Sakubitrila/valsartāna nieru aizsargājošā iedarbība pacientiem ar sirds mazspēju

Hui-Ling Hsieh et al

Sakubitrils/valsartāns ir kombinēts neprilizīna inhibitors/angiotenzīna II receptoru blokators, kas paredzēts sirds mazspējas (HF) ārstēšanai. Neskatoties uz to, tānieruaizsardzības efekts joprojām bija diskusiju jautājums. Šajā retrospektīvajā kohortas pētījumā tika pētītsnierusakubitrila/valsartāna aizsargājošā iedarbība HF pacientiem. HF pacienti, kuri lietoja sacubitrilu/valsartānu vai valsartānu > 30 dienas, tika saskaņoti pēc dzimuma, vecuma, aprēķinātā glomerulārās filtrācijas ātruma (eGFR) un kreisā kambara izsviedes frakcijas (LVEF), lai iekļautu analīzē. Novērošanas periods bija 18 mēneši. Rezultāti ietvēra beigu eGFR,nierufunkciju pasliktināšanās, kas definēta kā eGFR, mirstības un ar HF saistītās hospitalizācijas samazināšanās par 20 procentiem. Katrā grupā pēc saskaņošanas bija 137 pacienti. Vidējais vecums bija 72,7 gadi, un 65,7 procenti bija vīrieši. Sākotnēji vidējais eGFR bija 70,9 ml/min/1,73 m2, un LVEF bija 54,0 procenti. Kopumā sakubitrila/valsartāna grupu eGFR beigās bija ievērojami augstāks nekā valsartāna grupā (P< 0.01).="" subgroup="" analysis="" showed="" that="" the="" difference="" in="" egfr="" was="" significant="" in="" subgroups="" with="" lvef≥="" 40%="" or="" egfr≥="" 60="" ml/min/1.73="" m2.="" multivariate="" cox="" regression="" model="" showed="" that="" sacubitril/valsartan="" group="" had="" significantly="" reduced="" risk="" for="" renal="" function="" decline="" (hazard="" ratio:="" 0.5,="" 95%="" confidence="" interval:="" 0.3–0.9).="" kaplan–meier="" curve="" showed="" no="" difference="" in="" the="" risk="" for="" cardiovascular="" mortality,="" all-cause="" mortality,="" or="" hf-related="" hospitalization.="" we="" showed="" a="" renal="" protective="" effect="" of="" neprilysin="" inhibition="" in="" hf="" patients="" and="" specified="" that="" subgroups="" with="" lvef="" ≥="" 40%="" or="" egfr≥="" 60="" ml/min/1.73="" m2="" were="" sensitive="" to="" this="" effect,="" suggesting="" an="" optimal="" subgroup="" of="" this="">

Sirds mazspēja (HF) skar pat 26 miljonus pacientu visā pasaulē, un tā ir kļuvusi par svarīgu globālu veselības problēmu1,2. Tiek prognozēts, ka ASV HF izplatība palielināsies no 2,42 procentiem 2012. gadā līdz 2,97 procentiem 2030. gadā, kā rezultātā ikgadējās izmaksas būs 69,8 miljardi ASV dolāru3. Taivānas Nacionālās veselības apdrošināšanas aģentūras publicētajā ziņojumā norādīts, ka 2014. gadā vairāk nekā 22 (000) cilvēku no 2,3 miljoniem Taivānas iedzīvotāju bija hospitalizēti HF dēļ4. Šie ziņojumi liecina par milzīgu ar HF saistīto medicīnisko slogu. Cits ASV veikts pētījums parādīja, ka pēc SM diagnozes 83,1% pacientu vismaz vienu reizi ir bijuši hospitalizēti. Konkrēti, šajā ziņojumā tikai 16,5 procenti hospitalizācijas gadījumu bija saistīti ar HF, un 61,9 procenti bija hospitalizācija, kas nav saistīta ar sirds un asinsvadu sistēmu, kas liecina par nekardiālu blakusslimību svarīgu lomu HF pacientiem5.

Noklikšķiniet uz Cistanche tubulosa pulveris nierēm

Pacientiem ar HF klātbūtnehroniska nieru slimībaIr pierādīts, ka (CKD) paredz visu iemeslu hospitalizāciju, kas liecina par mijiedarbību starp šo divu dzīvībai svarīgo orgānu disfunkciju5–8. Kardiorenālā sindroma (CRS) koncepcija tika ierosināta 2008. gadā, kas ietver 5 veidus, kas klasificēti pēc dažādas patofizioloģijas. No visiem veidiem 2. tipa CRS ietver hronisku HF, kas izraisa HNS progresēšanu, kas atbilst scenārijam lielai daļai pacientu ar kombinētu HF un HNS9. Pēdējo desmit gadu laikā DRS klasifikācija, patofizioloģija, diagnostika un ārstēšanas stratēģijas ir labāk atzītas. Pašlaik galvenais DRS ārstēšanas līdzeklis bija renīna-angiotenzīna-aldosterona ass bloķēšana, kuras pamatā bijanierudaudzu pētījumu rezultāti10. Tomēr ārstēšana, kas īpaši vērsta uz HF saistītu HNS, līdz šim nav veikta.

