Nieru vielmaiņa un hipertensija

edmund.chen@wecistanche.com

Hipertensija ir galvenais slimību riska faktors visā pasaulē. Thenieres, kam ir augsts specifiskais vielmaiņas ātrums, ir būtiska loma arteriālā asinsspiediena ilgtermiņa regulēšanā. Šajā pārskatā mēs apspriežam jauno lomunieruvielmaiņa hipertensijas attīstībā.Nieruenerģijas un substrātu metabolismu raksturo vairākas svarīgas un dažos gadījumos unikālas iezīmes. Nesenie sasniegumi liecina, ka izmaiņasnieruvielmaiņa var rasties ģenētisku anomāliju dēļ vai sākotnēji kalpot kā fizioloģiska reakcija uz vides stresa faktoriem, lai atbalstītu cauruļveida transportu, kas galu galā var ietekmēt regulējošos ceļus un izraisīt nelabvēlīgas šūnu un patofizioloģiskas sekas, kas veicina hipertensijas attīstību. Hipertensija joprojām ir galvenais slimību sloga riska faktors visā pasaulē, neskatoties uz vairāku profilaktisku un terapeitisku pieeju pieejamību. Hipertensija būtiski palielina insulta, sirds slimību, hronisku slimību riskunieru slimība, un izziņas pasliktināšanās23. Lielākajai daļai hipertensijas pacientu ir nepārtraukti jālieto antihipertensīvie medikamenti, jo zāles nav pieejamas. Miljoniem pacientu joprojām ir hipertensija, neskatoties uz trīs vai vairāk antihipertensīvo zāļu lietošanu4. Daudzi ģenētiski, epiģenētiski, dzīvesveida un vides faktori var veicināt hipertensijas attīstību. Izpratne par fizioloģiskajiem un molekulārajiem mehānismiem, kas ir asinsspiediena regulēšanas pamatā, un šīs mehāniskās izpratnes izmantošana hipertensijas pacientu apakšgrupai precīzai profilaksei un ārstēšanai ir nozīmīgi izaicinājumi medicīnas un biomedicīnas pētījumos3.

Atslēgvārdi:nieru darbība; nieru traumas; nieres; nieru slimība; nieru

CISTANCHE UZLABOS NIERU/NIeru SLIMĪBU

Sirds izlaide un kopējā perifēro asinsvadu pretestība nosaka sistēmisko asinsspiedienu. Vairāki orgāni un audi, tostarp nieres, rezistences arterioli, centrālā nervu sistēma un imūnsistēma, veicina asinsspiediena regulēšanu, regulējot sirds izsviedi vai asinsvadu pretestību. Nieres var regulēt ķermeņa šķidruma daudzumu un asinsvadu pretestību, tieši mainot šķidruma un nātrija transportēšanu nieru kanāliņos vai netieši, mainotnieruhemodinamika vai endokrīnie faktori,5. Gandrīz visi identificētie Mendeļa cilvēka asinsspiediena anomāliju cēloņu gēni ir saistītinieru darbība78 un lielākā daļa no visbiežāk izmantotajiem hipertensijas dzīvnieku modeļiemnieresnovirzes 9.Papildus galvenajām degvielas uzpildes un mājturības funkcijām starpposma metabolisms arvien vairāk tiek atzīts par tā regulējošo lomu, kurā vielmaiņas ceļi un starpprodukti ietekmē gēnu ekspresiju, signālu pārraidi un citus regulējošos ceļus šūnā10. Starpposma metabolisma izmaiņas ir saistītas ar dažādu stāvokļu, tostarp vēža un sirds slimību, attīstību12. Nieres starpposma metabolismam un ar to saistītām šūnu funkcijām, piemēram, mitohondriju funkcijai, ir būtiska loma akūtu slimību attīstībā.nieru traumasun hroniskas nieru slimības3,I Lielākā daļa enerģijas, kas saražotanierestiek izmantots, lai atbalstītu nieru kanāliņu transportu5, kas ir būtisks ilgtermiņa asinsspiediena regulēšanai. Izmaiņas iekšānieruenerģijas un substrāta metabolisms var ietekmēt cauruļveida transportu, mainot adenozīna trifosfāta (ATP) pieejamību un citu vielmaiņas starpproduktu ar regulējošu funkciju līmeni. Tāpēc nieru enerģija un substrāta vielmaiņa var būt svarīga asinsspiediena regulēšanai un hipertensijas attīstībai. Turklāt enerģijas un substrāta metabolisms var nodrošināt jaunus intervences mērķus hipertensijas profilaksei vai ārstēšanai. Šajā pārskatā mēs sniedzam īsu pārskatu par vielmaiņu nierēs un tā saistību ar kanāliņu transportu, apkopojam pētījumus ar cilvēkiem un dzīvnieku modeļiem, kas ir pārbaudīti.nieruenerģijas un substrātu metabolisms asinsspiediena regulēšanā un hipertensijā, kā arī izklāsta problēmas un iespējas šajā aizraujošajā pētniecības jomā.

Nieru vielmaiņaStruktūra un funkcijanieresir ļoti sadalīti. Galvenā funkcionālā vienībanieresir nefrons. Nefronu skaits cilvēka nierēs ir vidēji ~ 1 miljons. Katrs nefrons sastāv no glomeruliem un Boumena kapsulas, kas sērijveidā savienoti ar proksimālo kanāliņu, Henles cilpu un distālo izliektu kanāliņu, un vairāki nefroni aizplūst kopīgā savākšanas kanālā. Kā degvielu nierēs var izmantot dažādus substrātus. Galvenie bioķīmiskie ceļi, kas attiecas uz nieru substrāta metabolismu, ir apkopoti 1.A attēlā. Vairāki vielmaiņas ceļi, kas parādīti IA attēlā, ir apstiprinātu vai pētāmu zāļu mērķi. Ievērojami šo zāļu piemēri un to mērķceļi ir parādīti 1.B attēlā. Nieru metabolismu raksturo vairākas svarīgas un dažos gadījumos unikālas iezīmes. Iepriekšējās pārskatos ir rūpīgi aprakstītas sarežģītās attiecības starpnieruvielmaiņa un cauruļveida transports6-19. Nākamajā sadaļā ir izcelti galvenie punkti un jaunākie pētījumi šajā jomā, kas ir īpaši svarīgi, lai izprastu nieru metabolisma lomu hipertensijā:

