Nieru precīzās medicīnas projekta pamatojums un dizains.

Abstrakts

Hroniska nieru slimība (HNS) un akūts nieru bojājums (AKI) ir izplatītas, neviendabīgas un slimīgas slimības. CKD un AKI mehāniskais raksturojums pacientiem var atvieglot precīzas medicīnas pieeju profilaksei, diagnostikai un ārstēšanai. Nieru precīzās medicīnas projekta mērķis ir ētiski un droši iegūt nieru biopsijas no dalībniekiem ar CKD vai AKI, izveidot atsauces nieru atlantu un raksturot slimību apakšgrupas, lai stratificētu pacientus, pamatojoties uz slimības molekulārajām iezīmēm, klīniskajām īpašībām un saistītajiem rezultātiem. Papildu mērķis ir identificēt kritiskās šūnas, ceļus un mērķus jaunām terapijām un profilakses stratēģijām. Šis projekts ir daudzcentru perspektīvs kohortas pētījums par pieaugušajiem ar CKD vai AKI, kuriem pētniecības nolūkos tiek veikta protokola nieru biopsija.

Šajā izmeklēšanā galvenā uzmanība tiek pievērsta nieru slimībām, kas ir visizplatītākās un tādējādi būtiski apgrūtina sabiedrības veselību, tostarp HNS, kas saistīta ar diabētu vai hipertensiju, un AKI, kas saistīta ar išēmiskiem un toksiskiem ievainojumiem. Tiks novērtēti arī references nieru audi (piemēram, dzīvu nieru donoru biopsijas). Tradicionālā un digitālā patoloģija tiks apvienota ar nieru audu transkriptomisko, proteomisko un metabolomikas analīzi, kā arī dziļu klīnisku fenotipu noteikšanu uzraudzītai un neuzraudzītai apakšgrupu analīzei un sistēmu bioloģijas analīzei. Dalībnieki tiks novēroti perspektīvi desmit gadus, lai noskaidrotu klīniskos rezultātus. Šūnu tipi, atrašanās vietas un funkcijas tiks raksturotas veselībā un slimībās atklātā, meklējamā tiešsaistes nieru audu atlantā. Visi dati no nieru precīzās medicīnas projekta būs viegli pieejami plašai lietošanai zinātniekiem, ārstiem un pacientiem.

Akūts nieru bojājums ir pēkšņa nieru darbības pasliktināšanās dažādu faktoru ietekmē. To var izraisīt tādi faktori kā infekcija, medikamenti, nieru nosprostošanās, transfūzijas reakcija, trauma, nieru išēmija u.c. Ar savlaicīgu ārstēšanu nieru darbība parasti atjaunojas, bet, ja nieres ir nopietni bojātas, var attīstīties hroniskas nieru slimības simptomi. Mūsu atklājumā Cistanche ietekmē akūtu nieru bojājumu, Cistanche satur arī dažādus dabiskos savienojumus un aminoskābes, kas var aizsargāt nieru kanāliņu šūnu struktūru un funkcijas, kā arī veicināt nieru kanāliņu šūnu atjaunošanos un atjaunošanos, tādējādi veicinot atveseļošanos un nieru remonts.

Click cistanche tubulosa priekšrocības

Izdevēja atruna:

Šis ir raksta PDF fails, kas pēc pieņemšanas ir uzlabots, piemēram, ir pievienota titullapa un metadati, kā arī formatēts lasāmības nodrošināšanai, taču tas vēl nav ieraksta galīgā versija. Šai versijai tiks veikta papildu kopēšana, salikšana un pārskatīšana, pirms tā tiks publicēta tās galīgajā formā, taču mēs nodrošinām šo versiju, lai nodrošinātu raksta agrīnu redzamību. Lūdzu, ņemiet vērā, ka ražošanas procesa laikā var tikt atklātas kļūdas, kas var ietekmēt saturu, kā arī visas juridiskās atrunas, kas attiecas uz žurnālu.

Izpaušana

IHdB ziņo par konsultācijām uzņēmumiem Boehringer-Ingelheim, Cyclerion Therapeutics, George Clinical, Goldfinch Bio un Ironwood. JK ziņo par Aethlon konsultācijām; AM Pharma; Astute Medical/bioMérieux; Astellas; Balmes transplantācija; Baksters; Citosorbenti; GE; Hepa mazgāšana; Indalo Therapeutics; Jafrons; Lowell Therapeutics; Mallinckrodt; MDSG; Nxstage; onkogna; Oksfordas PG; PhotoPhage; Potrero; RenalSense; TES Pharma un uzņēmuma PhotoPhage akciju daļa. KK ziņo Goldfinch Bio padomdevēja padome, Boston. SR ziņo Bayer konsultatīvā padome. JS ziņo par attiecībām ar Maze un Goldfinch Bio. KS ziņo par pašu kapitālu pakalpojumā SygnaMap. KT ziņo par konsultācijām Eli Lilly, Boehringer-Ingelheim, AstraZeneca, Goldfinch Bio, Gilead, Novo Nordisk un Bayer. SW ziņo par attiecībām ar Hārvardas klīnisko pētījumu institūtu/Baim, Cerus, Strataca, Venbio, Taekda, CVS, JNJ, Mass Medical International, GSK, Allena, Wolters Kluewer, Oxidien, Kantum, BioMarin. JH (Himmelfarb) ziņo par konsultācijām Pfizer, RenalytixAI, Maze Therapeutics, Akebia, Chinook Therapeutics padomdevējai padomei un AKTIV-X dibinātājam.

Atslēgvārdi

hroniska nieru slimība; akūts nieru bojājums; precīzās zāles; cukura diabēts; hipertensija.

