Pētījumi par feniletanola glikozīdu no Cistanche Deserticola pretosteoporozes mehānismu

Abstract:Cistancheir vērtīgs barojošs ārstniecisks materiāls, kas pazīstams kā "tuksneša žeņšeņs", un tam ir ārkārtīgi augsta ārstnieciskā un ēdamā vērtība. Farmakoloģiskie pētījumi to ir apstiprinājušiCistanchepiemīt antioksidācijas, pretiekaisuma, pretnoguruma, pretnovecošanās, pret osteoporozes, caureju, aknu aizsardzības, imūnregulācijas un citas farmakoloģiskas iedarbības, tostarpfeniletanola glikozīdiir viena no galvenajām aktīvajām sastāvdaļām. Pēdējos gados pretosteoporozes efekts irfeniletanola glikozīdiiekšāCistancheir saņēmusi plašu uzmanību.Ehinakozīdsunverbascosideir reprezentatīvās sastāvdaļas. Metabolisma transformācijas procesa un produktu izpētes gaita in vivo un in vitro, kā arī zāļu farmakodinamika un darbības mehānisms.pret osteoporoziir pārskatīti, lai sniegtu atsauci uz Cistanche eksperimentālo izpēti, zāļu un veselīgas pārtikas izstrādi un klīnisko pielietojumu.

Atslēgvārdi:Cistanche;feniletanola glikozīdi; vielmaiņa in vivo un in vitro;pret osteoporozi; farmakodinamika; darbības mehānisms

Osteoporoze(OP) ir sistēmiska kaulu vielmaiņas slimība, ko raksturosamazināts kaulu blīvums, samazināts kaulu stiprums, kaulu audu bojājumi, kaulu masas un kaulu minerālvielu zudums,palielināts kaulu trauslums, un uzņēmība pret lūzumiem[1] ], kas biežāk sastopama gados vecākiem cilvēkiem, ir kļuvusi par veselības problēmu, ar ko saskaras pasaule, izraisot plašas pasaules iedzīvotāju bažas [2]. Osteoporozes profilaksei un ārstēšanai klīniski galvenokārt izmanto zāles, kas veicina kaulu veidošanos, kavē kaulu rezorbciju un kurām ir divējāda iedarbība. Rietumu medicīnā kalcitonīns [3], bisfosfonāti [4], estrogēnu aizstājterapija [5], selektīvie estrogēnu receptoru modulatori [6], denosumabs [7], ranesela stroncija skābe [8] osteoporozes ārstēšanai, šīm zālēm ir drošības problēmas, ilgstoša šo zāļu lietošana izraisīs dažādas pakāpes sirds un cerebrovaskulāras slimības, vēnu trombemboliju, krūts vēzi un citas nevēlamas blakusparādības [9].

75% feniletanola glikozīdu Cistanche ekstrakts

Cistanche (Cistanche YCMa) ir viens no tradicionālajiem ķīniešu ārstniecības materiāliem tonizēšanai, pazīstams arī kā Da Yun un Cistanche. 10], pirmo reizi ierakstīts albumā "Shen Nong Baicao Jing", kas minēts kā augstākās pakāpes [11], salds, sāļš, silts, pieder pie nieru meridiāna, resnās zarnas meridiāna, kas pazīstams kā "tuksneša žeņšeņs". Cistanche ir daudzgadīgs parazitārs augs, kas galvenokārt parazitē uz tuksneša un tuksneša smilšu nostiprināšanas augu saknēm, piemēram, Haloxylon ģints un Salix ģints. Šobrīd pasaulē ir aptuveni 22 sugas, kas galvenokārt izplatītas Eirāzijas siltajos un sausajos reģionos. Ķīnā ir 5 Cistanche sugas, kas galvenokārt izplatītas Iekšējā Mongolijā, Sjiņdzjanā, Cjinhai, Ningsijā un citos tuksnešos un tuksnešos Ķīnas ziemeļrietumos[12]. Cistanche kopš seniem laikiem ir bijis augs gan medicīnai, gan pārtikai. Liels skaits literatūru liecina, ka Cistanche ir pretnovecošanās [13], pretiekaisuma [14], antioksidācija [15], anti-osteoporoze [16], antidepresija [17], tai ir bioloģiska iedarbība, piemēram, mitrina zarnas un caurejas līdzekli [18], tāpēc tam ir ārkārtīgi augsta ekonomiskā vērtība [19]. Tradicionālās ķīniešu medicīnas teorija uzskata, ka galvenais osteoporozes cēlonis ir aknu, liesas un nieru mazspēja [20]. Cistanche uzmundrina nieres jangu un labvēlīgi ietekmē esenci un asinis. Mūsdienu pētījumi ir pierādījuši, ka Cistanche ir pretosteoporozes iedarbība [16, 21-22] un to var izmantot osteoporozes ārstēšanai. Feniletilglikozīdi ir viena no galvenajām Cistanche aktīvajām sastāvdaļām. Pirmkārt, "Ķīnas Tautas Republikas farmakopeja" skaidri nosaka, ka ehinakozīds un verbaskozīds, feniletanola glikozīdu reprezentatīvās sastāvdaļas, ir Cistanche kvalitātes kontroles komponenti [10]. Ehinakozīda absolūtā biopieejamība (F, procenti) ir 0,83 procenti [23], un perorālā verbaskozīda biopieejamība (F, procenti) ir 0,12 procenti [24], kas ir līdzīga Cistanche feniletanola glikozīdiem. Darbība ir pretrunā. Dabiskām zālēm parasti piemīt ekstensīvas presistēmiskas vielmaiņas īpašības, un to aktīvie metabolīti var radīt kopējo ārstniecisko efektu[25]. Tāpēc šajā rakstā tiek analizēts to metabolisma transformācijas process in vivo un in vitro un metabolīti, un pēc tam tiek noteikta tā terapeitiskā iedarbība uz osteoporozi. aktīvās sastāvdaļas, farmakodinamika un darbības mehānisms.