Pirmkārt, nierēm ir augsts vielmaiņas ātrums. Metabolisma ātrums cilvēka organismāniereshas been estimated to be >400 kcal/kg tissue/day, which is the same as the heart, twice as high as the liver and the brain, and much higher than other organs20. Second, >80 procenti skābekļa, ko patērē nieres, tiek izmantoti, lai atbalstītu aktīvās transporta iekārtas, galvenokārt Na plus /K plus -ATPāzi, kas atrodas uz cauruļveida šūnu bazolaterālās membrānas5. Na plus / K plus -ATPāze ģenerē elektroķīmiskos gradientus, kas tieši vai netieši vada lielāko daļu atlikušo transporta darbību kanāliņos. Treškārt, asins plūsma un audu skābekļa padeve būtiski atšķirasnieresreģionos. Nieru garoza saņem asins plūsmu, kas pārsniedz tās vielmaiņas vajadzības, bet ir nepieciešama lielapjoma filtrācijai glomerulos, kas ir būtiska visa ķermeņa vielmaiņas atkritumu izvadīšanai2!. Skābekļa (PO2) daļējais spiediens nieru garozā ir ~ 50 mmHg. Audu PO, pakāpeniski samazinās nieru smadzenēs, sasniedzot 10-15 mmHg nieru iekšējā medulā19. Ceturtkārt, vielas, ko izmanto kā kurināmo enerģijas iegūšanai, var atšķirtiesnieresun citi orgāni. Piemēram, arteriālo-venozo asiņu paraugu ņemšana un izotopu izsekošanas eksperimenti ar cūkām liecina, ka cirkulējošais citrāts visvairāk veicina trikarbonskābes (TCA) ciklu nierēs un tādā mērā, kas ir līdzīgs glutamīnam un laktātam22.

Nefrona segmenta metabolisms un fizioloģijaKatram nefrona segmentam ir atšķirīgas fizioloģiskas īpašības, un substrāta izmantošana un vielmaiņas ceļu aktivitātes būtiski atšķiras starp nefrona segmentiem un parasti atbilst skābekļa pieejamībai (1. C attēls). Reģionos, kur PO ir augsts, nefroni galvenokārt izmanto oksidatīvo fosforilāciju, lai ražotu ATP, tā kā segmenti, kuros PO ir zems, galvenokārt ir atkarīgi no glikolīzes. Tomēr pašreizējā izpratne par nefronu segmentālo metabolismu galvenokārt balstās uz pētījumiem, kuros tika mērīta specifiska substrāta izmantošana, ATP ražošana un neliela skaita metabolisko enzīmu pārpilnība vai aktivitātes nefronu segmentos, kas izolēti no žurkām, pelēm un citiem dzīvnieku modeļiem{{ 1}},23. Jābūt piesardzīgiem, ekstrapolējot šos atklājumus uz nefronu segmentālo metabolismu in vivo, jo metabolisms ir ļoti dinamisks un atkarīgs no šūnu vides un anatomiskā konteksta.

CISTANČE UZLABOS NIeru/NIeru FUNKCIJU

Proksimālais kanāliņos reabsorbē -65 procentus filtrētā NaCl un ūdens, kā arī gandrīz visas filtrētās glikozes un aminoskābes21. Daļa no šīs reabsorbcijas var notikt pasīvi caur paracelulāro telpu. Na plus /K plus -ATPāzes aktivitāte kanāliņu segmenta garuma vienībā un mitohondriju blīvums un enzīmu pārpilnība proksimālajā kanāliņā ir zemāka vai līdzīga Henles cilpas biezajai augšupejošajai daļai un distālajam vītņotajam kanāliņam, bet augstāka nekā citos kanāliņos. nefrona segmenti23. Šķiet, ka brīvās taukskābes ir nozīmīgs enerģijas avots proksimālajam kanāliņam (1. C attēls). Citas vielas, ko proksimālais kanāliņos var izmantot kā degvielu, ir glutamīns, laktāts un ketonķermeņi7-19,23. Proksimālajam kanāliņam ir nozīmīgas glikoneoģenētiskas spējasl7-19,23. Glikoneoģenēze var konkurēt ar Na plus / K plus -ATPāzi par ATP proksimālajā kanāliņā.

Henles cilpas biezā augšupejošā daļa reabsorbē 20-25 procentus filtrētā NaCl, neabsorbējot ūdeni21. Glikoze var būt primārais enerģijas avots resnās augšupejošās ekstremitātēs, kaut arī laktāts, taukskābes un ketonķermeņi var arī palīdzēt. Glikolītiskās spējas ir resnajā augšupejošajā ekstremitātē un sekojošajos nefrona segmentos, un to lielākoties nav proksimālajā kanāliņā7-1923. Henles cilpas tievajām lejupejošajām un augošajām ekstremitātēm nav būtiskas aktīvās transporta21. Distālā vītņotā kanāliņa un savākšanas kanāls reabsorbē 5-10 procentus filtrētā nātrija un ir pēdējie segmenti, kas var kontrolēt nātrija izdalīšanos un urīna plūsmas ātrumu2l. Substrāta izmantošana kortikālajā savākšanas kanālā ir kvalitatīvi līdzīga biezai augšupejošai daļai17-19,23. Šķiet, ka glikozes kā galvenā enerģijas avota nozīme palielinās, un taukskābju nozīme samazinās, jo savākšanas kanāls virzās uz nieru iekšējo medulla reģionu. Visaptverošas transkriptu un proteomu analīzes ir sniegušas globālu skatījumu par vielmaiņas enzīmu mRNS un olbaltumvielu pārpilnību nieru reģionos un nefronu segmentos24-27, kas kopumā atbilst iepriekšējo mērķtiecīgo enzīmu aktivitātes, olbaltumvielu pārpilnības vai substrāta izmantošanas analīžu rezultātiem.