Sakubitrils/valsartāns ir kombinēts neprilizīna inhibitors/angiotenzīna II receptoru blokators (ARB), kas pagarina natriurētisko peptīdu labvēlīgo iedarbību un bloķē angiotenzīna II uzkrāšanās negatīvo ietekmi11–14. Nesen klīniskie pētījumi parādīja, ka sakubitrils/valsartāns ir pārāks par angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitoru (AKE), uzlabojot HF pacientu ar samazinātu izsviedes frakciju (HFrEF) iznākumu (PARADIGM-HF pētījums)15 un pazeminot N-termināla pro-B tipa līmeni. natriurētiskais peptīds pacientiem, kas hospitalizēti akūtas dekompensētas HF16 dēļ. Jāatzīmē, ka PARADIGM-HF pētījumā sakubitrila/valsartāna grupā bija ievērojami mazāknierufunkciju samazināšanās, kas nozīmē, ka neprilizīna inhibīcijai var būt anieruaizsargājoša iedarbība 15. Neskatoties uz to, PARADIGM-HF pētījumā kontroles grupa tika ārstēta ar AKEI unnierurezultāti starp abām grupām var būt neobjektīvi no ARB un ACEI atšķirīgās ietekmes. Turklāt līdzīgi izstrādāts pētījums, kurā piedalījās HF pacienti ar vidējo aprēķināto glomerulārās filtrācijas ātrumu (eGFR) 58 ml/min/1,73 m2, parādīja nenozīmīgas atšķirībasnierurezultāti, kas apgalvo, ka jau esošienierutraucējumi var sajauktnierusakubitrila/valsartāna iedarbība17. Tādējādi, lai atklātunieruneprilizīna inhibīcijas ietekmi, ir jāizstrādā pētījums, lai salīdzinātu atšķirību starp sacubitril/valsartānu un valsartānu ar stratifikāciju pēc jau esošu nieru darbības traucējumu klātbūtnes.

Šajā pētījumā mēs izvirzījām hipotēzi, ka sakubitrilam/valsartānam ir papildunieruaizsargājoša iedarbība salīdzinājumā ar valsartānu pacientiem ar specifisku diapazonu apakšgrupāmnierufunkciju. Šim nolūkam mēs veicām retrospektīvu, garenisku kohortas pētījumu, lai reģistrētu HF pacientus, kuri saņēma sakubitrilu/valsartānu vai valsartānu. Nieru rezultāti tiks analizēti apakšgrupās, kas stratificētas pēc sākotnējā eGFR, lai identificētu pacientus, kuri ir jutīgi pret neprilizīna inhibīcijas nieru aizsargājošo efektu.

Kontaktpersona: ali.ma@wecistanche.com

materiāli un metodes

Studiju dizains un priekšmeti.

Šis pētījums tika veikts Vanfanas slimnīcā, Taipejas Medicīnas universitātē laikā no 2016. gada 1. janvāra līdz 2018. gada 31. oktobrim. Ambulatorās nodaļas pacienti, kas atbilda šādiem 3 kritērijiem, tika iekļauti saskaņošanas procedūrā: (1) HF diagnoze, ko veica ārstējošais kardiologs, kas dokumentēts medicīniskajos dokumentos; (2) vecums ir lielāks par 20 gadiem vai vienāds ar to; (3) Sakubitrila/valsartāna vai valsartāna lietošana ilgāk par 30 dienām pētījuma periodā. HF diagnoze tika noteikta, pamatojoties uz 2019. gada mērķtiecīgo Taivānas Kardioloģijas biedrības vadlīniju atjauninājumu HF diagnostikai un ārstēšanai. Ir aizdomas par sirdslēkmi pacientiem, kuriem ir kāds no šiem atklājumiem: (1) tipiski HF simptomi vai pazīmes (piemēram, nogurums, aizdusa, perifēra tūska) (2) plaušu tūska vai kardiomegālija, kas parādīta krūškurvja rentgena datnē (3) T-inversija. vai ST-depresija, ko parāda elektrokardiogramma. Pēc tam aizdomās turētajam pacientam ar HF tika veikts plazmas NT-proBNP tests. Plazmas NT-proBNP, kas ir mazāks vai vienāds ar 300 pg/ml, izslēdz HF diagnozi. Pēc tam pacienti, kuriem diagnosticēta HF, saņēma ehokardiogrāfiju, lai izmērītu kreisā kambara izsviedes frakciju (LVEF)18. Lēmumi par sakubitrila/valsartāna lietošanu tika pieņemti pēc ārstējošo ārstu ieskatiem, pamatojoties uz individuālajām prasībām HF ārstēšanai neatkarīgi no apdrošināšanas atlīdzības kritērijiem. Atbilstīgiem pacientiem tika vākti dati, kas nepieciešami saskaņošanas procedūrai, tostarp dzimums, vecums, sākotnējā eGFR un LVEF, ko mēra ar ehokardiogrāfiju. Šīs saskaņošanas procedūras mērķis bija atrast divas sakubitrila/valsartāna un valsartāna lietotāju grupas ar līdzīgu sirds mazspējas smagumu un nieru funkciju sākotnēji. Pacienti ar trūkstošām vērtībām, beigu stadijanieruslimība (ESRD) sākotnējā stāvoklī un atbilstības neveiksme tika izslēgta. Pēc tam tika veikta galīgā datu vākšana pacientiem, kuriem bija veiksmīgs atbilstības noteikšanas process 18-mēneša periodā kopš sakubitrila/valsartāna vai valsartāna lietošanas uzsākšanas, lai novērtētu prognozes un rezultātus. Citas zāles, izņemot sakubitrilu/valsartānu un valsartānu, netika kontrolētas. Šo pētījumu apstiprināja Taipejas Medicīnas universitātes ētikas komiteja un Institucionālā pārskata padome (N202005099), un informēta piekrišana tika atcelta. Šis pētījums tika veikts arī saskaņā ar 1975. gada Helsinku deklarācijas principiem, kas tika pārskatīti 2000. gadā.

Kovariātu un rezultātu definīcijas.

