjBa fosforilāciju un NF jB aktivāciju,139 tika identificēts kā NLRP3 ATPāzes inhibitors. Juliana et al.140 noskaidroja, ka BAY 11-7082 inhibēja NLRP3 iekaisuma aktivāciju makrofāgos ar LPS, neatkarīgi no tā ietekmes uz NF-jB, un novērsa NLRP3- izraisītu ASC piroptosomu veidošanos, inhibējot NLRP3 ATPāzes aktivitāti. Pelēm, kas barotas ar diētu ar augstu tauku saturu un augstu fruktozes saturu, BAY 11-7082 mazināja uztura izraisīto NLRP3 iekaisuma izpausmes pieaugumu, kā rezultātā tika kavēta kaspāzes-1 aktivācija un interleikīna (IL){{33} }b un IL-18 veidošanos aknās un nierēs. Hroniska BAY 11-7082 ievadīšana ievērojami ierobežoja uztura izraisītos nieru bojājumus, uzlabojot albumīna un kreatinīna attiecību.141 Diabētiskās nefropātijas žurku modelī tika konstatēts, ka BAY 11-7082 terapija būtiski atjauno nieru histoloģisko arhitektūru. un normalizēts iekaisuma citokīnu līmenis, tostarp IL- 1b, kas atbalsta BAY 11-7082 renoprotektīvo iedarbību uz DKD.142 b-hidroksibutirātu (BHB), kas veidojas enerģijas trūkuma vai zema ogļhidrātu diētas laikā, kavēja NLRP3 aktivāciju. un novērsa nefrokalcinozes izraisītu nieru fibrozi.143 Tomēr aizsargājošo iedarbību ne vienmēr izraisīja intrarenālā IL-1 izdalīšanās, un vēl ir jānoskaidro, vai BHB ietekmē piroptozi. Ir ziņots, ka citiem NLRP3 inhibitoriem, tostarp fluorfenidonam144 un tranilastam145, ir renoprotektīva loma vienpusējā urētera obstrukcijas (UUO) modelī, kamēr piroptozes pamatā esošais molekulārais mehānisms joprojām nav skaidrs.

Mērķa piroptotiskās kaspāzes. Piroptotisko kaspāžu inhibitori ir intensīvi pētīti. Ac-YVAD-CMK, kaspāzes-1 inhibitors, var mazināt nieru darbības traucējumus AKI žurku modelī146 un samazināt glomerulāro endotēlija šūnu piroptozi diabētiskās nefropātijas peles modelī.99 VX-765, cita kaspāze{{ 6}} inhibitors, bija pietiekams, lai samazinātu proinflammatorisko makrofāgu populāciju UUO vēlākā stadijā.147 Chu et al.148 pierādīja, ka oksidētais fosfolipīds 1-palmitoil-2-arahidoniskais noil-sn-glicerīns{{ 13}}fosforilholīns (oxPAPC) varētu tieši saistīties ar kaspāzi-4 un kaspāzi-11, konkurēt ar LPS saistīšanos un tādējādi kavēt LPS izraisītu piroptozi, sniedzot jaunus pierādījumus par precīzu oxPAPC lomu iekaisuma reakcijā. . oxPAPC un tā atvasinājumi varētu sniegt jaunu ieskatu terapijā, kas vērsta uz nekanonisku piroptozi. Choi et al.149 ziņoja, ka serpīnu ģimenes B loceklis 1 (SERPINB1) ierobežoja kaspāzes aktivitāti-1/4/5/11, nomācot to kaspāzes vervēšanas domēna (CARD) oligomerizāciju un fermentatīvo aktivāciju, atklājot jaunu kontrolpunkta mehānismu. iekaisīgām kaspāzēm. SERPINB1 sadarbojās ar Forkhead box proteīnu O1 (FoxO1), lai mazinātu ROS ražošanas izraisīto oksidatīvo stresu DKD.150 Tomēr terapeitiskais potenciāls, mērķējot uz šo kontrolpunkta proteīnu, joprojām tiek pētīts.

Mērķtiecības meistars. Identifikatoru identificēšana kā piroptozes izpildītāji rada jaunas cerības uz mērķtiecīgu ar piroptozi saistītu slimību terapiju. Hu et al.151 veica augstas caurlaidības bioķīmisko skrīningu un identificēja disulfiramu kā efektīvu GSDMD poru veidošanās inhibitoru. Cits pētījums parādīja, ka disulfirāms var uzlabot GSDMD izraisītu mirstību peļu sepses gadījumā.152 Turklāt disulfifirams arī negatīvi kontrolē nekroptozi, saistoties ar MLKL.153 Disulfirāma drošības profils cilvēkiem ir labi noskaidrots vairāk nekā sešus gadu desmitus, un šīs vecās zāles tiek atkārtoti izmantotas nieru ārstēšanai. slimības ir daudzsološas. No GSDMD iegūts inhibitors Ac-FLTD-CMK var inhibēt GSDMD šķelšanos ar kaspāžu palīdzību-1/4/5/11, tieši saistoties ar šo kaspāžu katalītisko reģionu, tādējādi nomācot piroptozi lejpus kanoniskajiem un nekanoniskajiem ceļiem. .154 2020. gada pētījums parādīja, ka kalcija (Ca)2 plus pieplūdums bija priekšnoteikums GSDMD-N un magnija (Mg)2 plus bloķētā Ca2 plus pieplūduma darbībai, inhibējot ar ATP saistītu Ca2 plus kanālu P2X7, tādējādi kavējot funkciju. GSDMD-N un kavē LPS izraisītu nekanonisku piroptozi. Šie rezultāti liecina par potenciāliem magnija piedevu klīniskiem pielietojumiem sepses ārstēšanai.155

