Nieru denervācija sirds mazspējas ārstēšanai

edmund.chen@wecistanche.com

Abstrakts

Sirds mazspēja (HF) ir globāla pandēmija ar sliktu prognozi pēc hospitalizācijas. Neskatoties uz HF sindroma sarežģītību, pierādījumi par nozīmīgu simpātisku pārmērīgu aktivitāti HF izpausmēs un progresēšanā ir vispārpieņemti. Šīs dogmas apstiprinājums tiek novērots neirohormonālās farmakoterapijas vadlīnijās kā HF aprūpes standarts. Neraugoties uz saslimstības un mirstības samazināšanos, pieaugošais pacientu skaits ir rezistents pret šīm zālēm, savukārt nevēlamās blakusparādības noved pie tā, ka pacienti slikti ievēro mūža zāļu lietošanas shēmas. Jaunas terapeitiskās stratēģijas, kurām nav šo ierobežojumu, ir nepieciešamas, lai mazinātu HF patofizioloģijas progresēšanu, vienlaikus turpinot samazināt saslimstību un mirstību.Nierudenervācija ir endovaskulāra procedūra, kuras laikā tiek veikta ablācijanierunervu rezultātā samazināsnieruaferentā un eferentā simpātiskā nerva darbībanieresun globāli. Šajā pārskatā mēs apspriežam pašreizējo preklīnisko un klīnisko pētījumu stāvokli, kas saistīti arnierusimpātiskā denervācija HF ārstēšanai.

CISTANCHE UZLABOS NIERU/NIeru SLIMĪBU

IEVADS

Sirds mazspēja (HF) ir globāla pandēmija, kas skar vairāk nekā 26 miljonus cilvēku visā pasaulē (1) un 6,2 miljonus cilvēku Amerikas Savienotajās Valstīs (2). Tiek prognozēts, ka HF izplatība līdz 2030. gadam palielināsies par 46 procentiem un izmaksās 70 miljardus ASV dolāru vien ASV (3), savukārt nāves gadījumu skaits, kas attiecināms uz sirdslēkmi, no 2007. līdz 2017. gadam pieauga par 42 procentiem (2). HF ir sarežģīts sindroms, ko izraisa dažādi patofizioloģiski stāvokļi, kas izraisa nelabvēlīgu sirds remodelāciju un disfunkciju. HF izpausme tiek novērota kā aizdusa slodzes laikā, nogurums, slodzes nepanesamība un sastrēgumi. Ir vispāratzīts, ka simpātiskās nervu sistēmas (SNS) aktivizēšana ir kritiska kompensējoša reakcija uz kardiovaskulāriem apvainojumiem, piemēram, akūtu miokarda infarktu, kā rezultātā samazinās sirds funkcija un nespēj uzturēt sirds izsviedi (4). Sākotnēji SNS aktivizēšana ir labvēlīga adaptācija, kas kalpo asinsspiediena uzturēšanai un orgānu perfūzijai. Tomēr hroniska SNS aktivizēšana rada dziļas patoloģiskas sekas, kas ietekmē sirdi un asinsriti (4). SNS patoloģiskās pārmērīgas aktivācijas pakārtoto seku mazināšana ir bijis terapeitisks mērķis sirds un asinsvadu slimībām, tostarp hipertensijai un HF. Lai neitralizētu SNS, ir izstrādātas vairākas zāles, tostarp beta blokatori, angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitori (ACEi), angiotenzīna II receptoru blokatori (ARB) un mineralokortikoīdu receptoru antagonisti. Lai gan šie līdzekļi ir efektīvi, to priekšrocības ierobežo blakusparādības un slikta pacientu atbilstība. Turklāt šie līdzekļi nespēj būtiski inhibēt SNS un nemazina proksimālos SNS signālus, bet gan pakārtotās sekas.

Hroniska neirohormonāla aktivācija var palīdzēt sirdij uzturēt sirds izsviedi sirds un asinsvadu slimību gadījumā, bet galu galā tā izraisa kaitīgu pārveidi un patoloģiskās sekas un šūnu signālu pārraidi sirdī, asinsvados unnieres. Thenieresir kritisks centrālās SNS aizplūšanas regulators (5) un veicina neirohormonālo mediatoru veidošanos, izmantojot renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmu (RAAS) (6). Apjukusinieru funkcijair labi raksturota sirds un asinsvadu slimību, tostarp esenciālās hipertensijas un HF, progresēšanā (7, 8). Hipertensija ir visizplatītākā blakusslimība, kas saistīta ar kardiovaskulāro mirstību visā pasaulē (9). Šīs attiecības rada nepieciešamību izstrādāt jaunas terapijas, lai nodrošinātu alternatīvas stratēģijas šo pacientu ārstēšanai, kuriem farmakoloģiskās terapijas nespēj panākt pieņemamu asinsspiediena pazemināšanos.

Viens mēģinājums novērst šo hipertensijas ārstēšanas trūkumu ietver uz katetru balstītu pieeju izmantošanunierusimpātiskā denervācija (RDN) kā terapeitiska stratēģija, lai samazinātu gan aferento, gan eferento simpātiskā nerva aktivitāti (10). Šī metode ir vienreizēja, minimāli invazīva, uz katetru balstīta procedūra, kas tiek ablētanierusimpātiskie nervi divpusējā veidā, izmantojot radiofrekvences enerģiju, ultraskaņas enerģiju vai ķīmisko ablāciju. Ir pierādīts, ka RDN ir klīniski nozīmīga asinsspiedienu pazeminoša iedarbība pacientiem ar hipertensiju (11–13). Lai gan sākotnējie klīniskie pētījumi bija pozitīvi, šie pētījumi nebija atbilstoši akli un tiem trūka viltus kontroles (14, 15). Turpmākajā izmēģinājumā (16), kurā bija iesaistīta fiktīvas ārstēšanas grupa un atbilstoša pētījuma subjektu apžilbināšana, neizdevās pierādīt būtisku asinsspiediena pazemināšanos hipertensijas pacientiem. Pavisam nesen tika izstrādāti jaunāki RDN katetri klīniskai lietošanai, lietotāji ir guvuši lielāku pieredzi ar eksperimentālām RDN ierīcēm, un klīnisko izmēģinājumu modeļi ir pārveidoti un optimizēti, lai iesaistītu visatsaucīgākās pacientu grupas. Tagad ir kļuvis skaidrs, ka RDN patiešām ievērojami samazina asinsspiedienu hipertensijas apstākļos. Neskatoties uz to, ka rezistentas hipertensijas ārstēšanai tiek pievērsta uzmanība uz katetru balstītai RDN terapijai, priekšplānā ir izvirzīti fundamentālie pētījumi, kas pēta šo modalitāti HF kontekstā (17, 18). Šajā pārskatā ir apkopots pašreizējais stāvoklis preklīniskajos un klīniskajos pētījumos, kas saistīti ar RDN un alternatīvu autonomās modulācijas pieeju izmantošanu HF ārstēšanai.