1 Feniletanola glikozīdu metabolisms in vivo un in vitro Cistanche

1.1. Feniletanola glikozīdu metabolisma pētījumi in vivo Cistanche Li et al. [26] izmantoja UHPLC-Q-TOF-MS, lai pētītu urīnu, fekālijas un serumu žurkām, kurām tika ievadīti iekšķīgi Cistanche ūdens ekstrakti, un provizoriski identificēja 71 Cistanche metabolītu. Starp tiem ir 25 prototipa komponenti un 46 metabolīti. Pētījumi liecina, ka feniletanola glikozīdi galvenokārt tiek metabolizēti žurku kuņģa-zarnu traktā. Cui et al. [27] ievadīja žurkām iekšķīgi 200 mg/kg ehinakozīda un verbaskozīda, savāca to plazmu, žulti, izkārnījumus un urīnu un apstrādāja savāktos paraugus ar UHPLC-ESI-Q-TOF-MS, atklāja, ka ehinakozīdam un verbaskozīdam vispirms ir acīmredzama aknu darbība. - caurlaides efekts, un to metabolisms plazmā, izkārnījumos un urīnā ir līdzīgs, galvenokārt pārkārtošanās, hidrolīzes, reducēšanas, dehidroksilēšanas, metilēšanas, sulfācijas un glikozes rezultātā.

Glikuronidācija un citi vielmaiņas ceļi rada 18 metabolītus, piemēram, kofeīnskābi un hidroksitirozolu, un tika konstatēts, ka kofeīnskābei un hidroksitirozolam ir līdzīgas bioloģiskās aktivitātes kā ehinakozīdam un verbaskozīdam. Lei Li et al[28] savāca izkārnījumus no suņiem, kuri tika baroti ar kopējiem feniletanola glikozīdiem, un analizēja tos ar HPLC.

Tika veikta atdalīšana, lai iegūtu ehinakozīdu, verbaskozīdu, izoakteozīdu un 2'-acetilakteozīdu, un rezultāti parādīja, ka ehinakozīds tika pārveidots par verbaskozīdu, izmantojot deglikācijas reakciju resnajā zarnā.

1.2. Feniletanola glikozīdu metabolisms in vitro Cistanche

Qian Hao et al[29] inkubēja ehinakozīdu un cilvēka zarnu floru dažādos laika periodos anaerobos apstākļos in vitro un izmantoja HPLC-ESI-MS, lai noteiktu ehinakozīdu un tā metabolītus, un atklāja, ka ehinakozīdu inulīnu cilvēka zarnu flora metabolizē par verbaskozīdu. , izoverbakozīds un hamaedrosīds in vitro. [30] pētīja Cistanche kopējo glikozīdu metabolisma ceļu mākslīgajā kuņģa sulā un zarnu sulā un izmantoja UHPLCESI-Q-TOF-MS, lai analizētu un identificētu tā sastāvdaļas. Tika konstatēts, ka mākslīgajā kuņģa sulā bija 14 prototipa komponenti un 55 vielmaiņas komponenti, bet mākslīgajā zarnu sulā - 4 prototipa komponenti un 86 vielmaiņas komponenti. Metabolisms notiek mākslīgā kuņģa sulā un zarnu sulā, izmantojot acetilēšanu, acetilēšanu, sulfāciju, glikuronizāciju un citus ceļus. [31] atklāja, ka feniletanola glikozīdi galvenokārt tika metabolizēti par hidroksitirozolu un kofeīnskābi, pētot Cistanche novārījuma metabolismu žurkām in vivo un cilvēka in vitro kuņģa-zarnu trakta metabolismu. Grupa tiek nepārtraukti metabolizēta par 3-hidroksifenilpropionskābi, un iridoīdi tiek metabolizēti to aglikonos.

Veicot pētījumus par Cistanche feniletanola glikozīdu metabolismu in vivo un in vitro, tika konstatēts, ka Cistanche feniletanola glikozīdi galvenokārt iziet cauri pārkārtošanās, hidrolīzes, reducēšanas, metilēšanas, demetilēšanas, hidroksilēšanas, dehidroksilēšanas, acetilēšanas, sulfācijas un glikuura ceļiem. tiek metabolizēti tādos galvenajos produktos kā hidroksitirozols, kofeīnskābe, izoakteozīds, 2′-acetilakteozīds un hamaedrosīds, tostarp ehinakozīds[32], verbaskozīds[33], kofeīnskābe[34] un hidroksitirozols[35] labi ietekmē ārstēšanu. no osteoporozes.