Ievads

Hroniska nieru slimība (HNS) un akūts nieru bojājums (AKI) ir izplatītas, slimīgas slimības, kas rada ievērojamu slogu pacientiem, viņu ģimenēm un sabiedrībai. Starp pieaugušajiem Amerikas Savienotajās Valstīs HNS izplatība ir pat 14 procenti (37 miljoni cilvēku), bet diabēta vai hipertensijas slimnieku izplatība ir 25 procenti vai vairāk.1,2 AKI skar 10–15 procentus no visiem hospitalizētajiem. pacientiem ar īpaši augstu sastopamības biežumu pacientiem ar sepsi un citiem stāvokļiem, kuru dēļ nepieciešama ievietošana intensīvās terapijas nodaļās.3,4 CKD un AKI var progresēt līdz nieru mazspējai, un cilvēkiem ar HNS un AKI ir augsts kardiovaskulāru notikumu, infekciju un mirstība.4–7 Tā rezultātā globāli HNS un AKI ir saistītas ar milzīgu saslimstību.6

Mūsu izpratnē par CKD un AKI patofizioloģiju ir panākts ievērojams progress. Piemēram, daudzi ceļi ir saistīti ar HNS attīstību diabēta dēļ, APOL1 genotips tika identificēts kā spēcīgs HNS noteicējs afroamerikāņiem, un ir definēti molekulārie ceļi, kas izraisa išēmiskus nieru bojājumus. 8–11

Tomēr ir pierādīts, ka dažas terapijas novērš HNS vai tās progresēšanu, un pašlaik nav pierādītas pārvaldības pieejas, lai novērstu vai uzlabotu AKI gaitu.6 Dzīvnieku modeļi, lai gan tie ir būtiski traumu mehānismu novērtēšanai, bieži vien precīzi neatspoguļo cilvēku slimības. , un šajos modeļos efektīvas iejaukšanās ne vienmēr attiecas uz cilvēkiem.12,13 Cilvēkiem atsevišķi slimības stāvokļi un ietekmētie ceļi ir reti zināmi, daļēji tāpēc, ka nieru audi netiek regulāri iegūti analīzei klīniskajā aprūpē. Šie šķēršļi kopā apgrūtina zāļu izstrādes mērķu prioritāšu noteikšanu, jaunu terapeitisko līdzekļu efektīvu klīnisko izpēti un zināšanu pārvēršanu cilvēka nieru veselībā.14–17.

Nieru precizitātes medicīnas pamatojums

CKD un AKI tiek diagnosticētas un klasificētas rupji, galvenokārt pamatojoties uz aptuveno glomerulārās filtrācijas ātrumu (eGFR) un urīna proteīna izdalīšanos HNS gadījumā un īslaicīgām seruma kreatinīna un urīna izdales izmaiņām AKI gadījumā. , šiem klīniskajiem novērtējumiem trūkst detalizēta ieskata pamatā esošajos molekulārajos mehānismos vai strukturālajos ievainojumos, kas veicina CKD un AKI neviendabīgumu, tostarp atšķirības, kas var veicināt zināmās rasu un etniskās atšķirības nieru slimību riskā.

Mehāniskā pamata trūkums pašreizējā nieru slimību taksonomijā būtiski ietekmē jaunu slimības mehānismu identificēšanu, terapeitisko mērķu izstrādi un ikdienas klīnisko aprūpi. Piemēram, svarīgus cilvēka nieru slimības molekulāros mehānismus var būt grūti atklāt, ja tie atrodas salīdzinoši nelielā pacientu apakšgrupā. Turklāt, ja terapija ir efektīvi vērsta uz attiecīgu molekulāro mehānismu, šīs ārstēšanas ieguvums klīniskajā izpētē vai klīniskajā praksē var tikt vājināts starp pacientiem ar dažādiem slimības ceļiem, uz kuriem intervence nav vērsta.20 Šī mīkla sniedz pamatojumu jaunu slimību attīstībai. uz molekulāriem mehānismiem balstītas slimību definīcijas, kas nodrošina terapiju, kas vērsta uz specifiskiem molekulāriem procesiem, kas ir atbildīgi par nieru bojājumu un tā progresēšanu pacientam vai pacientu apakšgrupai ar līdzīgiem molekulāro slimību fenotipiem.

Precīzijas medicīna attiecas uz profilakses un ārstēšanas stratēģijām, kurās tiek ņemta vērā individuālā mainīgums.21 Kad bijušais prezidents Baraks Obama 2015. gadā paziņoja par Precīzijas medicīnas iniciatīvu, viņš atsaucās uz precīzo medicīnu kā "pareizas ārstēšanas nodrošināšanu īstajā laikā katru reizi īstais cilvēks.22" Šī pieeja prasa detalizētu izpratni par veselības un slimību molekulāro pamatu. Tehnoloģiju sasniegumi tagad piedāvā vēl nebijušu iespēju nopratināt kritiskās šūnas un ceļus, izmantojot dziļu molekulāro fenotipēšanu, tostarp DNS, RNS, olbaltumvielu un metabolītu analīzi.

2016. gadā Nacionālais diabēta un gremošanas un nieru slimību institūts (NIDDK) sasauca semināru, lai izpētītu, vai un kā varētu izmantot precīzās zāles, lai uzlabotu HNS un AKI diagnostiku un pārvaldību. Seminārā pacienti, klīnicisti, akadēmiskie pētnieki, bioētiķi un nozares pārstāvji apsprieda iespējas, resursus un šķēršļus cilvēka nieru audu iegūšanai un nopratināšanai, lai veicinātu nieru precizitātes medicīnu. Tajā pašā gadā NIDDK izdeva virkni pieteikumu par pieteikumiem nieru precīzās medicīnas projektam (KPMP), kas sākās 2017. gada rudenī.

Kopējie mērķi

KPMP cenšas no jauna definēt CKD un AKI, integrējot dziļi molekulāros fenotipus ar klīniskām īpašībām, digitālo patoloģiju un klīniskajiem rezultātiem. Konkrēti, KPMP vispārējie mērķi ir (1) ētiski un droši iegūt nieru biopsijas no dalībniekiem ar CKD vai AKI, (2) izveidot atsauces nieru atlantu, (3) raksturot slimību apakšgrupas, lai stratificētu pacientus, pamatojoties uz slimības molekulārajiem mehānismiem. un saistītos rezultātus, un (4) identificēt kritiskās šūnas, ceļus un mērķus jaunām terapijām. Galu galā šī pieeja var ļaut diagnosticēt galvenos slimības ceļus individuālā līmenī, noteikt daudzsološus intervences mērķus, atvieglot jaunu intervences pasākumu novērtēšanu, izmantojot mērķtiecīgus klīniskos pētījumus, palīdzēt apstiprināt biomarķierus diagnostikai un ārstēšanai un veicināt precīzas medicīnas izmantošanu pacientiem ar HNS un AKI.

Lai sasniegtu KPMP mērķus, ir nepieciešami nieru audi no cilvēkiem ar izplatītām CKD un AKI formām. Pacientiem, kuriem ir HNS, kas saistīts ar diabētu vai hipertensiju, vai AKI, kas saistīts ar išēmisku vai toksisku traumu, nieru biopsija tiek veikta reti vai tiek veikta tikai tad, ja viņu klīniskā izpausme ir neparasta. Tā rezultātā klīniski norādīto nieru biopsiju pētījumos var būt pārāk daudz neparastu slimību cēloņu vai arī neizdodas noteikt visizplatītākos slimības mehānismus. Tāpēc, lai efektīvi novērtētu CKD un AKI prezentāciju neviendabīgumu, ir jāreģistrē jauna cilvēku grupa, kas vēlas brīvprātīgi ziedot nieru audus, kuriem pretējā gadījumā parastās klīniskās aprūpes ietvaros, visticamāk, netiktu veikta nieru biopsija. Attiecīgi KPMP pirmais mērķis ir ētiski un droši iegūt audus no šādiem pētījuma dalībniekiem.