Baseline demographic profiles, laboratory data, and LVEF measurements were defined as values obtained within 3 months before the initiation of sacubitril/valsartan or valsartan treatment. The definition and classification of HF were adapted from the 2019 Focused Update of the Guidelines of the Taiwan Society of Cardiology for the Diagnosis and Treatment of Heart Failure18. In brief, patients with typical symptoms or signs of HF, NT-proBNP >300 pg/ml un ehokardiogrāfiskā LVEF < 40="" procenti="" tika="" definēti="" kā="" hfref;="" pacienti="" ar="" tipiskiem="" hf="" simptomiem="" vai="" pazīmēm,="" ehokardiogrāfiska="" lvef,="" kas="" ir="" lielāka="" vai="" vienāda="" ar="" 40="" procentiem,="" un="" galvenās="" ehokardiogrāfiskās="" hf="" izmaiņas="" tika="" definētas="" kā="" hf="" ar="" saglabātu="" izsviedes="" frakciju="" (hfpef)19.="" abi="" veidi="" šajā="" pētījumā="" tika="" uzskatīti="" par="" piemērotiem="">

Citas blakusslimības, tostarp cukura diabēts (DM), hipertensija un priekškambaru fibrilācija (AFib), tika noteiktas saskaņā ar diagnozi, kas dokumentēta medicīniskajos dokumentos. Proti, gan paroksizmāls, gan noturīgs AFib šajā pētījumā tika uzskatīts par vienlīdzīgu AFib. Pacientiem, kuri pabeidza saskaņošanas procesu, tika novērots kreatinīna līmenis serumā, eGFR un LVEF pēc 3, 6, 12 un 18 mēnešiem. Šajā pētījumā ehokardiogrāfisko LVEF mērīja ārstējošie kardiologi, un eGFR aprēķināja pēc vienādojuma, ko ierosināja Chronic.NieresSlimību epidemioloģijas sadarbība 2009. gadā20.

Novērošanas beigu punkts ietvēra sakubitrila/valsartāna vai valsartāna lietošanas pārtraukšanu un nāvi jebkura iemesla dēļ. Pacienti, kuri sasniedza galapunktus pirms 18 mēnešu novērošanas, tika cenzēti statistikā, kas ietvēra dzīvildzes analīzi. Šī pētījuma primārais rezultāts bijanierufunkciju samazināšanās, kas definēta kā eGFR samazinājums, kas ir lielāks vai vienāds ar 20 procentiem jebkurā laikā novērošanas periodā. Jo īpaši jebkuranierufunkciju pasliktināšanās, kas izzuda 3 mēnešu laikā, tika definēta kā akūtanierestraumas un netika uzskatītas par iznākuma notikumiem. Sekundārie rezultāti ietvēra atšķirības starp eGFR, LVEF, hemoglobīna un kālija līmeni serumā starp abām grupām, nāvi no sirds un asinsvadu cēloņiem, nāvi no jebkādiem cēloņiem un ar HF saistītu hospitalizāciju. Nāves cēlonis un hospitalizācija tika noteikta, pamatojoties uz indeksētā izrakstīšanas kopsavilkuma medicīnisko ierakstu diagnozi.

Statistiskā analīze.

Continuous variables with normal distribution were presented as a mean ± standard deviation, and continuous variables that deviated from normal distribution were presented as the median and interquartile range. Statistical analyses for continuous variables with normal distribution were conducted using a two-tailed t-test for independent samples. Statistical analysis for the difference of a single sample at two-time points was conducted by using a t-test for dependent samples. For continuous variables that deviated from a normal distribution, Wilcoxon-Mann–Whitney two-sample tests were used. Normality of data distribution was tested by using Kolmogorov–Smirnov test, in which P-value >0.05 norādīja normālo sadalījumu. Kategoriskie mainīgie tika uzrādīti kā biežums un procenti. Kategorisko mainīgo statistiskā analīze tika veikta, izmantojot hī kvadrāta testu.

Mainīgie lielumi, kas ietver atkārtotus mērījumus, tostarp eGFR, LVEF, hemoglobīna un kālija līmeni serumā, kas izmērīti 3, 6, 12 un 18 mēnešos, tika analizēti, izmantojot ģeneralizēto novērtēšanas vienādojumu (GEE)21,22. Analīzē, kurā piedalījās GEE, trūkstošie dati tika pārvaldīti, izmantojot statistikas programmatūras noklusējuma iestatījumu. Proti, trūkstošie dati bija pilnīgi nejauši, un tādējādi tas neietekmēja modeli23.

Analīze priekšnierusamazināšanās notikumi tika veikti, izmantojot Koksa proporcionālās regresijas modeli, kurā saistību starp prognozētājiem un rezultātiem izteica kā riska koeficientu (HR) ar 95 procentu ticamības intervālu (CI). Kardiovaskulārās mirstības, visu cēloņu mirstības un ar HF saistītās hospitalizācijas analīzes tika veiktas, izmantojot Kaplan-Meier līknes ar log-rank testu. P vērtības<0.05 were="" considered="" significant.="" statistical="" analysis="" was="" performed="" using="" sas="" 9.4="" (sas="" institute="" inc,="" cary,="" nc,="">

Lai novērtētu atlikušo traucējošo faktoru iespējamību un uzlabotu nerandomizētā pētījuma iekšējo derīgumu, tika veikta falsifikācijas analīze24,25. Mūsu pētījumā mēs novērtējām vēža, pneimonijas un lūzumu gadījumus kā falsifikācijas rezultātus, kam nebija bioloģiski ticamas ietekmes uz eGFR samazināšanos, nāvi no sirds un asinsvadu cēloņiem, nāvi no jebkādiem cēloņiem un ar HF saistītu hospitalizāciju.

Pacientu un sabiedrības iesaiste.Šis pētījums tika veikts bez pacientu iesaistīšanas.