Atslēgvārdi:simpātiskā nervu sistēma; sirdskaite; kardiorenālais sindroms; nieru denervācija; dzirdes traucējumi ar saglabātu izsviedes frakciju; Nieres, Nieres

SIMPĀTISKĀS NERVU SISTĒMAS REGULĒŠANA SIRDS mazspējas gadījumā

HF raksturo sirds nespēja uzturēt sirds izsviedi un atbilstošu orgānu perfūziju (19). Sirds izsviedes un asinsspiediena izmaiņas nosaka gan mehāniskie, gan ķīmiskie receptori cirkulācijā, kas šo informāciju nodod centrālās nervu sistēmas sirds un asinsvadu centriem (20). Ķīmij- un spiediena receptoru sniegtā informācija ir integrēta, lai regulētu sirds,nieru,un asinsvadu funkcija, uzturot asinsspiedienu normālā fizioloģiskā diapazonā, aktivizējot parasimpātiskās un simpātiskās nervu sistēmas. Sirds mazspējas gadījumā (1. attēls) SNS tiek aktivizēts maksimāli un neatbilstoši, jo ievērojami samazinās sirds izsviede un asinsspiediens, kas izraisa orgānu nepietiekamu perfūziju visā ķermenī. Šajā gadījumā ilgstoša sirds simpātisko eferento nervu aktivizēšana izraisa patoloģisku sirds hipertrofiju, fibrozi un aritmijas. Asinsvadi (makro- un mikrocirkulācija) ir pakļauti endotēlija šūnu disfunkcijai, gludo muskuļu šūnu hipertrofijai un vazokonstrikcijai pēc asinsvadu inervējošo simpātisko nervu aktivācijas. Visbeidzot, palielinājāsnierusimpātiskā aktivitāte palielina nātrija reabsorbciju,nierurenīna atbrīvošanās un RAAS aktivizēšana, unnieru bojājums. Patoloģiska ietekme uznieressekojošsnieruSNS aktivizēšana galu galā palielina cirkulējošo asiņu daudzumu, audu tūsku un sistēmisku vazokonstrikciju ar angiotenzīna II palīdzību, lai ievērojami saasinātu HF.

CISTANČE UZLABOS NIeru/NIeru FUNKCIJU

NIERU DENERVĀCIJAS VĒSTURISKS PERSPEKTĪVS

1924. gadā pirmais ķirurģiskaisnierudenervācijas procedūru veica Papin & Ambard (21) kā iejaukšanos nefralģijas un ierobežotas hidronefrozes gadījumā. Četros no sešiem ķirurģiskiem gadījumiemnierudenervācija, sāpes tika atvieglotas; tomēr visos gadījumos šeit hidronefroze netika kontrolēta (21). Desmit gadus vēlāk, 1934. gadā, pirms antihipertensīvo zāļu laikmeta, pirmais ķirurģiskas iejaukšanās gadījumsnierudenervācija tika veikta pacientam ar nekontrolētu hipertensiju un nefrītu (22). Ķirurģiskā denervācija šim pacientam neizraisīja asinsspiediena pazemināšanos un neietekmējanierufunkcija (22). Sekojošais pēcpārbaudes pētījums 1935. gadā parādīja asinsspiediena pazemināšanos nedēļu un mēnešu laikā; tomēr asinsspiedienu pazeminošā ietekme nebija pastāvīga (23). Autori četros no pieciem gadījumiem secināja,nierudenervācija (a) novājināta proteīnūrija, (b) konservētanieruurīnvielas klīrensa efektivitāte, un (c) neskatoties uz sākotnējo asinsspiedienu pazeminošo iedarbību, laika gaitā tai nebija būtiskas ietekmes uz asinsspiedienu (23). 1953. gadā klīniskajā pētījumā, kurā piedalījās 1266 pacienti ar esenciālo hipertensiju un kuriem tika veikta splanhnikektomija, tika novērtēta asinsspiedienu pazeminošā ietekme un sekojošā mirstība (24). Rezultāti parādīja arteriālā asinsspiediena pazemināšanos par 45 procentiem 5-gadu pēcoperācijas novērošanas laikā; tomēr autori uzsvēra vilcināšanos izvēlēties ķirurģiskas metodes, nevis medikamentozo terapiju pārākuma trūkuma dēļ (24). Turklāt ķirurģiskie pacienti cieta no komplikācijām, tostarp ortostatiskas hipotensijas, impotences un nesaturēšanas. Līdz ar to simpatolītiskā ķirurģija kļuva novecojusi, izstrādājot pieļaujamākas un efektīvākas antihipertensīvās farmakoterapijas (24).

UZ KATETERU BALSTĪTA NIERU DENERVĀCIJA INTERVENCES KARDIOLOĢIJAS LAIKĀ

Pirmie mēģinājumi modulēt veģetatīvās nervu sistēmas aktivitāti, izmantojot perkutānā endovaskulārā katetra pieeju, tika veikti priekškambaru fibrilācijas preklīniskajā modelī (25). Pētījuma autori centās kontrolēt sirdsdarbības ātrumu, pārtraucot parasimpātiskās nervu sistēmas darbību. Šauerte et al. (25) pierādīja, ka priekškambaru radiofrekvences ablācija atcēla vagālu izraisītu priekškambaru mirdzēšanu. Šis darbs sniedza koncepcijas pierādījumus par radiofrekvences enerģiju balstītu katetru ierīču ieviešanas koncepciju, izmantojot intervences pieeju. Pirmā radiofrekvences enerģijas ablācijas katetra ieviešana, lai denervētunieresbija Ardian, Inc., ASV bāzēts uzņēmums, kuru iegādājās Medtronic, Inc. Asinsvadu drošību vispirms pierādīja preklīniskie pētījumi cūku modelī (26). Symplicity® katetru izmantoja drošības un koncepcijas pierādījuma klīniskajā pētījumā, kas publicēts 2009. gadā (27). Šī katetru sistēma un klīniskais pētījums bija stūrakmeņi vairāku citu sistēmu izstrādei nākamajā desmitgadē, tostarp piecus uz radiofrekvences balstītus katetrus: Symplicity Flex® un Spyral® (Ardian-Medtronic); EnligHTN® (iepriekš St. Jude Medical, tagad Abbott); V2 (Vessix Vascular®; Boston Scientific); un RENLANE® (Cordis Corporation); viens ultraskaņas katetrs Paradise® (ReCor Medical); un vienu ķīmiskās ablācijas katetru Peregrine System® (Ablative Solutions). Katetru izstrādes laikā galvenā uzmanība tika pievērsta katetru projektēšanai ar daudzelektrodiem pilnīgākai apkārtmēru denervācijai un katetra manevrētspējai potenciāli līkumotu asinsvadu gadījumā. Jaunas katetra konstrukcijas un modifikācijas nodrošināja uzticamāku un efektīvāku RDN hipertensijas pacientiem. Neskatoties uz sākotnējiem panākumiem hipertensijas ārstēšanā, RDN attīstība nebija bez nelaimēm un neveiksmēm. Pēdējo desmit gadu laikā šķēršļi saistībā ar tehnoloģiju, klīnisko pētījumu plānošanu, pacientu atlasi un atbilstošiem pētījuma galapunktiem ir nopietni kavējuši šīs daudzsološās tehnoloģijas klīnisko tulkošanu.