Galvenais KPMP rezultāts ir nieru atlants, kurā ir diagrammas šūnu veidiem un funkcijām veselības un slimību gadījumā. Atlants būs interaktīvs rīks, kas apvieno molekulāros datus ar klīnisko prezentāciju, attēlveidošanas datiem un klīniskajiem rezultātiem. Tiks izstrādāta standartizēta un mašīninterpretējama nieru nomenklatūra (ontoloģija), lai atbalstītu datu koplietošanu un integrāciju un jaunu datu analīzes rīku izveidi. Molekulārie dati, ko ģenerē jauni testi, kurus izstrādā, optimizē un ievieš KPMP izmeklētāji, tiks integrēti ar digitālo patoloģiju un klīniskajiem fenotipiem, izmantojot sistēmu bioloģijas pieeju, lai radītu jaunus slimību apakštipus un mērķus terapijai (1. attēls).23,24

Studiju organizācija

KPMP plaši iekļauj pacientus, nefrologus, radiologus, patologi, primārās aprūpes sniedzējus, intensīvos speciālistus, pētījumu koordinatorus, projektu vadītājus, ētiķus, informātiķus, pētniekus no dažādām disciplīnām un citus, kas ir ieguldījuši nieru slimību cilvēku veselības uzlabošanā. Darbā pieņemšanas vietas un audu nopratināšanas vietas ir saistītas un organizētas ar centrālo centru, kurā ir administratīvais kodols, datu koordinācijas centrs un datu vizualizācijas centrs (https://kpmp.org/consortium-members/). Pētījumu pārrauga trīs neatkarīgas struktūras, tostarp Datu drošības uzraudzības padome, centrālā institucionālā pārskata padome (Vašingtonas Universitāte, Sentluisas štatā) un NIDDK sasauktā ārējo ekspertu grupa.

Pacienti vada KPMP

Viena no KPMP iezīmēm ir bijusi vienlīdzīgas partnerības izveide ar pacientiem, kuriem ir nieru slimība. Pacienti ir bijuši neatņemami iesaistīti KPMP visā izstrādes procesa laikā un visos līmeņos.25 Pacienti ar nieru slimību tika iekļauti 2016. gada NIDDK seminārā par nieru precīzo medicīnu, lai vadītu ētisku un īstenojamu pieeju uz pētniecību vērstām nieru biopsijām. . Pacienti no visām KPMP vietām arī tika aicināti apmeklēt pirmo KPMP vadības komitejas sanāksmi, un sākotnējie pacienti pēc tam strādāja ar izmeklētājiem, lai pieņemtu darbā citus pārstāvjus, lai parādītu KPMP mērķa populāciju daudzveidību.

Izstrādājot pētījuma protokolu, pacienti informēja pētījumu par iesaistīšanās labāko praksi un piedalījās KPMP informētās piekrišanas veidlapas izstrādē (1. tabula). Protokola izstrādi ietekmēja pacientu perspektīvas par studiju procedūru nopelniem un slogu. Pacienti stingri iestājās par daudzveidīgas un reprezentatīvas pētījuma grupas uzņemšanu, iesaistīto pētījuma dalībnieku iesaistīšanu kā pētniecības partnerus un pilnībā pārredzamu un savlaicīgu pētījumu rezultātu atsūtīšanu. Pacienti ir pārstāvēti katrā KPMP komitejā, tostarp Vadības komitejā, kur viņi aktīvi piedalās un vada kā vienaudži. Šie ieguldījumi ir palīdzējuši padarīt pētījuma protokolu piemērotu potenciālajiem dalībniekiem un nodrošinājuši, ka KPMP galīgie produkti būs optimāli orientēti uz pacienta vērtībām un vēlmēm.

Studiju dizains

KPMP ir daudzcentru perspektīvs kohortas pētījums ar cilvēkiem ar CKD vai AKI, kuriem, uzsākot pētījumu, tiek veikta protokola nieru biopsija. Pilns pētījuma protokols un detalizētas procedūru rokasgrāmatas ir brīvi pieejamas vietnē kpmp.org/researcher-resources. KPMP koncentrējas uz nieru slimībām, kas ir visizplatītākās un tādējādi būtiski apgrūtina sabiedrības veselību. HNS gadījumā šīs izpausmes ir klīniski saistītas ar diabētu, hipertensiju vai abiem. Attiecībā uz AKI tās ir pazīmes, kas saistītas ar sepsi, išēmisku vai toksisku traumu. Daži pacienti, kuriem klīniskai indikācijai ir piedāvāta nieru biopsija, standarta klīniskās biopsijas vietā var izvēlēties piedalīties KPMP pētījuma protokolā un nodrošināt papildu audus pētniecības nolūkos. Tomēr ir paredzams, ka lielākajai daļai dalībnieku, kas brīvprātīgi piedalās KPMP, citādi nebūtu veikta nieru biopsija.

Reģistrācijas stratēģijas ietver personāla atlasi no klīniskās aprūpes saskarsmes (piemēram, klīnika, neatliekamās palīdzības numurs vai slimnīcas uzturēšanās), elektroniskos veselības informācijas resursus (piemēram, esošus reģistrus un elektroniskos veselības ierakstus) un kopienas tīklus un informēšanu. Vietnei specifiskas pieejas optimizē personāla atlases stratēģijas atbilstoši viņu vietējiem veselības aprūpes iestatījumiem un mērķa pētījuma grupai(-ām). KPMP datu koordinācijas centrs uzrauga reģistrēto dalībnieku demogrāfiskos un slimību raksturlielumus, salīdzina šos raksturlielumus ar pamata mērķa populācijas raksturlielumiem un nosūta šos datus atpakaļ darbā pieņemšanas vietnēm, lai vajadzības gadījumā noteiktu prioritāti darbā pieņemšanas pasākumiem. Šajā nolūkā kopienas konsultatīvās padomes katrā darbā pieņemšanas vietā veicina vietējo pacientu grupu un interešu aizstāvības grupu iesaistīšanos.