Nieru metabolisma loma hipertensijāNieru metabolisms cilvēka hipertensijā. Audu skābekļa līmeni nosaka skābekļa piegāde un patēriņš, un tas var atspoguļot audu vielmaiņas aktivitātes. Skābekļa patēriņu nosaka aerobā vielmaiņa, ko nierēs lielā mērā nosaka cauruļveida transporta aktivitāte. Skābekļa piegādi nieru audu reģioniem nosaka asins plūsma. Nieru reģionālo audu skābekļa līmeni cilvēkiem var izmērīt ar asins skābekļa līmeņa atkarīgo magnētiskās rezonanses attēlveidošanu (BOLD-MRI)28. BOLD-MRI analīze 10 normotensīviem pacientiem un astoņiem neārstētiem hipertensijas pacientiem liecināja, ka diēta ar zemu sāls saturu palielināja nieru medulāro audu skābekļa līmeni abās grupās, salīdzinot ar diētu ar augstu sāls saturu2. Normotensīvajā grupā nieru medulārā oksigenācija pozitīvi korelēja ar nātrija proksimālo tubulāro reabsorbciju un negatīvi ar distālo nātrija reabsorbciju. Citā pētījumā, kurā tika pārbaudīti pacienti ar hipertensiju, nieru medulāro audu skābekļa līmenis bija ievērojami zemāks 20 afroamerikāņu grupā, salīdzinot ar 29 eiropiešu izcelsmes amerikāņiem30. Furosemīds, kas inhibē

nātrija reabsorbcija resnajā augšupejošajā ekstremitātē, palielināta medulāro audu skābekļa pieplūde līdz līdzīgam līmenim abās grupās, kas liecina, ka afroamerikāņu resnajai augošajai ekstremitātei varētu būt lielāka reabsorbcija un tā patērē vairāk oksipēna0. Sāls jutības līmenis nebija zināms šajā iepriekšējā pētījumā pārbaudītajām personām, tomēr afroamerikāņu asinsspiediens, visticamāk, ir jutīgs pret sāli, salīdzinot ar eiropiešu izcelsmes amerikāņiem31.

Diētiskās pieejas hipertensijas apturēšanai (DASH)-nātrija pētījumā tika pētīta ~ 30 dienu 50 100 vai 150 mmol nātrija uzņemšanas ietekme uz asinsspiedienu, izmantojot randomizētu metodi. krusteniskā pētījuma dizains-2. Izmēģinājums parādīja, ka lielāks nātrija patēriņš ievērojami paaugstināja asinsspiedienu. Mērķtiecīga metabolomiskā analīze atklāja nozīmīgu apgrieztu korelāciju starp aminoizosviestskābes (BAIBA), timīna un valīna metabolīta, līmeni urīnā un sistolisko asinsspiedienu DASH-Sodium subjektu apakškopā, kuri lietoja zemu vai augstu nātrija daudzumu3. Iepriekš tika ziņots, ka BAIBA ir apgriezti korelēta ar kardiometaboliskajiem riska faktoriem Framingemas sirds pētījuma kohortā4. Pozitīvas korelācijas tika konstatētas cisteīnam, citrulīnam, homocisteīnam un lizīnam ar sistolisko asinsspiedienu un cistīnam ar diastolisko asinsspiedienu DASH-Sodium dalībniekiem33. Šķiet, ka vairāku metabolītu, tostarp fumarāta, TCA cikla starpprodukta, urīna līmenis varēja klasificēt dalībniekus kā pret sāli jutīgus vai pret sāli nejutīgus33.

Ja nemainās glomerulārā filtrācija vai metabolīta reabsorbcija un sekrēcija kanāliņos, metabolīta urīna un plazmas līmeņa izmaiņu disociācija liecina, ka ir izmainīta metabolīta intrarenālā sintēze vai katabolisms. Metabolīta darbība caur nierēm, tostarp intrarenālais metabolisms, var ietekmēt arī metabolīta līmeni plazmā. Vairākos pētījumos ir identificēti seruma vai plazmas metabolīti, kas ir saistīti ar asinsspiedienu vai hipertensiju vai paredz hipertensijas gadījumu35-37. Šie metabolīti ietver aminoskābes, piemēram, glicīnu un serīnu, laktātu, fosfolipīdus un taukskābes. Joprojām ir jāpārbauda nieru loma šo metabolītu cirkulācijas līmeņa noteikšanā un šo metabolītu ietekme uz nieru darbību.

CISTANČE UZLABOS NIeru/NIeru mazspēju

Ģenētiskie faktori, kas saistīti ar starpposma metabolismu un hipertensiju. Ir pierādīts, ka vairākas DNS sekvences variācijas, kas ietekmē starpposma metabolismu vai mitohondriju funkciju, veicina hipertensijas attīstību vai ir saistītas ar asinsspiedienu cilvēkiem. Homoplazmatiska mutācija, kas mitohondriju tRNSle antikodonā nekavējoties aizstāj uridīnu ar citidīnu, izraisa mātes iedzimtu slimību kopu, tostarp hipertensiju38. Mitohondriju tRNS ir nepieciešamas proteīnu translācijai, ieskaitot vairākus elektronu transportēšanas ķēdes komponentus, ko kodē mitohondriju genoms. Tiek ziņots, ka arī citas mitohondriju tRNS mutācijas izraisa no mātes iedzimtu hipertensiju, un šīs mutācijas samazina mitohondriju skābekļa izmantošanas efektivitāti39.

Genome-wide association studies involving as many as 1 million humans have identified >1000 genomic loci that are significantly associated with blood pressure4041. The >26,000 viena nukleotīda polimorfismi (SNP) šajos lokusos ietver nesinonīmus un potenciāli kaitīgus SNP 63 gēnos42. Kopumā ir zināms, ka 12 no 63 gēniem ir iesaistīti starpposma metabolismā vai mitohondriju funkcijā (1. tabula). Lielākā daļa ar asinsspiedienu saistīto SNP atrodas genoma nekodējošos reģionos un var ietekmēt asinsspiedienu, ietekmējot gēnu ekspresiju. Ekspresijas kvantitatīvās pazīmes lokuss (eQTL) ir DNS sekvences variants, kurā indivīdiem, kuriem ir dažādas varianta alēles, vienā vai vairākos audos ir atšķirīgi gēna ekspresijas līmeņi42. Vairāki simti ar asinsspiedienu saistītu SNP ir eQTL nieru reģionālajos audos vai audos, kas inducēti Genotipa-audu ekspresijas projektā 50 gēniem, kuri, kā zināms, ietekmē asinsspiediena regulēšanas fizioloģiju. Ir zināms, ka kopumā 23 no šiem 50 gēniem ir iesaistīti starpposma metabolismā vai mitohondriju funkcijā (2.

Joprojām ir jāizpēta nieru īpašā loma šo mitohondriju vai kodola DNS sekvences variāciju un saistīto vielmaiņas enzīmu ietekmes uz asinsspiedienu starpniecībā. Hipertensija nav indikācija nieru biopsijai, un hipertensija bieži rodas kopā ar citām slimībām, kas apgrūtina nieru molekulāro vai vielmaiņas izmaiņu lomu cilvēka hipertensijas attīstībā. Neskatoties uz to, gēnu ekspresijas mikroarray analīze liecina par būtisku aminoskābju katabolisma un sintēzes samazināšanos, kā arī taukskābju oksidāciju nierēs, kas biopsijās no pacientiem ar hipertensīvu nefrosklerozi, salīdzinot ar veselām kontrolēm, kas ir saistīta ar mazāku vairāku aminoskābju izdalīšanos urīnā43. Šīs iepriekšminētās analīzes, kas veiktas cilvēkiem, liecina, ka hipertensija vai asinsspiediena jutība pret sāli ir saistīta ar izmaiņām nieru reģionālo audu oksigenācijā un enerģijas un substrāta metabolismā, īpaši aminoskābju metabolismā. Enerģijas un substrāta metabolisms var veicināt retu un izplatītu ģenētisko variantu ietekmi uz asinsspiedienu cilvēkiem.