Pēc Symplicity HTN-3 pētījuma neveiksmes, vairāki stingri pēcpārbaudes klīniskie pētījumi pierādīja efektivitāti. Tie ir izraisījuši jaunu interesi par RDN terapeitisko potenciālu hipertensijas gadījumā. Daži no šiem izmēģinājumiem ietver SPYRAL HTN-OFF (13) (NCT02439749) un ON MED (NCT02439775) izmēģinājumus (12) un RADIANCE-HTN SOLO/TRIO izmēģinājumu (NCT02649426) (11). Visiem šiem izmēģinājumiem ir līdzīga struktūra ar stingriem iekļaušanas/izslēgšanas kritērijiem (28) un noteiktām procedūrām, kas ļautu novērot maksimālo RDN ietekmi uz asinsspiediena pazemināšanos. Šie jaunākie klīniskie pētījumi ir pierādījuši nozīmīgu un klīniski nozīmīgu asinsspiediena pazemināšanos salīdzinājumā ar fiktīvu kontroli (11–13). Rūpīgs dizains un labi izpildīti izmēģinājumi ir atjaunojuši RDN spēju nodrošināt klīniski nozīmīgu asinsspiedienu pazeminošu efektu. Tas pavēra durvis alternatīvām denervācijas sistēmām, piemēram, Peregrine katetram, ar kuru tiek veikta spirta ablācija.nierutiek veikta interstitīcija. ASV un Eiropā notiekošie klīniskie pētījumi pašlaik novērtē šīs ierīces drošību un efektivitāti (NCT02910414 un NCT03503773). Turklāt pašlaik tiek veikti galvenie izmēģinājumi, piemēram, SPYRAL PIVOTAL – SPYRAL HTN-OFF MED (NCT02439749) izmēģinājums un RADIANCE II galvenais pētījums (NCT03614260), kuru pabeigšanas datumi ir attiecīgi 2022. un 2024. gadā.

NIERU SIMPĀTISKA DENERVĀCIJA SIRDS mazspējas gadījumā AR SAMAZINĀTU EJEKCIJAS FRAKCIJU

HF ar samazinātu izsviedes frakciju (HFrEF) [kreisā kambara izsviedes frakcija (LVEF)<40%] (29)="" is="" primarily="" characterized="" by="" a="" significant="" deficit="" in="" the="" systolic="" function="" of="" the="" heart,="" with="" or="" without="" congestion="" depending="" on="" the="" progression="" of="" the="" hf="" syndrome.="" previous="" research="" (30)="" has="" demonstrated="" a="" substantial="" increase="" in="">nierunorepinefrīna izplatība HF pacientiem. Salīdzinot ar indivīdiem ar esenciālu hipertensiju (31), norepinefrīna līmenis izplatās nonieresHF pacientiem ir ievērojami augstāks (30), kas liecina par paaugstinātu SNS aktivitāti. Muskuļu simpātiskā nerva aktivitātes palielināšanās pozitīvi korelēja ar paaugstinātu HF smagumu un uzrādīja desmitkārtīgu perifēro muskuļu simpātisko nervu aktivitātes pieaugumu (32). Neirohormonālo modulatoru, piemēram, beta blokatoru, AKE, ARB, aldosterona antagonistu, diurētisko līdzekļu un neprilizīna inhibīcijas efektivitāte kā HFrEF pārvaldības standarti liecina par SNS nozīmīgo lomu HF smaguma pastiprināšanā (9, 33–35). Neskatoties uz šo farmakoterapiju panākumiem saslimstības un agrīnas mirstības samazināšanā, rezistence pret farmakoterapijām, nevēlamas blakusparādības un tas, ka pacients neievēro zāļu lietošanas shēmas (36, 37), laika gaitā joprojām pasliktinās HF simptomi. Jāņem vērā arī tas, ka pašlaik pieejamās zāles HFrEF ārstēšanai aizkavē slimības progresēšanu, taču tās neaptur vai neatceļ šo stāvokli. Tāpēc joprojām pastāv klīniski neapmierināta nepieciešamība pēc papildu vai alternatīvām terapeitiskām stratēģijām, lai apkarotu HFrEF.

Preklīniskajos pētījumos ir pētīta RDN iespējamā labvēlīgā ietekme miokarda išēmijas-reperfūzijas un asimptomātiskas HFrEF apstākļos (17, 18, 38). Spontāni hipertensīvā žurku modelī Polhemus et al. (38) pētīja RDN lomu SNS modulācijā išēmijas un reperfūzijas bojājuma gadījumā, lai novērtētu iespējamo akūto kardioprotektīvo iedarbību.nierusimpātiska denervācija. Šajā pētījumā tika noskaidroti jauni RDN tālvadības kardioprotektīvie mehānismi išēmijas-reperfūzijas apstākļos saistībā ar hronisku hipertensiju. Rezultāti liecina par būtisku miokarda infarkta lieluma samazināšanos un sirds funkcijas saglabāšanos 7 dienas pēc reperfūzijas pēc RDN pirmapstrādes, salīdzinot ar fiktīvu kontroli (38). RDN ārstēšana spontāni hipertensīvām žurkām izraisīja izteiktu oksidatīvā stresa pavājināšanos, samazināja ar G proteīnu saistīto receptoru kināzes 2 (GRK2) patoloģisko signālu pārraidi sirdī un palielināja miokarda slāpekļa oksīda biopieejamību (38).