Ētikas apstiprinājums.Šis manuskripts ir oriģināls, un tas nav paredzēts publicēšanai vai publicēšanai nevienā formā vai valodā. Dati un teksts šajā manuskriptā ir sniegti pilnīgi bez sadalīšanas. Rezultāti tiek sniegti skaidri, godīgi un bez izdomājumiem, viltojumiem vai neatbilstošas ​​datu manipulācijas.

Rezultāti

Pamata raksturlielumi.

Pētījuma periodā 227 pacienti, kuriem tika nozīmēts sakubitrils/valsartāns, un 23 945 pacienti, kuriem tika nozīmēts valsartāns, kas atbilst iekļaušanas kritērijiem, tika iekļauti atbilstības noteikšanai. Izslēdzot pacientus, kuriem trūkst atbilstības noteikšanai nepieciešamās vērtības, 221 pacientam sacubitril/valsartāna grupā un 14 030 pacientiem valsartāna grupā atlika veikt saskaņošanas procedūru (1. papildu tabula). Pēc dzimuma, vecuma, eGFR un LVEF saskaņošanas katrā grupā tika atlasīti 173 pacienti. Izslēdzot pacientus, kuriem sākotnēji nebija datu un ESRD, katrā grupā palika 137 pacienti, lai sekotu līdzi rezultātiem (1. papildu attēls).

Iekļauto pacientu vidējais vecums bija 72,7 ± 14,9 gadi, un 65,7 procenti bija vīrieši. Sākotnēji vidējais eGFR bija 70,9 ± 24,7 ml/min/1,73 m2, un LVEF bija 54,0 ± 15,7 procenti. DM vai hipertensijas daļas abās grupās būtiski neatšķīrās. Sakubitrila/valsartāna grupā bija ievērojami vairāk pacientu ar AFib un vairāk pacientu ar HF saistītu hospitalizāciju. Sākotnējais eGFR un seruma kreatinīna līmenis abās grupās būtiski neatšķīrās (1. tabula). Runājot par ehokardiogrāfiskiem mērījumiem, sacubitril/valsartāna grupā bija nedaudz lielāks kreisā kambara beigu sistoliskais diametrs nekā valsartāna grupā. Pretējā gadījumā LVEF, relatīvais sienas biezums, kreisā kambara masas indekss kopā ar citiem ehokardiogrāfiskiem mērījumiem, kā arī vārstuļu defektu biežums abās grupās būtiski neatšķīrās (2. Sakubitrila/valsartāna grupā ievērojami vairāk lietoja -blokatorus, nitroglicerīnu, amiodaronu, aspirīnu, klopidogrelu, rivaroksabānu, febuksostatu, statīnu un ivabradīnu (3. tabula). Lai gan mēs salīdzinājām LVEF, mēģinot iekļaut pacientus ar līdzīgu HF smagumu, attiecībā uz atšķirību starp AFib pacientiem, iepriekšējo ar HF saistīto hospitalizāciju un zāļu profilu, sakubitrila/valsartāna grupas pacientiem var būt augstāka HF, salīdzinot ar pacientiem ar HF. valsartāna grupa.

Sakubitrila/valsartāna ietekme uz eGFR attiecībā pret valsartānu.

Tā kā iekļautie pacienti tika saskaņoti, abu grupu eGFR vērtības sākotnēji bija vienādas (70,9 ±24,7 ml/min/1,73 m2). Pēc 18 mēnešu novērošanas eGFR samazinājās līdz 69,4 ml/min/1,73 m2 sakubitrila/valsartāna grupā un 63,9 ml/min/1,73 m2 valsartāna grupā. eGFR samazināšanās abās grupās bija nozīmīga, salīdzinot ar attiecīgajām sākotnējām vērtībām (P < 0,01,="" 2. papildu="" attēls).="" egfr="" atšķirība="" starp="" abām="" grupām="" tika="" analizēta,="" izmantojot="" gee,="" kas="" kļuva="" nozīmīga="" 18 mēnešos,="" parādot,="" ka="" sakubitrila/valsartāna="" grupas="" egfr="" bija="" par="" 7,2="" (95%="" ti:="" 2,9–11,5)="" ml/min/1,72="" m2="" augstāks="" nekā.="" valsartāna="" grupas="" (p="">< 0,01,="" 1.a="" attēls).="" lvef,="" hemoglobīna="" un="" seruma="" k="" līmeņa="" atšķirības="" starp="" abām="" grupām="" nebija="" nozīmīgas="" visā="" pētījuma="" periodā="" (1.b–d="">

Pēc tam eGFR atšķirība tika analizēta atsevišķi apakšgrupās ar saglabātu un samazinātu LVEF. Pacientiem ar LVEF, kas lielāks par vai vienāds ar 40 procentiem, eGFR atšķirība laika gaitā palielinājās, un sakubitrila/valsartāna grupas eGFR bija 8,2 (95 procentu TI: 3,8–12,6) ml/min/1,72. m2 lielāks nekā valsartāna grupā (P < 0,01,="" 2.a="" att.).="" pacientiem="" ar="" lvef="">< 40="" procentiem="" egfr="" atšķirība="" starp="" sakubitrila/valsartāna="" grupu="" un="" valsartāna="" grupu="" būtiski="" neatšķīrās="" (2.b="" attēls).="" šie="" atklājumi="" liecināja,="" ka="" sakubitrilam/valsartānam="" bija="" nieru="" aizsargājoša="" iedarbība="" pacientiem="" ar="">

Sakubitrila/valsartāna atšķirīgā ietekme uz eGFR salīdzinājumā ar valsartānu apakšgrupās, kas stratificētas pēc sākotnējās eGFR.