Apzināta piekrišana tiek uzskatīta par ilgstošu procesu, kas ietver pacientus, pacientu uzticamos padomdevējus, klīniskos pakalpojumu sniedzējus un apmācītus KPMP personālu un aptver dienas (AKI) līdz nedēļām (HNS) atkarībā no klīniskā attēla. Process ietver piekļuves nodrošināšanu plašiem izglītojošiem materiāliem papildus rakstiskai informētai piekrišanai, un tas ir paredzēts, lai nodrošinātu, ka dalībnieki pilnībā izprot pētījuma apjomu un iespējamos riskus.

Iekļaušanas kritēriji tika izstrādāti, lai reģistrētu populāciju, kas plaši raksturo šos klīniskos stāvokļus, tostarp agrīnās klīniskās izpausmes (2. tabula). HNS gadījumā dalībnieki ir tikai tie, kuru aptuvenais GFĀ ir lielāks vai vienāds ar 30 ml/min/1,73 m2, lai palielinātu iespējamību identificēt novirzes, kas ierosina un izplata salīdzinoši agrīnu slimību, nodrošinot vislielāko iejaukšanās iespēju.

Attiecībā uz AKI atbilstības kritēriji ir izstrādāti, lai atlasītu dalībniekus ar minimālu pamatā esošo CKD, kas varētu sajaukt ar AKI raksturīgo mehānismu noteikšanu. Pacientiem, kuriem tiek veikta perkutāna nieres biopsija, papildus ir nepieciešams paaugstināts kreatinīna līmenis serumā, kas ir noturīgs vai kopā ar parenhīmas ievainojuma pazīmēm26, savukārt pacientiem, kam tiek veikta laparotomijas nieru biopsija (parasti akūtās neatliekamās palīdzības nodaļas apstākļos), ir plašāks iekļaušanas kritēriju kopums, kas paredzēts, lai ietver agrīnu AKI vai augstu nenovēršamu AKI risku. Tiek reģistrētas arī īpašas populācijas. HNS gadījumā tiek novērtēti cilvēki ar ilgstošu 1. tipa cukura diabētu bez CKD (diabētiskās nieru slimības "rezistori") pazīmēm, lai meklētu ceļus, kas saistīti ar aizsardzību pret HNS. Attiecībā uz AKI cilvēkiem, kuriem tiek veikta pētnieciskā laparotomija un kuriem ir agrīnas nieru darbības traucējumu pazīmes vai kuriem ir augsts AKI attīstības risks pēcoperācijas periodā, operācijas laikā tiek veikta atklāta biopsija.

Izslēgšanas kritēriji galvenokārt tika izstrādāti, lai aizsargātu dalībnieku drošību. Šie izslēgšanas kritēriji tika balstīti uz publicēto literatūru un klīnisko pieredzi, un tie galvenokārt bija vērsti uz asiņošanas riska samazināšanu (2. tabula). Papildu kritēriji neietver cilvēkus ar nieru slimībām, kas jau tiek pētīti citos lielos kohortos pētījumos (piemēram, cilvēki ar glomerulāriem traucējumiem un policistisku nieru slimību), un cilvēki ar neparastiem klīniskiem scenārijiem, kuriem slimības pamatā var būt unikālas anomālijas, bet kurām tiktu pieņemts darbā nepietiekams dalībnieku skaits. izdarīt nozīmīgus secinājumus par patoģenēzi.

Dalībniekus novēro 10 gadus no nieru biopsijas brīža, kombinējot ikgadējus klātienes mācību apmeklējumus un intervālus attālos apmeklējumos, lai dokumentētu klīniski svarīgus notikumus, tostarp nieru darbības zudumu, nieru mazspēju, periodiskas hospitalizācijas, kardiovaskulārus notikumus un mirstību ( 3. tabula). Dalībniekiem, kas reģistrēti AKI, ir papildu klātienes pētījuma vizīte trīs mēnešus pēc nieru biopsijas, lai noteiktu klīnisko postAKI sākotnējo stāvokli. Elektronisko veselības karšu uzraudzība un valsts datubāzes, piemēram, Amerikas Savienoto Valstu nieru datu sistēma un Nacionālais nāves indekss, papildinās šīs pieejas, jo īpaši ilgtermiņa novērošanai. Nieru biopsijas un klātienes mācību apmeklējumu laikā tiek savākts plašs seruma, plazmas un cirkulējošo leikocītu biorepozitorijs, kas saglabāts DNS un RNS analīzei, noteikta laika un punktveida urīna paraugiem un izkārnījumu paraugiem. Biorepozitoriju paraugi tiek glabāti turpmākajiem projektiem, kuru mērķis ir vēl vairāk izprast slimības patoģenēzi un izstrādāt un apstiprināt biomarķierus, kas atspoguļo slimības neviendabīgumu. Pašlaik KPMP nav plānots atkārtot nieru biopsijas, taču tas var tikt apsvērts nākotnē.

Nieru biopsija

KPMP izpētes protokola centrālais elements ir nieru biopsija, ko izmanto, lai ģenerētu tradicionālu uz histoloģiju balstītu diagnozi, kā arī jaunus molekulāros fenotipus. Nieru biopsiju ētiskā rīcība ir absolūta KPMP prasība, un tā ir bijusi diskusiju uzmanības centrā visā plānošanas un izstrādes laikā. Kopumā plānošanas procesa laikā ārsti un zinātnieki domāja, ka, lai gan nieru biopsijas plānotajās populācijās dažkārt var sniegt noderīgu informāciju diagnozei vai prognozei, lielākā daļa atsevišķu dalībnieku, visticamāk, negūs tiešu labumu no viņu biopsijas.

Pacientu pārstāvji pauda plašāku priekšstatu par potenciālajiem ieguvumiem, novērtējot zināšanas par viņu slimības procesu pat tad, ja tas nemaina medicīnisko terapiju, kā arī iespēju ar atklājumiem altruistiski dot ieguldījumu viņu kopienās. Neatkarīgi no potenciālajiem ieguvumiem, nieru biopsijām ir raksturīgi riski, tostarp nopietnu komplikāciju risks, piemēram, nepieciešamība pēc asins pārliešanas, hospitalizācija, nieru zudums un nāve.27,28 KPMP veica sistemātisku nieru biopsijas komplikāciju pārskatu, lai noteiktu šīs komplikācijas. risku potenciālajiem dalībniekiem un to pakalpojumu sniedzējiem.29 Turklāt KPMP mērķis ir samazināt šos riskus un atklāt tos, izmantojot visaptverošu informētas piekrišanas procesu, kas ir pārredzams un respektē individuālo autonomiju. Turklāt KPMP perspektīvi apkopos datus gan par ieguvumiem (dalībniekiem un klīniskajiem pakalpojumu sniedzējiem), gan riskiem, lai laika gaitā precizētu informētu piekrišanu un labāk kvantitatīvi noteiktu biopsijas rezultātus plašākai sabiedrībai.