Turpmākajos pētījumos tika pētīta RDN ietekme uz HFrEF pēc akūta miokarda infarkta. Polhemus et al. (17) ziņojums par aizkavētas radiofrekvences RDN labvēlīgo ietekmi, lai uzlabotu rezultātus HFrEF iestatījumos žurkām, kas pakļautas miokarda išēmijai un reperfūzijai. Šis pētījums tika veikts gan spontāni hipertensīvām, gan normotensīvām Wistar Kyoto žurkām, kurām tika veikta 45 minūšu miokarda išēmija, kam sekoja 12 nedēļu reperfūzija. Pēc 4 nedēļām pēc miokarda infarkta žurkas tika nejaušināti iedalītas viltus RDN vai radiofrekvences RDN. Ar radiofrekvences RDN ārstētiem dzīvniekiem ievērojami uzlabojās kreisā kambara funkcija, asinsvadu reaktivitāte un samazināta sirds fibroze. Turklāt šie pētnieki novēroja vairāk nekā divkāršu natriurētisko peptīdu [NP; B-tipa (BNP), priekškambaru (ANP) un C-tipa (CNP)], kas tika ietekmēti, inhibējotnieruneprilizīna aktivitāte (17).

CISTANČE UZLABOS NIeru/NIeru INFEKCIJU

Lai novērtētu radiofrekvences RDN klīnisko potenciālu hroniska HFrEF gadījumā, mēs nesen sākām eksperimentus, izmantojot cūku HF modeli, kas ir sekundārs pēc akūta miokarda infarkta (18). Šajos pētījumos tika izmantota St. Jude EnligHTN radiofrekvenču RDN sistēma, lai veiktu apkārtmēru RDN gan proksimālajā, gan distālajā reģionā.nieruartērijās pēc HFrEF sākuma laikā, kad LVEF bija ievērojami samazināts. Normotensīvajām Jukatanas minicūkām tika veikta 75 minūšu miokarda išēmija un tai sekojoša reperfūzija 18 nedēļas. Pēc samazināta LVEF izpausmes (<40%), animals="" were="" randomized="" in="" a="" blinded="" manner="" to="" receive="" sham="" rdn="" or="" radiofrequency="" rdn="" treatment="" and="" 12="" weeks="" of="" follow-up.="" there="" was="" a="" significant="" reduction="" in="">nierunorepinefrīns, biomarķierisnierusimpātiskā nervu aktivitāte un ļoti nozīmīgs cirkulējošā angiotenzīna I un II samazinājums pēc radiofrekvences RDN terapijas (18). Šie dati apstiprina spēcīgu inhibīcijunierusimpātiskā nervu aktivitāte kopā ar nieru renīna-angiotenzīna sistēmas aktivācijas pavājināšanos kā galveno RDN labvēlīgo efektu HF. Šis pētījums ar cūkām apstiprināja iepriekšējos rezultātus, kas iegūti pētījumā ar žurkām (17), par ko liecina paaugstināts NP līmenis un uzlabota kreisā kambara struktūra un funkcija pēc radiofrekvences RDN, salīdzinot ar viltus RDN. Mēs arī novērojām uzlabotu koronāro artēriju vazorelaksāciju pret endotēlija atkarīgiem un neatkarīgiem vazodilatatoriem. Par līdzīgiem atklājumiem ir ziņojuši citi gan mazo (39–41), gan lielo (42, 43) dzīvnieku HFrEF modeļos. 2. attēlā ir apkopoti mūsu atklājumi par radiofrekvences RDN aizsargājošo darbību grauzēju un cūku pētījumos ar HFrEF, kas ir sekundārs pēc akūta miokarda infarkta.

Viens no negaidītajiem atklājumiem RDN pētījumos HFrEF ir RDN ietekme uz neprilizīna inhibēšanunieresHF laikā, lai palielinātu NP biopieejamību un uzlabotu miokarda un asinsvadu darbību. NP ir vispāratzīts HF smaguma biomarķieris (44–46). Pirms četrām desmitgadēm tika atklāts, ka sirds ir endokrīnais orgāns (47), kas ražo un izdala hormonu saimi, kas pazīstama kā NP (48–50). NP primārais darbības mehānisms ir sirds priekšslodzes un pēcslodzes samazināšana, lai galu galā samazinātu miokarda sienas stresu, kas rodas, HF progresējot pēc smaguma pakāpes (51). Kreisā kambara kameras paplašināšanās un sieniņu retināšana veicina palielinātu stiepšanos, ko uztver kambara miocīti, stimulējot NP sekrēciju. NP signalizē asinsvadu sistēmai, kas izraisa gludo muskuļu relaksācijas izraisītu vazodilatāciju, lai samazinātu perifēro asinsvadu pretestību. Iekšnieres, tas veicina natriurēzi un diurēzi, lai samazinātu asins tilpumu, pēc tam pazeminot arteriālo spiedienu, mēģinot koriģēt patoloģisko miokarda sienas spriedzi (52). Turklāt NP autokrīnā iedarbība izraisa kardioprotektīvus signālus sirdī. NP signalizē caur NP receptoriem A, B un C (53, 54). Divi no receptoriem (A un B) ir saistīti ar G proteīnu, aktivizējot cikliskā guanozīna monofosfāta guanilciklāzes veidošanos (53, 55). Šī signalizācijas kaskāde izraisa proteīnkināzes G aktivāciju (56), kas, kā pierādīts, kavē hipertrofisku remodelāciju un uzlabo sirds kontraktilitāti (57, 58). NP var arī vājināt fibroblastu transformējošo augšanas faktora-beta aktivāciju miokardā, izraisot fibrozes pavājināšanos (59). 3. attēlā ir apkopoti spēcīgi kardioprotektīvie efekti, kas var rasties, palielinoties cirkulējošajiem NP (52).