Lai izpētītu sakubitrila/valsartāna atšķirīgo ietekmi uz eGFR pacientiem ar dažādas pakāpesnierutraucējumi, pacienti tika iedalīti trīs apakšgrupās saskaņā ar sākotnējo eGFR: eGFR lielāks vai vienāds ar 60 ml/min/1,73 m2, eGFR no<60 to="" ≥30="" ml/min/1.73="" m2,="" and="" egfr="" <="" 30="" ml/min/1.73="" m2.="" in="" patients="" with="" egfr="" ≥="" 60="" ml/min/1.73="" m2,="" the="" difference="" between="" the="" two="" groups="" expanded="" with="" time="" and="" was="" significant="" at="" 18="" months,="" showing="" that="" the="" sacubitril/valsartan="" group="" had="" egfr="" of="" 8.0="" (95%="" ci:="" 1.3–14.6)="" ml/="" min/1.73="" m2="" significantly="" higher="" than="" that="" of="" valsartan="" group="" (p="0.02," fig.="" 3a).="" in="" patients="" with="" egfr="" of=""><60 to="" ≥30="" ml/min/1.73="" m2,="" the="" sacubitril/valsartan="" group="" had="" egfr="" of="" 12.7="" (95%="" ci:="" 5.7–19.8)="" ml/min/1.73="" m2="" sig-="" instantly="" higher="" than="" that="" of="" the="" valsartan="" group="" (p="" <="" 0.01,="" fig.="" 3b)="" at="" 18="" months,="" but="" exhibited="" a="" fluctuated="" pattern="" during="" the="" follow-up="" period.="" in="" patients="" egfr="" <="" 30="" ml/min/1.73="" m2,="" the="" difference="" in="" egfr="" was="" insignificant="" between="" the="" two="" groups="" (p="0.94," fig.="" 3c).="" these="" are="" findings="" suggested="" that="" the="" renal="" protective="" effect="" of="" sacubitril/="" valsartan="" was="" significant="" in="" patients="" with="" egfr="" ≥="" 60="" ml/min/1.73="" m2.="" in="" patients="" with="" egfr="" of=""><, 60="" to="" ≥30="" ml/="" min/1.73="" m2,="" the="">nieruSakubitrila/valsartāna aizsargājošā iedarbība ilgākā laika periodā var būt mazāk droša.

Sakubitrila/valsartāna ietekme uz nieru darbības pasliktināšanās risku.

Definīcijanierufunkciju samazināšanās bija eGFR samazinājums, kas ir lielāks vai vienāds ar 20 procentiem, salīdzinot ar sākotnējām vērtībām. Šajā analīzes daļā visi demogrāfiskie dati, laboratorijas mainīgie un medikamenti tika novērtēti ar viendimensiju Koksa proporcionālo regresiju, un tie, kuriem bija viendimensiju P vērtība.<0.05 were="" included="" in="" the="" multivariate="" cox="" proportional="" regression="" model="" for="">nierufunkciju samazināšanās. Starp visiem pieejamajiem demogrāfiskajiem un laboratorijas mainīgajiem lielumiem vecumam un hemoglobīna līmenim bija pietiekama nozīme, lai tos iekļautu daudzfaktoru modelī (2. papildu tabula). No pieejamajiem medikamentiem ir svarīgi iekļaut blokatorus, statīnus un sakubitrilu/valsartānu (atsaucoties uz valsartāna lietošanu) (3. papildu tabula). Tomēr, tā kā -blokatoru un statīnu lietošana bija cieši saistīta ar sacubitril/valsartāna lietošanu (kā parādīts 3. tabulā), šīs divas zāles netika iekļautas daudzfaktoru modelī, lai izvairītos no daudzkolinearitātes. Pēdējais daudzfaktoru Koksa proporcionālās regresijas modelis ietvēra vecumu, hemoglobīna līmeni un sakubitrila/valsartāna vai valsartāna grupu. Tas parādīja, ka sakubitrila/valsartāna grupā bija ievērojami samazināts risksnierufunkciju pasliktināšanās, salīdzinot ar valsartāna grupu (4. tabula).

Sakubitrila/valsartāna ietekme uz mirstību un ar sirdslēkmi saistīto hospitalizāciju.

Kopumā pētījuma beigās bija 21 visu iemeslu izraisīta nāve un 17 kardiovaskulāra nāve. Pētījuma periodā 42 pacienti tika hospitalizēti saistībā ar HF (5. tabula). Kardiovaskulārās mirstības, visu cēloņu mirstības un ar HF saistītās hospitalizācijas risks sakubitrila/valsartāna grupā un valsartāna grupā būtiski neatšķīrās (4.A–C. attēls). Kā minēts iepriekš, neskatoties uz to, ka abas grupas tika saskaņotas attiecībā uz LVEF, ņemot vērā augstāku AFib, iepriekšēju ar HF saistītu hospitalizāciju un atšķirīgu medikamentu profilu, sakubitrila/valsartāna grupas pacientiem var būt augstāka HF, salīdzinot ar valsartāna grupas pacientiem. . Rezultātā, lai gan mirstības risks starp abām grupām būtiski neatšķīrās, rezultāts liecināja par sacubitrila/valsartāna labvēlīgo ietekmi uz HF pacientiem attiecībā uz mirstības samazināšanos un hospitalizācijas biežumu.

Falsifikācijas analīze.

Falsifikācijas rezultātu analīze tika veikta, izmantojot Kaplan-Meier līkni ar log-rank testu. Visi viltojumu rezultāti neuzrādīja atšķirību starp sakubitrila/valsartāna grupu un valsartāna grupu, kas liecina par zemu novirzes efekta iespējamību (3. papildu attēls).