Nieru metabolisms hipertensijas dzīvnieku modeļos.Dzīvnieku modeļi ir būtiski hipertensijas pētījumos, jo nav iespējams adekvāti modelēt asinsspiediena regulēšanu ar nevienu in vitro eksperimentālo sistēmu44. Nieru metabolisms ir pētīts vairākos hipertensijas dzīvnieku modeļos, īpaši ar Dāla sāls jutīgām (SS) žurkām un spontāni hipertensīvām žurkām (SHR). SS žurka ir visplašāk izmantotais cilvēka sāls jutīgas hipertensijas ģenētiskais modelis31. SS žurkām uzrāda strauju un progresējošu asinsspiediena paaugstināšanos dažu dienu laikā, kad tiek ievērota diēta ar augstu sāls saturu. Nieres, tostarp nieru medulla, spēlē būtisku lomu sāls izraisītas hipertensijas attīstībā SS žurkām45, 6. SHR uzrāda pakāpenisku un spontānu asinsspiediena paaugstināšanos līdz ar vecumu.

Metabolisma ceļi ir nozīmīgi atklājumi globālās, agnostiskās nieru analīzēs no hipertensijas dzīvnieku modeļiem, līdzīgi kā atklājumi no cilvēka nieru biopsijām ar hipertensīvu nefrosklerozi. Nieres ārējās medullas RNS-seq analīze atklāja deviņus ceļus, kas tika mainīti starp SS žurkām, kuras uzturēja diētu, kas satur 0,4 procentus sāls, un pēc septiņām dienām ar tādu pašu diētu, kas satur 4 procentus sāls4. Septiņi no deviņiem ceļiem bija iesaistīti aminoskābju metabolismā, un vēl viens bija peroksisomu proliferatora aktivētā receptora (PPAR) signalizācija, kas ir spēcīgs šūnu metabolisma regulators. Citā nieru ārējās medullas RNS-seq analīzē, salīdzinot SS žurkas, kas ievēroja 0,4 procentu sāls diētu un pēc 14 dienām ar 4 procentu sāls diētu, tika identificēti astoņi ceļi, kas ietvēra PPAR signālu pārraidi un piecus ceļus, kas iesaistīti aminoskābju metabolismā47. .

Skābekļa metabolisms un mitohondriju bioenerģētika.Nieru hipoksija var rasties hipertensijas gadījumā un veicināt hipertensīva nieru bojājuma attīstību8. Nav skaidrs, vai izmaiņas skābekļa metabolismā nierēs veicina hipertensijas attīstību. SHR9,50 ir mainīts nieru skābekļa metabolisms. Nieru iekšējā medulārā asins plūsma ir samazināta prehipertensīvā SHR51 gadījumā. Salīdzinot ar normotensīvām Wistar Kyoto (WKY) žurkām, PO2 ir ievērojami zemāks ārējās garozas proksimālajās un distālajās izliektajās kanāliņos, bet ne SHR eferentajās arteriolās52. SHR nierēs ir krasi pazemināta skābekļa izmantošanas efektivitāte ar ievērojami lielāku skābekļa patēriņu cauruļveida nātrija reabsorbcijas vienībai-2. Slāpekļa oksīds (NO) var samazināt skābekļa patēriņu, inhibējot vairākus mitohondriju enzīmus, tostarp akonitāzi, elektronu transportēšanas ķēdes kompleksus I un Il un citohroma oksidāzi53, endogēnās NO ražošanas stimulatori samazina nieru garozas skābekļa patēriņu WKY gadījumā nekā SHR5. Šo atšķirību starp SHR ​​un WKY var novērst, izmantojot superoksīda tīrīšanas tempu. Bāzes skābekļa patēriņa ātrums, ar ATP sintēzi saistītais skābekļa patēriņa ātrums un maksimālā un rezerves elpošana ir augstāki nieru proksimālajās kanāliņu šūnās primārajā kultūrā no SHR55. Ārstēšana ar dihloracetātu, piruvāta dehidrogenāzes kināzes inhibitoru, palielina piruvāta dehidrogenāzes aktivitāti un sistolisko asinsspiedienu 3-4 nedēļas vecām SHR un WKY žurkām55.

SS rats exhibit elevated reabsorption activities in the tubular loop that includes the thick ascending limb, which may contribute to the impaired pressure natriuresis in SS rats56,57 High-salt diet decreases cell surface Na+-K+-2Cl- cotransporter (NKCC2)expression and furosemide-sensitive oxygen consumption, an index of NKCC2-sensitive sodium reabsorption, in the thick ascending limb of salt-resistant (SR)rats but not in SS rats58, Renal medullary blood flow is decreased in SS rats within a few days after the start of a high-salt diet59,60. Mitochondrial alterations have been reported in the kidneys of SS rats （Fig. 2）. Longer mitochondria （>2 μm), kas var liecināt par veselīgākiem mitohondrijiem, veido ievērojami mazāku mitohondriju daļu Henles cilpas medulāri biezajās augšupejošajās daļās, bet lielāku daļu proksimālajās kanāliņos SS žurkām, salīdzinot ar sāli nejutīgām konsomiskām SS.13BN žurkām un Sprague-Dawley (SD)rats6l. Šīs izmaiņas notiek pirms nopietnas hipertensijas un atklāta nieru bojājuma attīstības. Skābekļa patēriņa līmenis neskartām medulārām biezām augšupejošām ekstremitāšu šūnām un 3. stāvokļa mitohondriju elpošanai, kas izolētas no nieru ārējās medullas, ir zemāks SS žurkām nekā SS.13BN žurkām, kuras 7 dienas baroja ar 8 procentu NaCl diētu62. No medulāri biezām augšupejošām ekstremitātēm izolētu mitohondriju proteomiskā analīze identificēja vairākus proteīnus, kas ir atšķirīgi ekspresēti starp diviem žurku celmiem2, ATP saturs mitohondrijās, kas izolētas no nieru garozas vai medullas, ir