Pēc RDN HFrEF iestatījumos mēs atklājām, ka primārais enzīms, kas ir atbildīgs par NP noārdīšanos, neprilizīns, tika ievērojami inhibēts (17, 18). Neprilizīns ir membrānas metaloendopeptidāze, kas galvenokārt atrodamanieresun plaušas, kas šķeļ hormonu peptīdus (60). 4. attēlā mūsu hipotēze liecina, ka SNS ir izšķiroša lomanieruneprilizīna aktivitāte, kas pēc tam ietekmē NP, kā aprakstīts. Hroniskas SNS pārmērīgas aktivizācijas apstākļos mēs uzskatām, kanieru1-adrenerģiskā signalizācija palielina neprilizīna aktivitāti, izmantojot pēctranslācijas modifikācijas, kas vēl nav definētas. Tas izraisa pastiprinātu NP degradāciju un kardioprotektīvās iedarbības zudumu, kas ļauj turpināt nelabvēlīgu sirds un asinsvadu pārveidošanu un pasliktināt HF. Neprilizīna inhibīcija ir pašreizējo HF ārstēšanas stratēģiju priekšgalā (61). Ir pierādīts, ka sakubitrils, neprilizīna inhibitors kombinācijā ar ARB valsartānu, ir ļoti efektīvs HFrEF, lai samazinātu kardiovaskulāro mirstību. PARADIGM-HF pētījumā (62) sacubitrils/valsartāns samazināja kombinētos primāros kardiovaskulārās nāves un hospitalizācijas mērķa kritērijus par 20 procentiem, salīdzinot ar enalaprilu, 8442 pacientiem ar HFrEF. Interesanti, ka radiofrekvences RDN ne tikai kavē neprilizīna aktivitāti, bet ļoti būtiski aptur renīna-angiotenzīna sistēmas aktivāciju, kā rezultātā angiotenzīna I un II līmenis cirkulē ir zems (17, 18). Šie dati liecina, ka RDN darbojas ļoti līdzīgi kā neprilizīna inhibīcijas un angiotenzīna receptoru blokādes kombinētā terapija (ti, LCZ696, sacubitril/valsartāns). Viena no iespējamām RDN priekšrocībām salīdzinājumā ar LCZ696 ir tāda, ka RDN būtu jāveic tikai vienu reizi, nevis ikdienas zāļu dozēšana daudzu gadu garumā.

Sirds aritmijas ir sirds elektrofizioloģisko shēmu sarežģītas autonomas disregulācijas rezultāts patofizioloģiskos apstākļos. Daudzas sirds aritmijas ir saistītas ar nelīdzsvarotu SNS aktivitātes pieaugumu un parasimpātiskās regulēšanas pārtraukšanu (63). Sirds desinhronija var izraisīt nevēlamu sirds pārveidi, saglabājot ilgstošu un hronisku aritmogēnu stāvokli, piemēram, atkārtotu kambaru tahikardiju vai priekškambaru mirdzēšanu. Ventrikulārās tahikardijas biežums ir saistīts ar išēmiskiem un neišēmiskiem apvainojumiem, kā rezultātā rodas sirds vadīšanas ceļu traucējumi miokarda audu zuduma un palielinātas fibrozes dēļ, ko novēro ar išēmiju vai hipertrofisku remodelāciju, kā tas notiek sirds mazspējas gadījumā (64–66). Tā kā RDN var potenciāli modulēt globālo simpātisko toni bez hemodinamikas traucējumu blakusparādībām, šī procedūra var būt noderīga šajā kontekstā. Principiālā miokarda išēmijas izraisītas HF peļu modelī ķīmiskā RDN ar fenolu samazināja uzņēmību pret kambaru aritmijām (39). Šī darba translatīvā pielietošana cūku miokarda išēmijas modelim apstiprināja RDN izmantošanu, lai ievērojami nomāktu ventrikulāru tahikardiju, salīdzinot ar fiktīvi operētiem dzīvniekiem (67). Gadījumos, kad sirds simpātiskā denervācija neizdevās un ir pastāvīga refraktāra ventrikulāra tahikardija, intervences speciālisti veic papildu RDN sirds simpātiskās denervācijas procedūrām. 10 pacientiem ar kardiomiopātijām (20 procentiem išēmisku) un HFrEF Bredfīlds et al. (68) parādīja iespējamo ieguvumu no sirds simpātiskās denervācijas ar papildu RDN, salīdzinot ar tikai sirds denervāciju, tādējādi pacientiem 6 mēnešus pēc RDN tika novērots ievērojams kardiovertera-defibrilatora šoku samazinājums. Autori arī secināja, ka RDN pēc sirds denervācijas liecina par sliktu prognozi (68). Ir veikti papildu gadījumu ziņojumi un klīniskie pētījumi, kuru mērķis ir izprast RDN kā primārās vai papildu terapijas efektivitāti pacientiem, kuri cieš no dilatācijas un hipertrofiskas kardiomiopātijas, kā arī refraktāras ventrikulāras tahikardijas pēc miokarda išēmijas (69, 70). Lai šajā kontekstā apstiprinātu RDN, ir nepieciešami liela mēroga perspektīvi pētījumi.

Unikāls un potenciāli svarīgs RDN aspekts, salīdzinot ar pašreizējām farmakoloģiskām terapijām, ir tas, ka RDN darbības vieta inhibē.nierunorepinefrīns ir pirms farmakoterapijas, ko mūsdienās lieto HF (piemēram, ACEi, ARB, beta blokatori). Pašreizējās zāļu terapijas darbojas, lai izjauktu vidēja līmeņa signalizāciju un gala orgānu receptorus, un šī pieeja nespēj novērst kritiskos un proksimālos patoloģiskos signālus, kas veicina HF patoloģiju un slimības progresēšanu. Turpretim RDN modulēnieruaferento signālu pārnešana uz centrālo nervu sistēmu un eferentās signalizācijas inhibīcija uznieresun, iespējams, citi orgāni. Norepinefrīna līmeņa pazemināšanās mērķa audos un izplatīšanās asinsritē kavē nepareizu simpātisku signālu pārraidi un tās pakārtotos signālu ceļus (1-adrenerģiskā signalizācija, RAAS aktivācija, palielināta neprilizīna aktivitāte, samazināts cirkulējošo NP), nodrošinot labvēlīgu ietekmi uz HF progresēšanu.

Neskatoties uz pārliecinoši pozitīvajiem preklīniskajiem datiem par HFrEF un klīniskajiem datiem par hipertensiju, klīniski maz ir paveikts, lai novērtētu RDN drošību un efektivitāti HFrEF pacientiem. Deiviss u.c. (71) publicēja pirmo klīnisko pētījumu, kurā tika novērtēts RDN hroniska sistoliskā HF gadījumā (REACH izmēģinājuma pētījums; NCT01584700). 7 pacientiem uzlabojās sirdslēkmes simptomi un fiziskās slodzes spēja, ko mēra ar 6-min gājiena testu 6 mēnešus pēc RDN bez nevēlamiem notikumiem (71). Šis izmēģinājums notika pirms Symplicity HTN-3 pētījuma rezultātiem. 2013. gadā tika uzsākts PRESERVE klīniskais pētījums (NCT01954160), lai pētītu RDN drošību, efektivitāti un ietekmi uznierunātrija izdalīšanos pacientiem ar HFrEF, taču Datu un drošības uzraudzības padome to pēkšņi pārtrauca, kad tika publicēti Symplicity HTN-3 rezultāti. Kopš tā laika ir bijis maz datu par alternatīvām indikācijām, piemēram, HFrEF.