Diskusija

Rezumējot, šajā pētījumā bija iekļautas divas HF pacientu grupas, kuras lietoja sacubitrilu/valsartānu vai valsartānu, kuras tika saskaņotas pēc dzimuma, vecuma, sākotnējā eGFR un LVEF. Pēc 18 mēnešu novērošanas perioda sakubitrila/valsartāna grupām bija ievērojami zemāks eGFR samazinājums, īpaši apakšgrupās ar HFpEF vai sākotnējo eGFR, kas ir lielāks vai vienāds ar 60 ml/min/1,73 m2. Turklāt sakubitrila/valsartāna grupā bija mazāknierufunkciju pasliktināšanās notikumi. Kopumā mūsu atklājumi liecināja par neatkarīgunieruneprilizīna inhibīcijas aizsargājoša iedarbība. Attiecībā uz mirstības risku un ar HF saistītu hospitalizāciju starp abām grupām nebija būtiskas atšķirības, ko var izskaidrot ar to, ka lielākā daļa pacientu šajā pētījumā bija saglabājuši EF.

Randomizētā dubultmaskētā pētījumā, ko veica Apvienotās Karalistes HARP-III Collaborative Group, Haynes et al. salīdzināja eGFR atšķirību pacientiem, kuri lietoja sacubitrilu/valsartānu un irbesartānu. Šajā pētījumā tika iekļauti HNS pacienti ar dažiem HF gadījumiem, un sākotnējais eGFR bija 20 līdz 60 ml/min/1,73 m2. eGFR, kas izmērīts pēc 12 mēnešiem, abās grupās būtiski neatšķīrās26. Koku faktori var veicināt negatīvus rezultātus šajā pētījumā. Pirmkārt, aptuveni 40 procentiem pacientu šajā pētījumā eGFR bija < 30="" ml/min/1,73="" m2,="" kuri="" bija="" mazāk="" jutīgi="">nierusakubitrila/valsartāna aizsargājošā iedarbība, kā parādīts mūsu pētījumā. Gluži pretēji, lielākajai daļai šajā pētījumā iekļauto pacientu eGFR bija lielāks vai vienāds ar 60 ml/min/1,73 m2, kuri bija jutīgāki pret sakubitrila/valsartāna nieru aizsargājošo iedarbību. Otrkārt, 12 mēnešu novērošanas var būt nepietiekami, lai novērotu būtisku atšķirībunierufunkciju samazināšanās, jo šajā pētījumā ievērojamā eGFR atšķirība radās 18 mēnešus. Tā paša iemesla dēļ līdzīgi pētījumi, kas veikti īsāku laiku, atklāja negatīvus rezultātus attiecībā uz nieru iznākumu16,17. Treškārt, tikai 3–4 procentiem šī iepriekšējā pētījuma dalībnieku bija sirdslēkme. Gluži pretēji, šajā pētījumā tika iekļauti tikai pacienti ar HF (HFpEF, 77,4 procenti; HFrEF, 22,6 procenti). Šī HF statusa atšķirība var veicināt atšķirīgos nieru rezultātus abos pētījumos. Arī dažādie nieru rezultāti liecina, kanieruneprilizīna inhibīcijas aizsargājošais efekts var attiekties tikai uz pacientiem ar HF, īpaši tiem, kuriem ir HFpEF.

Vai neprilizīna inhibīcijai ir neatkarīginieruaizsardzības efekts bija diskusiju jautājums. PARADIGM-HF pētījuma sekundārajā analīzē, kurā piedalījās 8399 pacienti ar 44 mēnešu novērošanas periodu, Zīles grupa secināja, ka neprilizīna inhibīcijas pievienošana mazināja nieru funkcijas pasliktināšanos pacientiem ar HF ar DM27. Neskatoties uz to, PARADIGM-HF pētījumu kontroles grupa tika ārstēta ar enalaprilu unnierušī pētījuma rezultātus var ietekmēt atšķirība starp valsartānu un enalaprilu, nevis neprilizīna inhibīcijas ietekme. Šī pētījuma rezultāts, kurā kontroles grupa lietoja valsartānu, var kalpot kā pamatinformācija parnieruneprilizīna inhibīcijas aizsargājoša iedarbība.

Šī pētījuma rezultāti neuzrādīja būtisku atšķirību starp sacubitril/valsartānu un valsartānu attiecībā uz kardiovaskulāro mirstību, visu cēloņu izraisīto mirstību un ar sirdslēkmi saistīto hospitalizāciju. Viens no rezultāta skaidrojumiem var būt tāds, ka sakubitrila/valsartāna grupā HF bija lielāka smaguma pakāpe šajā pētījumā nekā valsartāna grupai, kā minēts iepriekš. Otrs izskaidrojums varētu būt tāds, ka mūsu pētījumā bija iekļauts pārāk daudz pacientu ar saglabātu EF. PARADIGM-HF pētījumā, kurā tika iekļauti pacienti ar HFrEF, sacubitril/valsartāns ievērojami samazināja nāves un hospitalizācijas risku HF15 dēļ. Tomēr PARAGON-HF pētījumā, kurā tika iekļauti pacienti ar HFpEF, sacubitrils/valsartāns būtiski neuzlaboja mirstību vai hospitalizāciju neviena iemesla dēļ28. Saskaņā ar šo divu pētījumu rezultātiem sakubitrila/valsartāna labvēlīgā ietekme uz HF attiecas tikai uz pacientiem ar HFrEF. Tas var arī izskaidrot finansējumu sirds un asinsvadu mirstībai, visu cēloņu mirstībai un ar HF saistītās hospitalizācijas jomā šajā pētījumā.