Nieru biopsijas veikšanas pamatprincips ir pacientu drošības optimizēšana. Drošība ir uzsvērta visā KPMP, izstrādājot drošības kultūru, īpašus uz drošību orientētus protokolus un procedūras, lai uzraudzītu un vajadzības gadījumā pielāgotu protokolu (4. tabula). Daudzi KPMP nieru biopsijas protokola elementi ir standartizēti, savukārt daži elementi ir elastīgi, lai atbilstu procedūru zināšanām atsevišķās KPMP darbā pieņemšanas vietās.

Visas perkutānās nieru biopsijas veic pieredzējuši, KPMP sertificēti operatori, izmantojot 16-gabarīta adatas un reāllaika attēlveidošanas vadību. KPMP sertificētiem operatoriem ir jāpierāda, ka pēdējo divu gadu laikā viņi ir pabeiguši 35 biopsijas ar nopietnu komplikāciju biežumu, kas ir mazāks par 10 procentiem, un 85 procentiem biopsiju jābūt adekvātām diagnozes noteikšanai. Lai sasniegtu mērķi par trim biopsijas kodoliem, ir atļautas ne vairāk kā piecas piespēles. Operatori var būt nefrologi vai radiologi. Dalībniekiem, kuriem tiek veikta atvērta laparotomija, ķirurgi veiks biopsijas, izmantojot 16-mēra adatas ar tiešu nieru vizualizāciju. Kontrolsaraksti tiek izmantoti, lai nodrošinātu, ka visas biopsijas tiek veiktas tikai atbilstošos apstākļos, tostarp nodrošinot, ka dzīvībai svarīgās pazīmes un laboratorijas parametri ir drošības robežās. Nevēlamos notikumus perspektīvi nosaka un uzrauga iekšējā KPMP Drošības un sprieduma komiteja, kā arī ārēja Datu drošības uzraudzības padome un viena institucionālā pārskata padome.

Nieru audu apstrāde un analīze

Viens no galvenajiem KPMP izaicinājumiem ir maksimāli palielināt ierobežoto nieru audu izmantošanu gan tradicionālai patoloģiskai diagnostikai, gan vairākiem molekulāriem novērtējumiem. Šajā nolūkā patologi, pētnieki un nefrologi, kas aptver visas KPMP vietas, kopīgi veica pasākumus, lai izstrādātu vienprātības protokolu nieru biopsijas audu apstrādei (2. attēls). Protokols tika informēts ar virkni izmēģinājuma pētījumu, un katrā posmā tā ietver stingru kvalitātes kontroli. Nieru biopsijas audus pārbauda patologs biopsijas komplektā, un tradicionālajai histoloģiskai novērtēšanai tiek izvēlēts optimālākais biopsijas kodols, izmantojot algoritmus, kas pieejami vietnē kpmp.org/researcher-resources/. Šis diagnostikas kodols tiek lokāli apstrādāts darbā pieņemšanas vietā gaismas mikroskopijai, imunofluorescencei un elektronu mikroskopijai, un, pamatojoties uz šo kodolu, tiek izveidots klīniskās patoloģijas ziņojums, kas tiek nosūtīts atpakaļ dalībniekam un klīniskās aprūpes komandai. Visi atlikušie audi no šī kodola pēc tam tiek nosūtīti uz centrālo biorepozitoriju izmantošanai pētniecībā, lai tie būtu pieejami audu nopratināšanas vietām multipleksētu attēlveidošanas pētījumu veikšanai. Divi citi serdeņi tiek ātri apstrādāti dziļai molekulārai fenotipēšanai un sasaldēti transportēšanai uz Mičiganas universitātes centrālo biorepozitoriju.

Visas vietas oficiāli demonstrē gatavību nieru biopsijai un audu saglabāšanai, tostarp sertifikātam, lai saglabātu prasmes. Visi reaģenti un materiāli tiek piegādāti kā standartizēti, iepriekš marķēti komplekti no centrālās biorepozitorija. Rekrutēšanas vietās izveidotie priekšmetstikliņi tiek centralizēti skenēti digitālai apskatei un analīzei, un pētījumiem paredzētie audi tiek nosūtīti uz centrālo biorepozitoriju un pēc tam izplatīti audu nopratināšanas vietās.

Nieru audu attēlveidošanā, transkriptomikā, proteomikā un telpiskajā metabolomikā izmantotās tehnoloģijas (2. attēls). Paredzams, ka šīs tehnoloģijas attīstīsies, un tiks pievienotas papildu tehnoloģijas. Apstrādes un analīzes laikā tiek uzsvērta kvalitātes kontrole, tostarp liela uzmanība tiek pievērsta tādiem pirmsanalītiskajiem apstākļiem kā audu apstrāde un uzglabāšana, testu uzticamība, dažādu tehnoloģiju salīdzinājumi, kā arī laika gaitā veikto pārbaužu maiņa un novirze.

Atsauces nieru audi

Atsauces nieru audi, kas nopratināti, izmantojot KPMP tehnoloģijas, ir nepieciešami, lai aizpildītu nieru atlantu veselības jomā un nodrošinātu kontekstu nieru slimībām. Nefrektomija un mirušo donoru nieru audi ir izmantoti KPMP izmēģinājuma pētījumos, lai optimizētu protokolu un izstrādātu atsauces atlanta sākotnējo versiju.30,31 Tomēr šīs ieguves metodes ir pakļautas artefaktiem, tostarp išēmijai, kas var būtiski mainīt gēnu ekspresiju un proteīnu un metabolītu. saturs audos. Tāpēc KPMP izstrādā partnerības un protokolus, lai iegūtu labākus veselīgu references nieru audu avotus no dzīviem nieru donoriem, kā arī cilvēkiem bez klīniski acīmredzamas nieru slimības, kuriem tiek veiktas invazīvas nieru procedūras, piemēram, perkutāna nefrolitotomija izolētas nefrolitiāzes gadījumā. Šie atsauces audi tiks apstrādāti un nopratināti, izmantojot KPMP protokolus, un iekļauti KPMP audu atlasā.

Studiju rezultāti

KPMP nosaka virkni rezultātu, kas atbilst tās vispārējiem mērķiem (3. tabula). Tie sākas ar pašas nieru biopsijas risku un ieguvumu novērtēšanu, jo pieredze ar nieru biopsijām mērķa populācijās ir ierobežota. Nieru biopsijas rezultāti tiek noskaidroti, izmantojot potenciālās anketas, kas tiek ievadītas dalībniekiem, ārstiem un pētījuma pētniekiem, kā arī rūpīgi uzraugot nevēlamos notikumus. Turklāt atklātā pirmkoda nieru audu atlanta un molekulāro slimību apakštipu izstrāde tiek uzskatīta par nepārprotamu KPMP rezultātu.