līdzīgi SS un SS.13BN žurkām, kas lietoja 0,4 procentu sāls diētu, savukārt mitohondriju membrānas potenciāls un ATP ražošanas ātrums ir zemāks SSrats63. Ārstēšana ar 4 procentu NaCl diētu 7 vai 21 dienu izraisīja zemāku ATP/ADP, GTP/GDP un NADH/NAD plus SS žurku glomerulos, bet ne garozas audos4. Šie pētījumi liecina, ka hipertensijas modeļu nierēs mitohondrijās var rasties strukturālas un funkcionālas izmaiņas. Izmaiņas nieru skābekļa metabolismā vai mitohondriju bioenerģētikā var izraisīt izmaiņas substrātu vielmaiņas starpnieku līmenī, kas savukārt ietekmē asinsspiediena regulēšanu, kā aprakstīts šī raksta turpmākajās sadaļās. Izmaiņas nieru skābekļa metabolismā un mitohondriju bioenerģētikā var izraisīt arī izmaiņas reaktīvo skābekļa sugu (ROS) ražošanā (2. att.). Pārmērīgs ROS, īpaši superoksīds un ūdeņraža peroksīds, atrodas hipertensijas dzīvnieku modeļu nierēs un var veicināt hipertensijas attīstību, izmantojot vairākus mehānismus, piemēram, samazinot NO biopieejamību6,65, tiek regulēta NADP(H)oksidāze un ROS attīrošie enzīmi. superoksīda dismutāze un katalāze tiek samazināta SS žurku nierēs, kas ievēro diētu ar augstu sāls saturu. Mitohondrijās elektronu "noplūde" no elektronu transportēšanas ķēdes var izraisīt O2 samazināšanos par vienu elektronu un superoksīda veidošanos69-71. Mitohondriju ROS var veicināt hipertensijas attīstību, un uz mitohondrijiem mērķtiecīgi antioksidanti var mazināt hipertensiju72-76. Atvienojošie proteīni (UCP) nodrošina protonu noplūdi atpakaļ caur iekšējo mitohondriju membrānu, neradot ATP un var samazināt skābekļa izmantošanu ATP ražošanai un palielināt skābekļa patēriņš. Pelēm, kas ir nulles pret redoksjutīgajam šaperonam DJ-1, ir hipertensija un nieru UCP2 ekspresijas regulēšana. UCP2 iznīcināšana ar siRNS nieru subkapsulāru infūziju mazina hipertensiju un palielina NO metabolīta līmeni serumā šajās pelēs77. Vēl ir jāizpēta, kā izmaiņas nieru skābekļa metabolismā un mitohondriju bioenerģētikā hipertensīvos dzīvnieku modeļos var mainīt mitohondriju ROS veidošanos.

TCA cikls.Nieru garozas un medulla proteomiskā analīze identificēja fumarāzi kā vienu no proteīniem, kas uzrādīja visbūtiskākās atšķirības ekspresijā starp SS un SS.13BN žurkām26. TCA ciklā fumarāze pārvērš fumarātu par L-malātu. Gēns, kas kodē fumarāzi, Fh, satur nukleotīdu atšķirību starp SS alēli un BN alēli, kā rezultātā SS žurkām 481. aminoskābes pozīcijā ir lizīns un BN un SS-13BN žurkām glutamīnskābe78. Neskatoties uz šķietamo kompensējošo fumarāzes pārpilnības pieaugumu SS žurkām, kopējā fumarāzes aktivitāte nierēs ir ievērojami zemāka SS žurkām, salīdzinot ar SS.13BN žurkām78,79. Transgēna fumarāzes pārmērīga ekspresija SS žurkām mazina sāls izraisītu hipertensiju80. Nieru fumarāzes iznīcināšana SD žurkām, izmantojot siRNS, kas tiek ievadīta tieši nieru medulārajā intersticijā, saasina sāls izraisītu hipertensiju80. Fumarāta prekursora intravenoza infūzija SS.13BN žurkām izraisa fumarāta pārpalikumu nieru smadzenēs, kas ir salīdzināms ar SS.13BN žurkām novēroto, un ievērojami saasina sāls izraisītu hipertensiju SS.13BN žurkām78. Nieru medulārais H2O2 veicina sāls izraisītas hipertensijas attīstību SS žurkām81. Fumarāts paaugstina H2O2 līmeni nieru medulās in vivo un kultivētās cilvēka nieru epitēlija šūnās in vitro, kura mehānisms joprojām nav skaidrs78,82. No NADPH oksidāzes iegūtais ROS var pazemināt fumarāzes regulēšanu un palielināt fumarātu peles glomerulos83, potenciāli veidojot apburto loku starp fumarātu un ROS.

L-malātu pārvērš oksaloacetātā malāta dehidrogenāzes ietekmē. Oksaloacetātu var kombinēt ar acetil-CoA, lai TCA ciklā izveidotu citrātu, bet to var arī pārveidot par aspartātu, izmantojot aspartāta transamināzi. Aspartātu ar citrulīnu var apvienot ar argininosukcināta sintāzes palīdzību, veidojot argininosukcinātu, ko arginīna sukcināta liāze pārvērš par L-arginīnu un fumarātu. L-arginīns ir NO sintāzes (NOS) substrāts NO un citrulīna ražošanai. Nieru NO aizsargā pret hipertensijas attīstību, pateicoties tā vazodilatatoram, kā arī tiešai nātrija reabsorbcijas kavēšanai vairākos nefrona segmentos84,85. L-arginīns, ievadīts sistēmiski vai tieši nieru intersticicijā, būtiski mazina hipertensiju SS žurkām86,87. Aspartāta, citrulīna, L-arginīna un NO līmenis ir samazināts SS žurku nierēs, salīdzinot ar SS.13BN žurkām79. Perorāla papildināšana ar L-malātu vai aspartātu SS žurkām maina šo metabolītu samazināšanos nierēs un mazina sāls izraisītu hipertensiju79. Heterozigota mutācija Nos3, kas izraisa eNOS haploinsuficitāti, saasina hipertensiju un nieru bojājumus SS žurkām. Transgēna pārmērīga fumarāzes ekspresija šīm žurkām palielina NO un L-arginīna/citrulīna attiecību nieru ārējā medulā un atceļ hipertensiju un nieru bojājumus, ko var attiecināt uz Nos3 heterozigotu mutāciju88. Turklāt perorāla malāta papildināšana mazina augsta sāls izraisītu H2O2 paaugstināšanos un lipīdu peroksidāciju SS žurku nieru medulā82. Šie atklājumi liecina, ka fumarāzes nepietiekamība SS žurkām var veicināt noslieci uz sāls jutīgu hipertensiju, samazinot NO un palielinot H2O2 nierēs (2. att.). Sāls nejutīgiem cilvēkiem vai dzīvniekiem diēta ar augstu sāls saturu var izraisīt adaptīvas reakcijas nieru metabolismā, kas novērš hipertensijas attīstību. Iepriekš esošie defekti pret sāli jutīgiem indivīdiem, piemēram, fumarāzes nepietiekamība, var kavēt šādas adaptīvas reakcijas uz lielu sāls uzņemšanu, izraisot hipertensijas attīstību.