Šis pētījums parādīja, ka sakubitrils/valsartāns bijanieruaizsardzība īpaši pacientiem ar HFpEF. PARAGON-HF pētījumā, kurā tika pētīta sacubitrila/valsartāna un valsartāna ietekme uz pacientiem ar HFpEF, vidējais sākotnējais eGFR bija 62–63 ml/min/1,73 m2, un saliktais nieru rezultāts bija nieru mazspēja, kas bija lielāka vai vienāda. līdz 50 procentiem, ESRD attīstība, nāvenieruneveiksme. Šajā izmēģinājumā rašanāsnieruapvienotais rezultāts abās grupās būtiski neatšķīrās. Tomēr blakusparādību nierēs (paaugstināts kreatinīna līmenis serumā, kas lielāks par vai vienāds ar 20 mg/dL) sakubitrila/valsartāna grupā bija ievērojami mazāk28. Šī pētījuma rezultāti kopā ar mūsu finansējumu liecināja, ka sacubitril / valsartāns var būt nieru aizsargājošs efekts pacientiem ar HFpEF.

Viens no šī pētījuma ierobežojumiem bija retrospektīvais dizains, kas ierobežoja mūs kontrolēt visus ar HF saistītos faktorus. Lai gan mēs salīdzinājām pacientus pēc vecuma, dzimuma, LVEF un eGFR, Ņujorkas Sirds asociācijas funkciju klasē klasificētās HF smaguma pakāpes nebija. Mūsu kohortā sakubitrila/valsartāna grupā bija vairāk pacientu ar AFib un iepriekšēju ar HF saistītu hospitalizāciju, kas nozīmēja lielāku HF smagumu. Tomēr, neskatoties uz augstāku HF smagumu sakubitrila/valsartāna grupā, mūsu rezultāts bija labāksnierurezultāti šajā grupā, kas liecina par tonieruaizsargājoša iedarbība HF pacientiem. Otrs ierobežojums bija tas, ka albumīnūrija netika iekļauta iznākuma mainīgajos lielumos, jo liela daļa trūkstošo vērtību, kas bija galvenais iznākums lielākajā daļā randomizēto kontrolēto pētījumu. Šis ierobežojums arī lika mums šajā pētījumā definēt CKD 1. un 2. posmu. Trešais ierobežojums bija nelielais lietu skaits, kas ierobežoja statistisko jaudu. Ceturtais ierobežojums bija viena etniskā piederība šajā pētījumā, kas ierobežoja mūsu rezultāta piemērošanu pacientiem, kas nav Āzijas iedzīvotāji. Turklāt mūsu datos nebija E / E' ehokardiogrāfisko mērījumu, kas ierobežoja mūsu diastoliskās disfunkcijas novērtējumu.

Noslēgumā jāsaka, ka šis retrospektīvais kohortas pētījums parādīja neprilizīna inhibīcijas nieres aizsargājošu efektu pacientiem ar HF, īpaši apakšgrupās ar HFpEF vai sākotnējo eGFR, kas ir lielāks vai vienāds ar 60 ml/min/1,73 m2. Šī pētījuma rezultāti liecina, ka sacubitrils/valsartāns var būt optimāla ārstēšana HF pacientiem ar eGFĀ, kas ir lielāka vai vienāda ar 60 ml/min/1,73 m2. Lai apstiprinātu šī pētījuma rezultātus, klīniskais pētījums, kurā tiek iekļauti pacienti, kuri ir uzņēmīgi pret tonierunākotnē ir nepieciešama aizsargājoša iedarbība.

Atsauces

1. Ambrosy, APet al.Sirds mazspējas hospitalizāciju globālais veselības un ekonomiskais slogs: mācības, kas gūtas no hospitalizēto sirds mazspējas reģistriem.J. Am. Coll. Cardiol. 63(12), 1123–1133 (2014).

2. Savarese, G. & Lund, LH Sirds mazspējas globālā sabiedrības veselības slodze.Card. Fail. Rev. 3(1), 7–11 (2017).

3. Virani, SSet al.Sirds slimību un insultu statistika — 2020. gada atjauninājums: Amerikas Sirds asociācijas ziņojums.Circulatiieslēgts 141(9), e139–e596 (2020).

4. Wu, CKet al.Taivānas sirds reģistri: tā ietekme uz sirds un asinsvadu pacientu aprūpi.J. Am. Coll. Cardiol. 71(11), 1273–1283 (2018).

5. Dunlay, SM, Redfield, MM, Weston, SAet al. Hospitalizācija pēc sirds mazspējas diagnozes. Sabiedrības perspektīva.J. Am. Coll. Cardiol. 54 (18), 1695–1702 (2009).

6. Kērtiss, LHet al.Sirds mazspējas agrīnie un ilgtermiņa iznākumi gados vecākiem cilvēkiem, 2001–2005.Arch. Intern. Med. 54(18), 1695–1702 (2008).

7. Braunšteins, JBet al.Nekardiālas komorbiditātes palielina novēršamu hospitalizāciju un mirstību Medicare saņēmēju vidū ar hronisku sirds mazspēju.J. Am. Coll. Cardiol. 42(7), 1226–1233 (2003).

8. Jencks, SF, Williams, MV & Coleman, EA Rehospitalizations starp pacientiem Medicare maksas par pakalpojumu programmā.N. Inžl. J. Med. 360(14), 1418–1428 (2009).

9. Ronco, C.et al.Kardiorenālais sindroms.J. Am. Coll. Cardiol. 52(19), 1527–1539 (2008).

10. Rangasvami, Dž.et al.Kardiorenālais sindroms: klasifikācija, patofizioloģija, diagnostika un ārstēšanas stratēģijas: Amerikas Sirds asociācijas zinātnisks paziņojums.Circulatiieslēgts 139(16), e840–e878 (2019).