NIERU SIMPĀTISKA DENERVĀCIJA SIRDS mazspējas gadījumā AR SAGLABĀTU EJEKCIJAS FRAKCIJU

A recent reevaluation of the dichotomy within the HF population has shed light on the ever-growing number of patients that present with classical HF symptoms (dyspnea, fatigue, lack of functional reserve) yet maintain a preserved ejection fraction (HFpEF) (LVEF >50 procenti) (29). HFpEF ir sistēmisks sindroms, kas sastāv no vairāku orgānu patofizioloģiskām anomālijām un gala orgānu bojājumiem, tostarp sirds un asinsvadu pārveidošanās un slodzes nepanesamības (72). Svarīgi ir izslēgt citu HFpEF vai aizdusas cēloņu izslēgšanu, tostarp, bet ne tikai, vārstuļu slimību, perikarda slimību un infiltratīvu miokardītu (73). HFpEF veido vairāk nekā pusi no visām HF diagnozēm, un šīs strauji augošās slimības ārstēšana ir ārkārtīgi ierobežota, jo neviena ASV Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA) nav pierādījusi, ka apstiprinātā medikaments ir efektīvs HFpEF (74) gadījumā. . Neirohormonālas terapijas, piemēram, ACEi (75), ARB (76, 77) un aldosterona antagonists (78), kā arī kombinētā terapija ir efektīvas HFrEF (79), bet viennozīmīgi nav devušas nozīmīgu labumu HFpEF pacientiem (80). . Turklāt slāpekļa oksīda donori (81) un šķīstošie guanilāta ciklāzes aktivatori (82) ir pārbaudīti klīniskajos pētījumos, un tika konstatēts, ka tie ir neitrāli salīdzinājumā ar optimālo medicīnisko terapiju. Kļūst arvien skaidrāks, ka HFpEF zināmā mērā nosaka atsevišķa patofizioloģisko mehānismu apakškopa (74). Ir pierādīts, ka SNS aktivitāte ir paaugstināta HFpEF pacientiem (83), taču nevar noteikt, kurš process ir cita cēlonis un/vai rezultāts.

CISTANCHE UZLABOS NIeru/NIeru DIALĪZI

HFpEF tiek atzīts par sistēmisku sindromu, kas ietver iekaisuma reakciju, ko izplata blakusslimības, tostarp hipertensija, cukura diabēts, aptaukošanās unnieru slimība, kas galu galā noved pie HF, kam raksturīga diastoliskā disfunkcija. Atkarībā no dominējošās ietekmētās orgānu sistēmas, HFpEF klīniskā izpausme var ļoti atšķirties. Fenokartēšana, izmantojot datorizētus algoritmus (84), ir atklājusi dominējošos fenotipus, kas tiek parādīti klīniski; tomēr nav divu vienādu pacientu, un, trūkstot terapeitiskās iejaukšanās, ir jāizstrādā jaunas stratēģijas un preklīniskie modeļi drošuma un efektivitātes pārbaudei. Šeit mēs apspriežam iespējamos mehānismus, ar kuriem RDN varētu ietekmēt dominējošās HFpEF patobioloģijas etioloģijas.

Ar nepārtraukti attīstošo klīnisko zināšanu bāzi par HFpEF pamata pētniekiem ir bijis grūti panākt vienprātību par pareiziem modeļiem, lai noskaidrotu šīs sarežģītās slimības patoloģiju un pārbaudītu jaunas terapeitiskās stratēģijas. Līdz šim ir ierosināti mazi (85) un lieli (86) dzīvnieku modeļi, tomēr katram no tiem ir vērā ņemami ierobežojumi, un nav vienprātības par rezultātu interpretāciju (87, 88). Izstrādājot modeļus, jāņem vērā izpratne par mērķa fenotipu HFpEF; piemēram, kardiometaboliskā HFpEF modelis. Turklāt klīniskajai tulkošanai ir jābūt modeļu izstrādes un pētījuma izstrādes priekšgalā. Lai gan koncepcijas pierādījums grauzēju modeļos var izskaidrot mehānismus, tas reti izpaužas cilvēkiem attiecībā uz patofizioloģiskām un terapeitiskām atbildēm (89). Mēs uzskatām, ka, uzlabojot izpratni par pamatcēloņiem, kā arī izstrādājot un pilnveidojot stingrus dzīvnieku modeļus, tiks panākta zināma vienošanās gan pamata, gan klīnisko pētnieku vidū. 5. attēlā parādīta iespējamā labvēlīgā ietekme, ko RDN varētu radīt HFpEF, izraisot uzlabotus HF simptomus. Simpātiskais tonis ir cieši saistīts ar HFpEF kopā ar visām hroniskām blakusslimībām, ieskaitot metabolisko sindromu, hipertensiju, hronisku.nieru slimība, plaušu hipertensija un priekškambaru mirdzēšana (90–94). Gala orgānu disfunkcija sirds, plaušu, asinsvadu līmenī, nieres, un skeleta muskuļus var vājināt ar SNS aktivitātes RDN modulāciju. Ir nepieciešami turpmāki preklīniskie un potenciāli klīniskie pētījumi, lai pārbaudītu RDN efektivitāti HFpEF iestatījumos, un, ņemot vērā HFpEF pacientu populācijas daudzveidīgo un ļoti sarežģīto raksturu, ir ļoti svarīgi noteikt, kuri HFpEF pacienti cieš no SNS pārmērīgas aktivācijas un varētu būt reaģējoši. uz RDN terapiju.

HFpEF gadījumā NP palielināšana, izmantojot RDN izraisītu neprilizīna inhibīciju, var būt efektīvs veids, kā palielināt proteīnkināzes G signālu pārraidi un uzlabot rezultātus, ietekmējot vairākus orgānus, tostarp sirdi. Klīniskie pētījumi ir vērsti uz neprilizīna inhibīciju, izmantojot sacubitril/valsartāna (LCZ696) kombināciju, salīdzinot ar valsartānu pacientiem ar HFpEF. PARAGON-HF pētījumā (NCT01920711) (79) tika iekļauti 4822 pacienti, kas tika randomizēti tikai valsartāna terapijas kombinācijai. Pētījums neliecināja par būtisku atšķirību hospitalizācijas biežumā vai ar sirds un asinsvadu slimībām saistītā mirstībā starp ārstēšanas grupām (79). Neskatoties uz neitrāliem rezultātiem, šis darbības mehānisms joprojām var būt dzīvotspējīgs mērķis, ja tiek izmantots RDN. Mēs uzsveram koncepciju, ka RDN darbojas tuvāk SNS pārmērīgas aktivizēšanas problēmai, kavējotnieruaferentā un eferentā signalizācija, kas var nodrošināt attālu kardioprotektīvu efektu kopā ar neprilizīna inhibīciju.