Arī citi TCA cikla komponenti nierēs var būt iesaistīti asinsspiediena regulēšanā. Intravenoza sukcināta injekcija žurkām un pelēm izraisa hipertensiju, aktivizējot renīna-angiotenzīna sistēmu, un šī reakcija tiek novērsta pelēm ar GPR91-deficītu9. Sukcināta receptora GPR91 aktivizēšana var izraisīt renīna izdalīšanos no makulas densa šūnām distālajā vītņotajā kanāliņā,91.Cirkulējošais sukcināts ir saistīts ar SHR92 asinsspiediena paaugstināšanos. Sukcināta palielināšanās SS žurkām plazmā, bet ne nieru medulā, salīdzinot ar SS,13BN žurkām78,93 DNS metilēšana un demetācija nieru medulās ir saistīta ar hipertensijas attīstību SS žurkām,95.DNS demetilāciju katalizē desmit. -vienpadsmit translokāzei nepieciešams a-ketoglutarāts. Cirkulējošais citrāts var būt nozīmīgs enerģijas avots nierēs21. Neskatoties uz šiem sasniegumiem, šo nierēs esošo TCA cikla starpproduktu precīza nozīme hipertensijas attīstībā vēl ir jāizpēta. Ogļhidrātu metabolisms. Proksimālajam kanāliņam parasti ir zema glikolītiskā aktivitāte, ja tāda ir2325. Tomēr proksimālajām kanāliņu šūnām SHR primārajā kultūrā bija augstāks ārpusšūnu skābes veidošanās ātrums nekā šūnām no WKY žurkām, kas liecina par paaugstinātu glikolītisko aktivitāti un kapacitāti SHR?5. Laktāta līmenis nieru garozas homogenātā ir nedaudz augstāks SHR nekā WKY5. Vairāki metabolīti un enzīmi glikozes katabolisma glikolīzes un pentozes fosfāta ceļos, tostarp 3-fosfoglicerāts, 6-fosfoglikonāts un ribulozes-5-fosfāts, ir paaugstināts SS žurku nierēs, kuras tiek barotas. diēta ar augstu sāls saturu(2. att.)2 procenti 6. Pentozes fosfāta ceļš ražo NADPH no NADP. NADPH/NADP attiecība ir augstāka SS žurkām, kuras baro ar diētu ar augstu sāls saturu6. NADPH ir ierobežojošs faktors NADPH oksidāzes aktivitātei, kas ražo superoksīdu, un 6-fosfoglikonāta dehidrogenāze var tieši mijiedarboties ar NADPH oksidāzes kompleksu97-9.

Metilglioksālu (MG) var ražot kā glikolīzes blakusproduktu. MG varētu reaģēt ar proteīnu lizīna, arginīna un cwsteīna atlikumiem, veidojot neatgriezeniskus progresējošus glikācijas galaproduktusl{{0}}. MG līmenis plazmā un nierēs un MG izraisīto progresīvo glikācijas galaproduktu līmenis nierēs bija augstāks SHR nekā WKY žurkām101.MG paaugstina asinsspiedienu un saasina nieru bojājumus un oksidatīvo stresu SS žurkām ar 1% NaCl diētu, un šo ietekmi mazināja angiotenzīna II receptoru blokators kandesartāns102. Augsts insulīna līmenis plazmā var veicināt hipertensiju, stimulējot nieru kanāliņu nātrija reabsorbciju103104.SS žurkām ir insulīna rezistences pazīmes105. Nav skaidrs, vai šī insulīna rezistence veicina nātrija aizturi vai hipertensiju SS žurkām. Glikozes līmenis plazmā tukšā dūšā un insulīna līmenis plazmā, nieru insulīna receptoru mRNS līmenis un insulīna saistīšanās parametri ir līdzīgi SS un SR žurkām, kuras baro ar zemu vai augstu sāls saturu105, 106. Jo īpaši mehānismi, kas ir insulīna rezistences pamatā SS žurkām, nešķita saistīti ar kanonisku insulīna signālu pārraidi.

Aminoskābju metabolisms. Sistēmiskas aminoskābju līmeņa izmaiņas ir saistītas ar hipertensiju un šķidruma un nātrija homeostāzi. Jaunu hipertensijas vīriešu grupā tika novērots daudzu aminoskābju zemāks līmenis plazmā, salīdzinot ar kontroli6. Kombinēta augsta sāls satura diētas ārstēšana ar sāls dzeršanu pelēm izraisa plašas enerģijas un substrāta metabolisma izmaiņas aknās un skeleta muskuļos, tostarp aminoskābju katabolismu muskuļos. SS žurkām ir būtiskas izmaiņas plazmas aminoskābju līmenī un skeleta muskuļos. aminoskābju metabolisms, salīdzinot ar SS.13BN žurkām vai atbildot uz diētu ar augstu sāls saturu, īpaši glicīna, serīna un treona metabolismu un alnīna, 3-partātu un glutamāta metabolismu9109.Metabolīta līmenis serumā, ieskaitot vairākas aminoskābes un TCA ciklu starpproduktiem, ir ziņots par Shgwy circdian yriatign modeļiem, kas var būt starp SHR ​​un WKY žurkām-10.

Visu aminoskābju nieru metabolisms var veicināt hipertensijas attīstību, ietekmējot Hood preure reultory mehānismus. Šo aminoskābju saistība ar nieru enerģijas metabolismu lielākoties nav aminoskābju palīgviela, izņemot glutamīnu, parasti nav galvenais enerģijas avots. nieres Tomēr ir iespējams, ka aminoskābes tiek izmantotas kā degviela kdnejā, kad rodas nieru vielmaiņas traucējumi. L-arginīna antihipertensīvā iedarbība, iespējams, uzlabojot NO ražošanu, ir labi pierādīta dzīvnieku modeļos. NO ražošana un endotēlija NOS ekspresija ir samazināta SHR, salīdzinot ar WKY'Ill-ll3. Perinatālais uztura bagātinātājs ar larginīnu un antioksidantiem samazina SHRl14 asinsspiedienu. L-arginīna abone, tomēr SHR87,15 nevar vājināt hipertensiju. .Nieru kevel af Larginīns un NO ir zemāki SS žurkām79. NOS aktivitāte nieru ārējā smadzenēs ir zemāka SS žurkām, kuras apmetušās ar SS13N žurkām pēc sešu nedēļu ilgas augsta sāls daudzuma. Neironu NOS aktivitātes ir zemākas SS rts nekā SR žurkām pēc kažokādas ar augstu a dicl6. Larginine, ievada ar nieres medulāru intersiciālu infūziju*6, intravenozu infūziju17,1, intraperitānu injekcijām37 vai perorālu ievadīšanu37I3i3, palielina NO gReratbn un ststntiāli mazina hipertensiju SS rt.