KPMP arī seko dalībniekiem, lai noskaidrotu tradicionālākos veselības rezultātus, tostarp HNS progresēšanu, AKI rezultātus (AKI dalībniekiem) un citus ar veselību saistītos notikumus, kā noteikts 4. tabulā. Dati par šiem rezultātiem tiek iegūti, uzraugot elektroniskos veselības ierakstus, USRDS. reģistru un valsts mirstības indeksu papildus klātienes un attālinātām mācību vizītēm. Tiek pieliktas visaptverošas pūles, lai saglabātu dalībniekus klīniskai uzraudzībai, un KPMP mēroga pacientu pārstāvjiem un personāla atlases vietņu kopienas konsultatīvām padomēm ir galvenā loma visaptverošu iesaistes un saglabāšanas plānu izstrādē un īstenošanā.

Parauga lielums

Pašlaik nav pietiekami daudz datu, lai aprēķinātu ticamus jaudas aprēķinus vai izlases lielumus, kas nepieciešami KPMP mērķu sasniegšanai. Tāpēc KPMP plāno pirmajā posmā (līdz -2022 vidum) reģistrēt 200 dalībniekus, kuru skaits tiek uzskatīts par drošu un iespējamu, ņemot vērā klīniskā protokola sarežģītību. Šo dalībnieku biopsijas tiks izmantotas, lai novērtētu drošību, izveidotu atsauces nieru atlanta sākotnējās versijas (kopā ar atsauces audiem) un identificētu sākotnējās uz mehānismu balstītas slimību apakšgrupas. Turklāt šo dalībnieku biopsijas tiks izmantotas, lai izprastu atšķirības līdzīgas cilmes nieru šūnās, starp dažādiem šūnu tipiem, audu paraugos no viena un tā paša indivīda, starp indivīdiem ar vienu un to pašu nieru slimības apakštipu, starp slimības apakštipiem un asociācijās. slimību apakštipi ar klīniskiem rezultātiem pētītajām populācijām un KPMP izmantotajām tehnoloģijām. Šie dati palīdzēs veikt izlases lieluma aprēķinus turpmākajam darbam.

Nieru atlants

Jauns nieru audu atlants, kas raksturo šūnu tipus, atrašanās vietas un funkcijas veselības un slimību jomā, būs galvenais KPMP centienu produkts. atlantā tiks integrēta digitālā patoloģija, transkriptomika, proteomika un metabolomika ar klīniskajiem datiem, tiks piedāvāts izveidots multiskalāru divu un trīsdimensiju nieru audu karšu komplekts, kā arī lietotājiem tiks piedāvāti analīzes un vizualizācijas rīki (3. attēls). Tiks izstrādātas ontoloģijas, lai semantiski integrētu šos komponentus un sasaistītu tos ar papildu datu resursiem. Atlasā būs ietverti dati par klīniskām slimībām brīviem atsauces audiem, lai palīdzētu detalizētāk izprast nieru struktūru un darbību, kā arī datu kopas, kas satur rezultātus no reģistrētiem KPMP dalībniekiem ar CKD vai AKI, kas definēti, izmantojot nieru biopsiju un detalizētas klīniskās īpašības. Lai skatītu digitālo histoloģiju un meklētu strukturālās iezīmes reāllaikā, tiks izmantoti vismodernākie algoritmi. Nieru atlants būs pieejams vietnē kpmp.org, un tas nodrošinās piekļuvi visiem apstrādātajiem un neapstrādātajiem datiem (pēc tīrīšanas), ko ģenerējis KPMP. Tiks izveidoti ierakstu portāli parasti paredzamiem lietotāju veidiem, tostarp ārstiem, patologiem, zinātniekiem un pacientiem.

Atvērtā koda platforma

KPMP tika iecerēta kā atvērtā pirmkoda platforma, lai ātri apmainītos ar jauniem datiem ar pacientiem, ārstiem un zinātniekiem, kas pēta nieru veselību un slimības vai plaši pēta cilvēka bioloģiju. Tādējādi KPMP izmeklētāji ir apņēmušies padarīt datus publiski pieejamus, tiklīdz tie ir izturējuši iekšējās kvalitātes kontroles, sākot ar 2020. gada pavasari, vienlaikus aizsargājot dalībnieku privātumu. Šim nolūkam KPMP dati ir pieejami lejupielādei, kas pieejami KPMP tīmekļa vietnē kpmp.org. Datiem, kas rada individuālās identifikācijas risku, piekļuvei ir nepieciešams datu izmantošanas līgums, kas paredz, ka netiks mēģināts atkārtoti identificēt dalībniekus. KPMP datu koplietošanas politikas, protokoli un procedūru rokasgrāmatas ir arī brīvi pieejamas pētījuma vietnē.

Lai maksimāli palielinātu integrāciju, izplatīšanu un sadarbību, KPMP izstrādāja un izmanto ontoloģijas, lai klasificētu visus savāktos datus. Ontoloģijas ir sistēmas, kas klasificē simptomus, pazīmes, nosacījumus un to attiecības. Kopīgu ontoloģiju izmantošana var atvieglot datu apvienošanu pētījumos.32 KPMP ir uzņēmusies vadošo lomu nieru slimību ontoloģiju izstrādē un pilnveidošanā. Piemēram, KPMP 2018. gada vasarā rīkoja starptautisku uz nierēm vērstu ontoloģijas sanāksmi Sietlā, Vašingtonā.

Partnerības

KPMP arī mudina veidot jaunas partnerības, tostarp partnerības ar akadēmiskajiem izmeklētājiem, veselības aprūpes sistēmām un nozari. Šādas partnerības tiek aktīvi lūgtas, izmantojot paziņojumus par finansējuma iespējām (https://kpmp.org/opportunitypool/), un tās var arī uzsākt, izmantojot papildu pētījumu pieteikumus, lai piekļūtu KPMP dalībniekiem vai paraugiem. Lai prezentētu pētījumu plakātus KPMP Vadības komitejas sanāksmēs, tiek piedāvātas konkurētspējīgas ceļojumu stipendijas, kurām īpaši tiek aicināti pieteikties jaunie izmeklētāji. Turklāt KPMP ir izstrādāts, lai integrētu un sinerģētu ar citiem atlases pasākumiem, piemēram, HuBMAP (https://commonfund.nih.gov/hubmap), GUDMAP (https://gudmap.org) un cilvēka šūnu atlantu (https: //www.humancellatlas.org/). KPMP ārējās sadarbības un papildu pētījumu politikas ir pieejamas vietnē kpmp.org.