Mērķauditorijas atlases IL-1. IL-1 ir kļuvusi par pētniecības karsto punktu imūnmodulācijas stratēģijām, kuru mērķis ir ar iekaisumu saistītām slimībām. Īpaši intensīvi tiek pētīta cilvēka IL-1b monoklonālā antiviela kanakinumabs. CANTOS pētījumā (Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcomes Study) tika novērtēta kanakinumaba efektivitāte 10 061 pacientam ar iepriekšēju miokarda infarktu un augsta jutības C-reaktīvā proteīna līmeni 2 mg/l.156 CANTOS datu apakšanalīzē tika parādīts. ka IL-1b inhibīcija ar kanakinumabu samazināja galveno nevēlamo kardiovaskulāro notikumu biežumu augsta riska aterosklerozes pacientiem ar HNS, īpaši tiem, kuriem ir spēcīga pretiekaisuma reakcija uz sākotnējo ārstēšanu, kas liecina par pretiekaisuma līdzekļa izstrādes lietderību. in CKD.157

Dažādu PCD sinhronizēta regulēšana

Pēdējā laikā lielāka uzmanība tiek pievērsta dažādu PCD šķērsrunai un koordinācijai dažu slimību gadījumā. Ir atklāta GSDMD izraisītas piroptozes un MLKL izraisītas nekroptozes sadarbības ietekme AKI58 un iekaisīgu zarnu slimību gadījumā.59 Turklāt tika ierosināts jaunizveidots jēdziens PANoptosis, lai aprakstītu piroptozes, nekroptozes un apoptozes kopregulāciju.158 Z-DNA saistošais proteīns 1 (ZBP1), transformējošā augšanas faktora beta aktivētā kināze 1 (TAK1), ar FS7-saistītais šūnu virsmas antigēns (Fas) saistītais nāves domēns (FADD) un kaspāze-8 var sadarboties, lai darbojas kā PANoptosis galvenie regulatori, organizējot vairākus šūnu nāves ceļus. 159, 59–61 Tonnus et al.73 radīja kombinētu mazo molekulu inhibitoru (Nec-1f), kas vienlaikus ir vērsts pret RIPK1 un ferroptozi un pierādīja savu aizsargājošo iedarbību AKI. Šie atklājumi veido pamatu efektīvām terapeitiskām pieejām, lai mērķētu uz daudzpusīgiem šūnu nāves ceļiem nieru slimību gadījumā.

Secinājumi

Vairāki pierādījumi liecina par piroptozes būtisko lomu nieru slimībās un atklājuši vairākus piroptozē iesaistītus faktorus, piemēram, NLRP3, kaspāzi-1, GSDMD un IL-1, kas varētu būt ģenētiski un/vai modulēti. farmakoloģiski terapeitiskai lietošanai. Ir pierādīts, ka kanoniskajai GSDMD mediētajai piroptozei ir galvenā loma, un tai piemīt potenciāls kā terapeitisks mērķis dažādās nieru slimībās, tostarp AKI, DKD, kristālu izraisītā nieru slimībā un alotransplantāta ievainojumos nieru transplantācijas gadījumā. Atzinumi par nekanonisku GSDMD izraisītu piroptozi, ko stimulē LPS, ir pavēruši jaunu ceļu sepses izraisītu orgānu bojājumu ārstēšanai. Un nesen atklātā GSDME izraisītā piroptoze kā galvenais AKI regulators un turpmākā AKI-CKD progresēšana sniedz jaunu ieskatu AKI pārvaldībā un CKD profilaksē. Turklāt vairāku šūnu nāves ceļu sinhronizētai regulēšanai var būt labvēlīgāka ietekme uz nierēm, jo ​​daži stimuli parasti izraisa vairāk nekā vienu nāves ceļu.

Tomēr mūsu izpratne par piroptozi nieru slimību kontekstā joprojām ir ierobežota. Publicētie pētījumi par piroptozi nieru slimībās balstījās uz ierobežotu skaitu eksperimentu ar dzīvniekiem un šūnām. Joprojām ir nepieciešama pašreizējo datu reproducēšana, kā arī eksperimentālo datu tulkošana klīniskajos apstākļos. Dažādu piroptotisko ceļu ieskatu mehānismi dažādos stresa apstākļos un/vai atšķirīgos nieru šūnu veidos, kā arī piroptozes un citu šūnu nāves veidu šķērsruna un mijiedarbība joprojām lielā mērā nav zināmi. Ir ļoti svarīgi turpināt pētīt piroptotiskos mehānismus, kā arī dažādu PCD orķestrēšanu nieru patofizioloģijā, kas palīdzētu izmantot mērķtiecīgas terapijas potenciālu klīnisko dilemmu risināšanai un klīnisko sašaurinājumu pārtraukšanai nieru slimību gadījumā.

No: "Piroptoze nieru slimībās", autorsYujia Wang, Yinshuang Li un Yanfang Xu1

---Journal of Molecular Biology