Ir veiktas nelielas retrospektīvas analīzes un novērošanas klīniskie pētījumi, lai pārbaudītu RDN pacientiem ar HFpEF. Randomizētā rezistentas hipertensijas klīniskajā pētījumā ceturtdaļai pacientu tika klīniski diagnosticēts HFpEF un viņi saņēma RDN (95). Brandt et al. (95) ziņoja, ka 6 mēnešus pēc RDN ar RDN ārstētajiem pacientiem bija samazināta kreisā kambara masa, uzlabota sistoliskā funkcija un diastoliskās funkcijas rādītāji (mitrālā E palēninājuma laiks, E/e′ attiecība), salīdzinot ar optimālu medicīnisko terapiju. . Nesenā daudzcentru sirds magnētiskās rezonanses (CMR) attēlveidošanas pētījumā (96) 16 pacientiem ar rezistentu hipertensiju un diagnosticētu HFpEF tika veikta RDN. Ievērojami uzlabojās globālā gareniskā deformācija, kas liecina par uzlabotu diastolisko funkciju šiem pacientiem. Lai gan CMR attēlveidošana ir uzticamāka attēlveidošanas metode, ar mazāku starpnovērošanas kļūdu, lai izdarītu konkrētākus secinājumus, patiešām ir nepieciešami lieli klīniskie pētījumi ar ilgtermiņa novērošanu. RDT-PEF randomizētais klīniskais pētījums (NCT01840059) (97) gatavojās uzņemties šo uzdevumu; tomēr darbā pieņemšanas grūtību dēļ pētījums nespēja pierādīt dzīves kvalitātes uzlabošanos, vingrinājumus un biomarķieru un sirds remodelēšanu. Tomēr šiem pacientiem procedūra bija droša (97). Tā kā uz katetru balstītās denervācijas joma saņem reglamentējošu apstiprinājumu tās primārajām indikācijām, drīzumā var tikt atvērtas alternatīvas indikācijas, piemēram, HFpEF. Tikai tad mēs sāksim saņemt atbildes par klīnisko efektivitāti arvien pieaugošajā HF populācijā.

ALTERNATĪVAS STRATĒĢIJAS SIRDS mazspējas gadījumā

Nieruintegrācijai SNS ir liela ietekme uz veģetatīvo nervu sistēmu veselības un slimību jomā, un RDN ir gatava kļūt par efektīvu procedūru, lai apkarotu simpātisku pārmērīgu aktivitāti, kas novērota neskaitāmos slimību apstākļos. Neskatoties uz to, RDN nav vienīgā tehnoloģija, kas tiek izstrādāta, lai mazinātu simpātisku pārmērīgu aktivitāti hipertensijas vai sirds un asinsvadu slimību ārstēšanā. Citas tehnoloģijas tiek izstrādātas, lai mērķētu uz vairāk centralizētiem autonomās integrācijas centriem, tostarp baroreceptoru refleksu (98–100), kā arī vagālo parasimpātisko inervāciju (101, 102). MobiusHD®, ko izstrādājusi Vascular Dynamics, Inc., ir patentēta ierīce, kas tiek ievietota iekšējā miega artērijā, izmantojot endovaskulāru procedūru, lai radītu ģeometriskas izmaiņas miega artērijā, izraisot izmaiņas miega sinusa nerva ievadā centrālajā karotīdā. nervu sistēma. Ierīci sauc par endovaskulāro barorefleksa pastiprināšanas tehnoloģiju. Pacientiem ar esenciālo hipertensiju baroreceptoru reflekss laika gaitā tiek zaudēts vai "atiestatīts" (103). Šī ierīce pēc implantācijas maina miegainības spuldzes pulsējošo celmu, tādējādi izraisot asinsspiediena pazemināšanos. Pirmā pacienta procedūra tika veikta 2015. gadā un ziņoja par asinsspiedienu pazeminošu efektu vienam pacientam ar rezistentu hipertensiju (100). Pirmā, daudzcentru, prospektīvā, atklātā pētījumā (CALM-FIM_EUR; NCT01900897) tika ziņots par nozīmīgu asinsspiedienu pazeminošu efektu 30 pacientiem ar rezistentu hipertensiju (104). Pētījums parādīja, ka MobiusHD ierīcei ir arī pieņemams drošības profils; tomēr četriem pacientiem (104) tam bija nevēlamas blakusparādības (ti, hipotensija, hipertensijas pasliktināšanās, vidēja klucībspēja un viena brūces infekcija). Ir četri aktīvi/nerekrutējoši pētījumi, no kuriem viens ir CALM{19}} pivotālais pētījums (NCT03179800), kurā ir paredzēts iekļaut 300 pacientus un izmērīt 24-h sistoliskā arteriālā asinsspiediena izmaiņas no sākotnējā līmeņa līdz 180. dienas. MobiusHD nav vienīgā ierīce, kuras mērķis ir baroreflekss.

CVRx, Inc. izstrādāja tehnoloģiju, kas aktivizē barorefleksu, izmantojot implantējamu impulsu ģeneratoru un svina sistēmu ar nosaukumu Rheos® (98). Sākotnēji šī tehnoloģija tika iecerēta kā alternatīva terapeitiska iejaukšanās rezistentas hipertensijas gadījumā (105). Ierīce tiek implantēta subkutāni un nosūta pulsa viļņus uz svinu, kas implantēts netālu no miega ķermeņiem, lai pacientiem novērstu autonomo nelīdzsvarotību. Lai izprastu barorefleksa aktivācijas ietekmi uz HF patoģenēzi, ierīce tiek testēta pašreizējos klīniskajos pētījumos (NCT00957073, NCT01471860 un NCT01720160). Sākotnējie ziņojumi (99, 106) liecina par uzlabotu dzīves kvalitāti, 6-min gājiena testu un LVEF, kā arī samazinātu HF hospitalizāciju NYHA III klases HF pacientiem. Citi ir izmantojuši atšķirīgu pieeju, lai izprastu autonomo nelīdzsvarotību, vēršot centienus, lai stimulētu vagālo nervu un izraisītu parasimpātisko aktivāciju. Lai gan ir veikti vairāki klīniskie pētījumi (101, 102), dati liecina, ka ilgstošas ​​novērošanas laikā pacientiem tika novēroti droši, labvēlīgi vai neitrāli rezultāti. Rezultāti liecina par sirds mazspējas simptomu uzlabošanos, bet bez mirstības atšķirības (101, 102).