Izaicinājumi

Sākotnējie KPMP izaicinājumi ietver jauna protokola izstrādi, kas ir drošs, ētisks, stingrs, īstenojams un dalībniekiem pieņemams. Šajā ziņojumā ir izcelti šī protokola pamataspekti, un turpmākajos ziņojumos tiks sniegta papildu informācija par pacienta iesaistīšanos, audu apstrādi un patoloģiju, molekulāro nopratināšanu un datu vizualizāciju. Joprojām ir daudz papildu izaicinājumu. Audu un datu vākšanas un analīzes laikā ir jāsaglabā kvalitātes kontrole. Ierobežots nieru audu daudzums ir jāsadala starp vairākām informatīvajām tehnoloģijām, tostarp daudzsološām jaunām tehnoloģijām, kas parādās pētījuma laikā. Jāreģistrē pietiekams dalībnieku skaits, lai risinātu visus mainīguma avotus, kuru darbības joma vēl nav pilnībā definēta. Nieru audu statusam vienā momentuzņēmumā laikā jābūt saistītam ar slimībām, kas attīstās laika gaitā, un ar ilgtermiņa klīniskajiem rezultātiem. Lai izveidotu jaunas slimību klasifikācijas, var būt nepieciešami bagātīgi klīnisko fenotipu dati par nieru darbību virs un ārpus eGFR un albumīnūrijas. Dati tiks darīti pieejami publiskai lietošanai tādā veidā, kas veicina integrāciju ar papildu resursiem, balstoties uz kopīgiem metadatiem un ontoloģijām, kurām nepieciešama turpmāka attīstība.

Nākotnes vīzija

KPMP ir jauna iniciatīva, kuras mērķis ir no jauna definēt un pārklasificēt izplatītas nieru slimības, apvienojot dziļu molekulāro fenotipu noteikšanu ar klīniskām īpašībām, novatorisku digitālo patoloģiju un atbilstošiem klīniskiem rezultātiem. KPMP ģenerētie dati uzlabos zināšanu bāzi plašam pētījumu klāstam nefroloģijā un ārpus tās, kas sakārtoti nieru audu atlasā un izplatīti, izmantojot atvērtā pirmkoda platformu. Šī darba tuvākie mērķi ietver jaunu uz mehānismiem balstītu nieru slimību apakštipu izstrādi, kas ir izplatīti, bet neviendabīgi, un lai palīdzētu identificēt un noteikt prioritātes intervences mērķiem. Šādi sasniegumi atbalstītu klīniskos izmēģinājumus, ļaujot veikt platformas izmēģinājumus un citas novatoriskas metodes jaunu diagnostikas un ārstēšanas metožu pārbaudei.33

Šajā procesā KPMP mērķis ir no jauna definēt gan HNS, gan AKI diagnozi un izpratni. Tā vispusīgi novērtēs nieru biopsijas lomu šo nieru slimību diagnostikā un ārstēšanā. Paredzams, ka jaunas molekulārās analīzes metodes, digitālās patoloģijas, attēlveidošanas metodes un bioinformātika kļūs par standartu nieru slimību diagnostikā, un var tikt izstrādāti jauni protokoli, lai samazinātu nieru biopsijas risku, atvieglotu pareizu pacientu atlasi un identificētu tos, kuri var gūt vislielāko labumu no procedūras. Šiem ieguldījumiem vajadzētu uzlabot nieru biopsijas ieguvuma un riska profilu un palielināt tās izmantošanu klīniskajā praksē. Pašiem pacientiem var būt tiesības pieprasīt nieru biopsijas iespēju no saviem pakalpojumu sniedzējiem. Turklāt var izstrādāt biomarķierus, lai precīzi noteiktu nieru patoloģiju. Nieru precīzā medicīna piedāvā neskaitāmas iespējas zinātnes un veselības uzlabošanai, un KPMP kopā ar līdzīgām pētniecības iniciatīvām veicinās interesi par nefroloģiju, lai vilinātu jaunu paaudzi ieviest jauninājumus uz KPMP pamata.

Galu galā KPMP mērķis ir uzlabot pacientu ar nieru slimībām un to risku veselību, nodrošinot individuālu diagnostiku un ārstēšanu. Lai sasniegtu šo mērķi, KPMP pētnieki plāno uzlabot nieru precizitātes veselību, klasificējot slimību apakšgrupas, lai stratificētu pacientus, pamatojoties uz slimības molekulārajiem mehānismiem, un identificējot kritiskās šūnas un ceļus kā jaunu klīnisko stratēģiju mērķus. Dati tiks vizualizēti un izplatīti, izmantojot jaunu nieru audu atlantu, un atklāti kopīgoti, lai katalizētu jaunas diagnostikas un terapeitiskās pieejas HNS un AKI.

Atsauces

1. Slimību kontroles un profilakses centri. Hronisku nieru slimību uzraudzības sistēmas vietne. https://nccd.cdc.gov/CKD (aplūkots 2019. gada 26. augustā.

2. Afkarian M, Zelnick LR, Hall YN u.c. Nieru slimību klīniskās izpausmes ASV pieaugušajiem ar diabētu, 1988–2014. JAMA 2016; 316(6): 602–10. [PubMed: 27532915]

3. Al-Jaghbeer M, Dealmeida D, Bilderback A, Ambrosino R, Kellum JA. Klīnisko lēmumu atbalsts slimnīcā AKI. J Am Soc Nephrol 2018; 29(2): 654–60. [PubMed: 29097621]

4. Kellum JA, Lameire N, grupa KAGW. Akūtu nieru bojājumu diagnostika, novērtēšana un pārvaldība: KDIGO kopsavilkums (1. daļa). Crit Care 2013; 17(1): 204. [PubMed: 23394211]

5. Chawla LS, Eggers PW, Star RA, Kimmel PL. Akūts nieru bojājums un hroniska nieru slimība kā savstarpēji saistīti sindromi. N Engl J Med 2014; 371(1): 58–66. [PubMed: 24988558]

6. Levins A, Tonelli M, Bonventre J u.c. Globālā nieru veselība 2017. gadā un “Tālāk par ceļvedi, lai novērstu nepilnības aprūpē, pētniecībā un politikā”. Lancete 2017; 390(10105): 1888–917. [PubMed: 28434650]

7. Fox CS, Matsushita K, Woodward M u.c. Nieru slimību mērījumu asociācijas ar mirstību un beigu stadijas nieru slimību indivīdiem ar un bez cukura diabēta: metaanalīze. Lancete 2012; 380(9854): 1662–73. [PubMed: 23013602]

8. Breyer MD, Susztak K. Nākamās paaudzes terapijas līdzekļi hroniskas nieru slimības ārstēšanai. Nature Reviews Drug Discovery 2016; 15(8): 568–88. [PubMed: 27230798]

9. Genovese G, Friedman DJ, Ross MD u.c. Tripanolītisko ApoL1 variantu asociācija ar nieru slimību afroamerikāņiem. Zinātne (Ņujorka, NY 2010; 329(5993): 841–5.