11. Wilkins, MR, Redondo, J. & Brown, LA Te natriurētisko peptīdu ģimene.Lancet 349(9061), 1307–1310 (1997).

12. De Bold, AJ Priekškambaru natriurētiskais faktors: hormons, ko ražo sirds.Science 230(4727), 767–770 (1985).

13. Benigni, A.et al.Vasopeptidāzes inhibitors atjauno vazoaktīvo hormonu līdzsvaru progresējošas nefropātijas gadījumā. Kidney Int. 66(5), 1959–1965 (2004).

14. Kostis, JB, Pakers, M., Black, HRet al. Omapatrilats un enalaprils pacientiem ar hipertensiju: ​​omapatrilata kardiovaskulārās ārstēšanas un enalaprila (OCTAVE) pētījums.Am. J. Hypertens. 17 (2), 103–111 (2004).

15. Makmarejs, JJVet al.Angiotenzīna-neprilizīna inhibīcija pret enalaprilu sirds mazspējas gadījumā.N. Inžl. J. Med. 371(11), 993–1004 (2014).

16. Velaskess, EJet al.Angiotenzīna-neprilizīna inhibīcija akūtas dekompensētas sirds mazspējas gadījumā.N. Inžl. J. Med. 380(6), 539–548 (2019).

17. Yazdani, B., Lutz, N. & Krämer, BK Angiotensīna-neprilizīna inhibīcija sirds mazspējas gadījumā ar saglabātu izsviedes frakciju.N. Engl.J. Med. 382(12), 1180–1183 (2020).

18. Vangs, CCet al.2019. gada mērķtiecīgs Taivānas Kardioloģijas biedrības vadlīniju atjauninājums sirds mazspējas diagnostikai un ārstēšanai.Acta Cardiol. Sin. 35(3), 244–283 (2019).

19. Florea, VGet al.Sirds mazspēja ar uzlabotu izsviedes frakciju: klīniskās īpašības, atveseļošanās korelācijas un izdzīvošana.Circ. Heart Fail. 9(7), e003123 (2016).

20. Levijs, ASet al.Jauns vienādojums, lai novērtētu glomerulārās filtrācijas ātrumu.Ann. Intern. Med. 150(9), 604–612 (2009).

21. Hardin, JW Generalized estimating equations (GEE). InEnciklslopedia of Statistics in Behavioral Science. (Wiley, Chichester, 2005).

22. Zeger, SL & Liang, KY Garengriezuma datu analīze diskrētiem un nepārtrauktiem rezultātiem.Biometrics 42(1), 121–130 (1986).

23. Aloisio, KMet al.Daļēji novēroto klasterizēto datu analīze, izmantojot vispārinātus novērtējuma vienādojumus un daudzkārtējus imputācijas.Stata J. 14(4), 863–883 (2014).

24. Pizer, SD Instrumentālo mainīgo metožu falsifikācijas testēšana salīdzinošai efektivitātes izpētei.Health Serv. Res. 51(2), 790–811 (2016).

25. Dusetzina, SB, Brookhart, MA & MacIejewski, ML Kontroles rezultāti un iedarbība, lai uzlabotu nerandomizētu pētījumu iekšējo derīgumu.Health Serv. Res. 50(5), 1432–1451 (2015).

26. Heinss, R.et al.Sakubitrila / valsartāna ietekme pret irbesartānu pacientiem ar hronisku nieru slimību: randomizēts dubultmaskēts pētījums.Circulatiieslēgts 138(15), 1505–1514 (2018).

27. Pakers, M.et al.Neprilizīna inhibīcijas ietekme uz nieru darbību pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un hronisku sirds mazspēju, kuri saņem renīna-angiotenzīna sistēmas inhibitoru mērķa devas: PARADIGM-HF pētījuma sekundārā analīze.Lancet Diabetes EndocriNēl. 6(7), 547–554 (2018).

28. Zālamans, SDet al.Angiotenzīna-neprilizīna inhibīcija sirds mazspējas gadījumā ar saglabātu izsviedes frakciju.N. Inžl. J. Med. 17, 1609–1620 (2019).

Pateicības

Mēs pateicamies pacientiem, viņu ģimenēm un viņu ārstiem par ieguldījumu šajā pētījumā.

Autoru ieguldījums

Visi autori konceptualizēja un izstrādāja pētījumu; HLH, SCH un CTL izstrādāja rakstu; SCH, WCH, YMS, FYL, CMS, PHH un CTL pārskatīja pētījumu; HLH, CYC un CTL veica datu pārvaldību; HLH, SCH, YCC un CTL veica formālo analīzi; Visi autori apstiprināja manuskripta galīgo versiju un bija atbildīgi par darba integritāti un precizitāti.

Finansējums

Finansiālu atbalstu šim darbam sniedza Taipejas Medicīnas universitātes Van Fang slimnīca (109-wf-swf-05); Taivānas Zinātnes un tehnoloģiju ministrija (MOST 108-2633-B-009-001); Taivānas Zinātnes un tehnoloģiju ministrija (MOST 104-2314-B-075-047); Taivānas Zinātnes un tehnoloģiju ministrija (MOST 106-2314-B-350-001-MY3); Jaunās bioinženierijas un tehnoloģiskās pieejas divu galveno veselības problēmu risināšanai Taivānā, ko sponsorē Taivānas Zinātnes un tehnoloģiju ministrijas akadēmiskās izcilības programma (MOST 106-2633-B-009-001); Veselības un labklājības ministrija (MOHW106-TDU-B-211-113001); un Taipejas veterānu vispārējā slimnīca (V105C-0207, V106C-045). Šīm finansēšanas aģentūrām nebija ietekmes uz pētījuma plānu, datu vākšanu vai analīzi, lēmumu publicēt vai manuskripta sagatavošanu.

Konkurējošas intereses

Autori nedeklarē nekādas konkurējošas intereses.