Citas ierīces izmanto netiešu pieeju autonomās modulācijas nodrošināšanai. Klīniski novērota sirds mazspējas pazīme ir sastrēgums gan plaušu, gan/vai perifērā (19, 29). Sirds šunta ierīces tiek ieviestas, cerot atvieglot sastrēgumus pacientiem ar HF. Lai gan tie tieši neietekmē SNS, stratēģiski novietoti šunti var izraisīt izmaiņas arteriovenozajā hemodinamikā un mainīt asins tilpumu. Centrāli izkraujot kreiso ātriju, tas var ļaut kreisajam kambaram strādāt efektīvāk. Šīs izmaiņas uztver autonomais sensorais aferentais nervs, kas tiek integrēts centrālajā nervu sistēmā, tādējādi ietekmējot SNS eferento signālu pārraidi uz sirds-plaušu un sirds un asinsvadu sistēmām.

Neatkarīgi no tā, vai pacients cieš no HFrEF vai HFpEF, paaugstināts kreisā priekškambaru spiediens un plaušu sastrēgums izraisa simptomātiskas un akūtas dekompensētas HF simptomus; tādēļ šīm manevrēšanas ierīcēm vajadzētu būt labvēlīgām abām HF formām. Vairāki pētījumi (107–109) ir pierādījuši pastāvīga interatriāla šunta veikšanas lietderību. Kreisā priekškambaru dekompresijas nodrošināšana atbrīvo plaušu asinsvadus no tūskas un nodrošina labāku gāzu apmaiņu un, visbeidzot, aizdusas atvieglojumu miera stāvoklī un slodzes laikā. Lai gan lielākā daļa ziņojumu ir vērsti uz šīs ierīces ieviešanu HFpEF (107, 108), efektīvas terapijas trūkuma dēļ HFrEF populācijā ir ierobežots datu kopums (109). V-viļņa klīniskajā pētījumā 1 gadu tika novēroti HF pacienti (n=38) ar interatriālu šuntu (109). Šajā pirmā cilvēka klīniskajā pētījumā tika izmantots patentēts konstruēts interatriāls V formas šunts pacientiem ar sirds mazspēju ar III vai IV NYHA klasi; 30 no pacientiem tika diagnosticēts HFrEF, bet 8 cieta no HFpEF (109). Rezultāti liecināja par uzlabošanos NYHA klasē, dzīves kvalitāti un 6-min gājiena testu bez izmaiņām kreisās vai labās puses sirds funkcijā (109). Uzlabojums 6-min gājiena testā, kas ir sirds un asinsvadu rezerves rādītājs, liecina, ka šunts ne tikai izraisa sirds izslogošanu, bet arī samazina aizdusu. Šī ilgstoša izkraušana laika gaitā izraisa sistēmiskas izmaiņas (iespējams, līdz simpātiskajam tonim), kas nodrošina attālu(-s) sirds un asinsvadu aizsardzības mehānismu(-us). Šajā pētījumā (109) galvenais ierobežojums bija šunta slēgšana laika gaitā; pēc 3 mēnešiem visas ierīces bija patentētas; tomēr 12-mēnešos aptuveni 50 procenti bija aizsprostoti vai kļuva stenotiski. Pacientiem ar patentētu šuntu 12-mēneša pētījuma laikā novēroja ilgstošu kardiovaskulāru ieguvumu (109). Pašlaik tiek izstrādāti otrās paaudzes šunti, kas, cerams, palīdzēs pārvarēt šo šķērsli; turklāt ir nepieciešami liela mēroga randomizēti klīniskie pētījumi ar ilgtermiņa novērošanu. Ir svarīgi izpētīt visas dzīvotspējīgās iespējas attiecībā uz papildu terapeitiskajām stratēģijām optimālai medicīniskajai terapijai, lai apkarotu HF attīstību, izpausmes un smagumu.

SECINĀJUMS

HF, klīnisks sindroms ar vairākām izpausmēm, ir sarežģīta un nepilnīgi saprotama patofizioloģija, kas izraisa ievērojamu saslimstību un mirstību. HF izplatība un no tā izrietošais ekonomiskais slogs, ko šī slimība uzliek, turpinās pieaugt visā pasaulē, un nav pierādīts, ka uz vadlīnijām balstīta optimāla medicīniskā terapija varētu apturēt vai mainīt slimības progresēšanu tiem, kuri cieš no HFrEF. Apstiprinātās HFrEF terapijas ārstē tikai HF simptomus, bet nespēj novērst šo postošo slimību. Pašreizējais stāvoklis ir vēl drūmāks attiecībā uz HFpEF, jo pilnībā trūkst efektīvu līdzekļu, lai ārstētu šo HF formu. Ir daudz fundamentālo un klīnisko pētījumu, kas parāda veģetatīvās nervu sistēmas spēcīgo kompensējošo un sekojošo neadaptīvo reakciju uz sirds un asinsvadu bojājumiem un HF. Šim nolūkam pašlaik uz zālēm balstīta neirohormonālā modulācija ir mūsu labākā terapeitiskā iejaukšanās. Tomēr šiem līdzekļiem ir vairāki ierobežojumi, tostarp efekta trūkums dažiem pacientiem, rezistence pret farmakoterapiju, nevēlamas blakusparādības un tas, ka pacients neievēro zāļu shēmu. Izmantojot šo ainavu, ir obligāti jāizstrādā un jāpārbauda jaunas terapeitiskās stratēģijas HF vidē.

Thenieresspēlē kritisku lomu SNS aktivitātē un modulācijā. Terapeitiskā mērķēšananieruaferentie un eferentie simpātiskie nervi, izmantojot RDN, ir nodrošinājuši alternatīvu stratēģiju, kas tiek veikta attālināti, bet nodrošina veģetatīvās nervu sistēmas centrālo modulāciju un kardioprotektīvo un vaskuloprotektīvo efektu HF gadījumā. Vienlaicīgi inhibējotnieruaferento un eferento aktivitāti, RDN var atiestatīt centrālās nervu sistēmas integrāciju un līdz ar to globālo eferento izvadi. Turklāt, slāpējot simpātisku eferento signālu pārraidi uz attāliem mērķiem unnieresRDN modulē globālos kateholamīna signālu ceļus, uzlabo globālo fizioloģiju un aptur nieru neirohormonālo asu nepareizu aktivizēšanu tās izcelsmē. Terapeitiskie mehānismi, ar kuriem RDN uzlabo rezultātus HFrEF preklīniskajos modeļos, vēl nav pilnībā noskaidroti, un tie ir nepārtrauktu pētījumu priekšmets.