10. Bonventre JV, Yang L. Išēmiskas akūtas nieru traumas šūnu patofizioloģija. J Clin Invest 2011; 121(11): 4210–21. [PubMed: 22045571]

11. Ralto KM, Rhee EP, Parikh SM. NAD (plus) homeostāze nieru veselībā un slimībās. Nature Reviews Nefroloģija 2020; 16(2): 99–111. [Pubmed: 31673160]

12. Alpers CE, Hudkins KL. Diabētiskās nefropātijas peles modeļi. Pašreizējais viedoklis nefroloģijā un hipertensijā 2011; 20(3): 278–84. [PubMed: 21422926]

13. Brosius FC 3rd, Alpers CE, Bottinger EP u.c. Diabētiskās nefropātijas peles modeļi. J Am Soc Nephrol 2009; 20(12): 2503–12. [Pubmed: 19729434]

14. Bonventre JV, Basile D, Liu KD u.c. AKI: ceļš uz priekšu. Amerikas Nefroloģijas biedrības klīniskais žurnāls: CJASN 2013; 8(9): 1606–8. [PubMed: 23868899]

15. Breyer MD, Coffman TM, Flessner MF u.c. Diabētiskā nefropātija: nacionālais dialogs. Amerikas Nefroloģijas biedrības klīniskais žurnāls: CJASN 2013; 8(9): 1603–5. [PubMed: 23788618]

16. Kaskel F, Batlle D, Beddhu S u.c. CKD terapijas un aprūpes uzlabošana: nacionālais dialogs. Amerikas Nefroloģijas biedrības klīniskais žurnāls: CJASN 2014; 9(4): 815–7. [PubMed: 24509296]

17. Bonventre JV, Boulware LE, Dember LM u.c. Nieru pētniecības nacionālais dialogs: sagatavošanās virzībai uz priekšu. Amerikas Nefroloģijas biedrības klīniskais žurnāls: CJASN 2014; 9(10): 1806–11. [PubMed: 25225184]

18. KDIGO klīniskās prakses vadlīnijas lipīdu pārvaldībai hroniskas nieru slimības gadījumā. Kidney Int Suppl 2013; 3(3): 259–305.

19. Halle YN, Himmelfarb J. CKD klasifikācijas sistēma precīzās medicīnas laikmetā. Clin J Am Soc Nephrol 2017; 12(2): 346–8. [PubMed: 27903598]

20. Lambers Heerspink HJ, Oberbauer R, Perco P u.c. Narkotikas, kas atbilst diabētiskās nieru slimības molekulārajam pamatam: pāreja no molekulārā mehānisma uz personalizētu medicīnu. Nephrol Dial Transplant 2015; 30 4. pielikums: iv105–12. [PubMed: 26209732]

21. Collins FS, Varmus H. Jauna iniciatīva par precizitāti medicīnā. N Engl J Med 2015; 372(9): 793–5. [PubMed: 25635347]

22. Obama B. Prezidenta piezīmes par precīzo medicīnu. 1 30, 2015. Pieejams: https:// obamawhitehouse.archives.gov/the-press-office/2015/01/30/remarks-president-precision-medicine (aplūkots 2019. gada 20. novembrī).

23. Tavassoly I, Goldfarb J, Iyengar R. Sistēmu bioloģijas primer: pamata metodes un pieejas. Esejas bioķīmijā 2018; 62(4): 487–500. [PubMed: 30287586]

24. Mulder S, Hamidi H, Kretzler M, Ju W. Integratīvā sistēmu bioloģijas pieeja precīzai medicīnai diabētiskās nieru slimības gadījumā. Diabēts, aptaukošanās un vielmaiņa 2018; 20 3. papildinājums: 6–13.

25. Kimmel PL, Jefferson N, Norton JM, Star RA. Kā kopienas iesaistīšanās uzlabo NIDDK izpēti. Clin J Am Soc Nephrol 2019; 14(5): 768–70. [Pubmed: 30917992]

26. Perazella MA, Coca SG, Hall IE, Iyanam U, Koraishy M, Parikh CR. Urīna mikroskopija ir saistīta ar akūtu nieru bojājumu smagumu un pasliktināšanos hospitalizētiem pacientiem. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5(3): 402–8. [PubMed: 20089493]

27. Corapi KM, Chen JL, Balk EM, Gordon CE. Vietējās nieru biopsijas asiņošanas komplikācijas: sistemātisks pārskats un metaanalīze. Am J Kidney Dis 2012; 60 (1): 62–73. [PubMed: 22537423]

28. Moledina DG, Luciano RL, Kukova L u.c. Ar nieru biopsiju saistītas komplikācijas hospitalizētiem pacientiem ar akūtu nieru slimību. Amerikas Nefroloģijas biedrības klīniskais žurnāls: CJASN 2018; 13(11): 1633–40. [Pubmed: 30348813]

29. Poggio ED, McClelland RL, Blank K u.c. Vietējo nieru biopsijas komplikāciju sistemātisks pārskats un metaanalīze. CJASN [nodošanā] 2020. gads.

30. Lake BB, Chen S, Hoshi M u.c. Viena kodola RNS sekvencēšanas cauruļvads, lai atšifrētu cilvēka nieru molekulāro anatomiju un patofizioloģiju. Nat Commun 2019; 10(1): 2832. [PubMed: 31249312]

31. Menon R, Otto EA, Hoover P u.c. Vienšūnu transkriptomika identificē fokālos segmentālos glomerulosklerozes remisijas endotēlija biomarķierus. JCI ieskats 2020; 5(6).

32. Kohler S, Vasilevsky NA, Engelstad M, et al. The Human Phenotype Ontology in 2017. Nucleic acids research 2017; 45(D1): D865–D76. [PubMed: 27899602]

33. Heerspink HJL, Perkovic V. Izmēģinājuma dizaina inovācijas, lai paātrinātu terapeitisko progresu hronisku nieru slimību gadījumā: pāreja no atsevišķiem izmēģinājumiem uz pastāvīgu platformu. Clin J Am Soc Nephrol 2018; 13(6): 946–8. [PubMed: 29700075]

For more information:1950477648nn@gmail.com