Nieru L-arginīns var rasties no endosenās sintēzes nierēs, kas cirkulē Larginīns. Cirkulējošais L-arginīns galvenokārt nonāk zarnās, kad tiek absorbēts olbaltumvielas L-arginīns un brīvais L-arginīns pārtikā. Endogēnais L-arginīns galvenokārt tiek sintezēts aknās un nierēs caur urīnvielas ciklu. Aknās sintezētais larginīns nesasniedz. sistēriskā cirkulācija, galvenokārt hepati argināzes2212 augstās aktivitātes dēļ. Nieru Larginīna zemākais kevels SS žurkām daļēji var būt saistīts ar fumarāzes nepietiekamību un sekojošu L-arginīna reģenerācijas samazināšanos no citrulīna un aspartāta, kas agrāk tika lietots šajā rakstā (Fi 2). Šķiet, ka L-arginīna transparts, ko kopumā var inhibēt L-lizīns, ir iesaistīts angiotenzīna Ⅱ izraisītā nieru garozas vsokonstrikcijā SD žurkām un nieres NO bioavai. 业blity in SHRI24 Citrulīns un aspartāts ir endogēnās L-arginīna sintēzes substrāti krāsnī. Citrulīns ir neaizstājama aminoskābe, kas galvenokārt iegūta no zarnu glutamīna sadalīšanās. Aknas neuzņem citrulīnu{15}}; tomēr nieres var uzņemt druklējošo citrulīnu un pārvērst to par L-arginīnu. Argininaukdināta sintāze ir ātrumu ierobežojošs enzīms citruīna-NO gdk.ad ir cmescn un aktivitāti var izraisīt citrulīns-2. Citrulīns uzlabo nieru NO kevelu un mazina hipertensiju SS un SHR žurkām71213,Glicīna metabolisms, glutmāts un cisteīns var tikt iesaistīti hipertensijas attīstībā, ietekmējot glutātīna (GSH, svarīgs antioksidants, un glutationa disulīda (GSSG) homeostēzi (2. attēls). GSH sintēzi atkārtoti nosaka cistēna un GSH/α aval. GSSG padeves inhibīcija131.Cisteīnam, kas iegūts tā stabilā analogā N-acetil Gyteine, ir antihipertensīva iedarbība uz cilvēkiem un dzīvnieku modeļiem, un tas var tieši vai caur GSH, lai samazinātu oksidatīvo stresu. ar SS1sEN 2. GSH/GSSG attiecība ir zemāka nierēs, īpaši nieru medulā, SS rt, salīdzinot ar Ss13EN2. Glutationa rduktāzes h downreguhkd un ghutationa peroksidāzes upregu-hzd th. e kkneys of SS rts onahigh-ah de (9 procenti

Nieres ietekmē citas ar giseīnu saistītās aminoskābes, taurīna, ķermeni, regulējot taurīna reabsorbciju cauruļveida formā3. Taurīns izraisa hipertensiju cilvēkiem un vairākiem dzīvniekiem, tostarp SSrats un SHR34-B7. Taurīns samazina akatiye stresu un paaugstina kaikreīnu nierēs. Katedamīni, tostarp doparīns, narepinefrīns un epinefrīns, ir nozīmīga loma nieru hemodinamikas, nieru kanāliņu transporta un asinsspiediena regulēšanā. raktuves ir aminoskābes tirozīna vielmaiņas produkti. Nieru proksimālie kanāliņi un, iespējams, distālais nefrons var aizturēt tiroīna produktu 3A-dihidroksifenilalanīnu un pārvērst to par dopamīnu13.

BAIBA, anonproteīna aminoskābes urīnā, ko rada timīna vai sazarotās ķēdes aminoskābju katabdi metabolisms, ir izteikta korelācija ar sistolisko asinsspiedienu cilvēkiem ar zemu un hish-gdium intke a5. BAIBA sgnificnth vājina slt izraisītu hipotensiju SS žurkām33. Alnīngjaksitaminotransferāze-2(AGXT2) ir viens no enzīmiem, kas iesaistīts BAIBA AGXT2 metabolismā, jo tas var samazināt asimetrisko dimetilarginīnu, kas ir endogēns NOS AGXT2 nokautu peļu inhibitors, uzrāda paaugstinātu asimetrisku dimetilrginīna līmeni un samazinātu NO5 līmeni. . SS žurku ārstēšana ar augstu al-diētu samazina valīna un citu sazarotu.dhain aminoacil leuine in glamneralf.

Uztura olbaltumvielu daudzums un saturs ietekmē hipertensijas attīstību47]4Qul. vēl ir jāizpēta, vai izmaiņas nieru metabdismā, tostarp aminoskābju metabolismā, veicina olbaltumvielas un hipertensijas attīstību. Lipīdu mekboisms. Aptaukošanās var veicināt hipertensijas attīstību, aktivizējot simpātisko nervu sistēmu un renīna-angjotensīna-adosterona sistēmu, aktivizējot nieru pamatu. 2. Aptaukošanās ir saistīta ar bioenerģētikas anomālijām vairākās argn sistēmās un taukskābju oksidēšanos, a mjor degviela nierēm, ir bijusi saistīta ar nieru bojājumu attīstību. Tomēr nieru bhioenerģētiskā lipīdu metabolisma nozīme hipertensijas attīstībā ir ļoti neskaidra. Bkood spiediens, triglicerīdu saturs ranālajos audos un lipīdu pilieni cauruļveida šūnās ir lielāki Otsuka Long-Evans Tdkushima Treknajām žurkām nekā Long-Evans Tokushima Otula rt. Ārstēšana ar clcija kanālu blokatoru, benidipīnu, ar angiotenzīna 1. tipa receptoru Hoder, lazartāns, samazina asinsspiedienu, samazina ipid uzkrāšanos nierēs un palielina karnitīna palmitoiltranserāzes ekspresiju. , dinamīna-3 un ZBL receptoru regulēšana un defaktīvas mithondras nieru kanāliņos4. Oscopontie gne dcktion mazina dinamīna-3 un ZBL reeptoe nierēs un pazemina asinsspiedienu Alparta sindroma pelēm44.

Augsts slt deva kads uz samazināšanos ketonu ķermeņa -hidroksibuirāta līmenis serumā tukšā dūšā Ss žurkām. -Hidroksibutirāta prekursora,1.3-butānīda, tienete rcnāla iekaisuma un hipertensijas suplanācija SS žurkāmM5.Ir ierosināts, ka wodiulucow kotransportera 2(SGLT2inhbaorsc.) inhibitors varētu būt par labu sirds un asinsvadu un nieru darbībai. sirds un nieru kurināmā metabdismā no ft un glikozes oksidācijas līdz ketonu bolie.I undear wether amy sch shft ir rekevant uz SGLT inhibīcijas asinsspiedienu pazeminošo efektu.Neenerģētiskā lipīdu mdabolisms nierēs rada vairākus metabolītus, kas spēlē. nozīmīga loma asinsspiediena regulēšanā, ietekmējot nieru hemodinamijas un kanāliņu transportu. Šie metabolīti ietver arahidonskābju citohroma P450 metabolītus 20-hidroksieikozatetraēnskābes un epoksieikozatriēnskābes, hromtagīna metabolītu2, ehromtagīna metabolītu2, prooksigēnlandāzi 2. A2 un lipoksigenāzes metabolīti leikotriēni, hidroksikozatetraēnskābes un lipoksīni. Viens no šiem metabolītiem hipertensijas attīstībā ir pārskatīts citur 147–149.

Kopsavilkums un perspektīvasRezumējot, jaunākie pētījumi ir noveduši pie vairākiem būtiskiem sasniegumiem mūsu izpratnē par nieru enerģijas un substrāta metabolisma lomu hipertensijas attīstībā (3. att.). Pirmkārt, vairāki reti un izplatīti ģenētiski varianti, kas ietekmē asinsspiedienu cilvēkiem, var to darīt, ietekmējot enerģijas vai substrāta metabolismu. Otrkārt, hipertensija vai asinsspiediena sāls jutība ir saistīta ar izmaiņām nieru audu skābekļa un substrāta metabolismā, īpaši aminoskābju metabolismā gan cilvēkiem, gan vispāratzītiem dzīvnieku modeļiem. Treškārt, nieru enerģija un substrāta metabolisms var ietekmēt hipertensijas attīstību, izmantojot dažādus mehānismus, no kuriem daži ir negaidīti. Piemēram, TCA cikla enzīmi vai starpnieki var ietekmēt hipertensiju, mainot aminoskābju, NO vai ROS vai saistīšanās ar reti sastopamu slimību ārstēšanai receptoriem līmeni78,7989.Nieru enerģija un substrāta metabolisms ir cieši saistīti ar nieru hemodinamiku un kanāliņu transportu. Izmaiņas nieru kanāliņu transportā vai hemodinamikā var mainīt enerģijas pieprasījumu vai skābekļa piegādi, izraisot izmaiņas nieru enerģijas metabolismā. Jaunie pierādījumi, kas apskatīti šajā rakstā, liecina, ka var notikt arī pretējais (3. attēls). Tas nozīmē, ka nieru enerģijas un substrātu metabolisma izmaiņas var ietekmēt nieru kanāliņu transportu un hemodinamiku un tādējādi asinsspiediena regulēšanu un hipertensijas attīstību. Šīs nieru enerģijas un substrāta metabolisma izmaiņas var izraisīt iedzimtas anomālijas, tostarp ģenētiski defekti, nieru mēģinājumi reaģēt uz vides stresa faktoriem, piemēram, lielu sāls patēriņu, vai iekšējo un ārējo faktoru kombinācija. Nieru enerģijas un substrāta metabolisma izmaiņas var apmierināt enerģijas pieprasījumu, bet traucēt regulējošos mehānismus, piemēram, NO līmeni un redoksu līdzsvaru, kā rezultātā tiek traucēta nieru kanāliņu transporta un hemodinamikas regulēšana un attīstās hipertensija. Tā ir intriģējoša iespēja, ka nieru enerģija un substrāta metabolisms var ietekmēt asinsspiedienu, izmantojot mehānismus, kas nav atkarīgi tikai no bioenerģētikas.

3. attēlā parādītā regulējošā modeļa rūpīgai izpētei ir nepieciešami saskaņoti fiziologu, bioķīmiķu, ģenētiķu un skaitļošanas biologu centieni un molekulāro sistēmu medicīnas pieeja94 150 151. Turpmāk ļoti svarīgi būs labāk izprast in vivo vielmaiņas profilus un dinamiku dzīvnieku un cilvēku nierēs un nefronu segmentos, kā arī izpētīt ģenētiskos un vides faktorus, kas izraisa hipertensijas attīstību, ietekmējot tos. vielmaiņas procesi var palīdzēt noteikt jebkādas prohipertensīvas regulēšanas disfunkcijas, kas rodas šādu vielmaiņas traucējumu rezultātā. Galu galā būs svarīgi pārbaudīt, vai šo vielmaiņas traucējumu mērķēšana var būt izdevīga terapeitiskā pieeja noteiktām hipertensijas pacientu apakšgrupām. Nesenie pētījumi ir sākuši izskaidrot šos jautājumus, bet nieru enerģijas un substrāta metabolisma nozīme hipertensijas attīstībā joprojām ir plaši atklāta joma. Vairākas aizraujošas pētījumu jomas sniedz papildu iespējas izpētīt nieru enerģijas un substrātu metabolisma lomu hipertensijā (3. att.). Aptaukošanās, diabēts un citi sistēmiski vielmaiņas traucējumi ir cieši saistīti ar hipertensiju. Jaunām diabēta ārstēšanas metodēm, piemēram, SGLT2 inhibitoriem, ir ievērojama asinsspiedienu pazeminoša iedarbība52. Ir pierādīts, ka izmaiņas zarnu mikrobiotā ietekmē arī asinsspiedienu53. Būtu interesanti saprast, kā plaši vielmaiņas traucējumi pacientiem ar sistēmiskiem vielmaiņas traucējumiem vai izmainītu zarnu mikrobiotu var būt saistīti ar nieru enerģiju un substrāta vielmaiņu un vai nieru metabolisma iesaistīšanās varētu ietekmēt hipertensijas attīstību un progresēšanu šajās slimībās. pacientiem.