2 Feniletanola glikozīdu pretosteoporozes farmakodinamika Cistančā

Xu Shanshan [32] pētīja ehinakozīda ietekmi uz T limfocītiem uz osteoblastiem un atklāja, ka ehinakozīda iejauktais T limfocītu kultūras supernatants (10 procenti) iejaucās osteoblastu ārstēšanā 72 stundas un būtiski ietekmēja osteoblastus. Var ievērojami veicināt osteoprotegerīna (OPG) mRNS proliferāciju un ekspresiju, un tajā pašā laikā tā var ievērojami kavēt receptoru aktivatora ligandu (RANKL) mRNS ekspresiju un spēlēt lomu osteoporozes ārstēšanā. Chen Weina [33] et al. pētīja akteozīda ietekmi uz jaundzimušo žurkām in vitro kultivēto osteoblastu proliferāciju un diferenciāciju un atklāja, ka 1×10-7-1×10-9 mol/L akteozīds var būtiski veicināt jaundzimušo žurku galvaskausa osteoģenēzi. . Šūnu proliferācija un verbaskozīds ar galīgo koncentrāciju 1×10-7 mol/L var ievērojami palielināt sārmainās fosfatāzes aktivitāti (P<0.05) after acting on neonatal rat calvarial osteoblasts for 72 h, which is beneficial to the treatment of osteoblasts. Osteoporosis plays a role. Shi Qifu [34] studied the effect of caffeic acid on the formation and differentiation of osteoclasts, and found that caffeic acid can directly act on osteoclast precursor cells and osteoclasts, and affect the formation and differentiation of osteoclasts.

No koncentrācijas atkarīga kavēšana. Pētījumos atklāts, ka hidroksitirozols var veicināt osteoblastu proliferāciju un diferenciāciju, kā arī var samazināt osteoklastiem līdzīgu šūnu veidošanos, kam ir noteikta ietekme uz osteoporozes ārstēšanu [35].

3 Feniletanola glikozīdu pretosteoporozes mehānisms Cistanche

Tīkla farmakoloģijas analīze atklāja, ka Cistanche ir daudzas sastāvdaļas, kurām ir laba pretosteoporozes iedarbība, piemēram, ehinakozīds, mātere, genipīnskābe, verbaskozīds, dekafeoilakteozīds utt., galvenais efekts Osteoblastiem raksturīgie transkripcijas faktori ar Runtu saistītais transkripcijas faktors 2 (RUNX2), interleikīns 6 (IL-6), audzēja nekrozes faktors (TNF), kaulu augšanas proteīna faktors (BGP), osteoblastu osteopontīns (OPN), reaktīvās skābekļa sugas (ROS), mitogēnu aktivētā proteīnkināze (MAPK) ), FMS līdzīgajai tirozīna kināzei 3 (FLT3), ubikvitīnam specifiskajai peptidāzei 10 (USP10) un citiem mērķiem ir pretosteoporozes nozīme [36].

Ehinakozīds un verbaskozīds ir Cistanche reprezentatīvie komponenti ar augstu saturu un spēcīgu iedarbību, un tie galvenokārt pretojas osteoporozei, izmantojot šādus mehānismus.

3.1 Estrogēna iedarbība

Pazemināts estrogēna līmenis var izraisīt kaulu blīvuma samazināšanos, kaulu masas samazināšanos un osteoporozi [37]. Tradicionālā ķīniešu medicīna nieru jaņas tonizēšanai ārstē osteoporozi, ko izraisa estrogēna deficīts, iedarbojoties uz hipotalāmu-hipofīzi-gonādu, lai regulētu hormonu līmeni vai tieši iedarbojoties uz hormoniem līdzīgu iedarbību, lai regulētu olnīcu darbību[38]. Vans Linlins un citi[39] izmantoja luciferāzes reportiera plazmīda metodi, lai pētītu ehinakozīda un verbaskozīda fitoestrogēnu iedarbību Cistančā, un atklāja, ka ehinakozīds un verbaskozīds var antagonizēt estrogēnu kopā ar estrogēnu estrogēna atbildes elementā (ERE), tādējādi izrādot fitoestrogēnu aktivitāti. .

3.2. Ca un P vielmaiņas līdzsvara regulēšana

Kalcijs un fosfors ir organismam būtiski mikroelementi un svarīgas kaulu audu sastāvdaļas, kas piedalās un uztur normālas organisma fizioloģiskās funkcijas [40]. Kauli ir viens no galvenajiem mērķa orgāniem, kas regulē kalcija un fosfora metabolismu. Tas darbojas kopā ar kalcitonīnu[41] un parathormonu[42], lai uzturētu kalcija un fosfora metabolisma līdzsvaru organismā. Kalcija un fosfora metabolisma traucējumi ir viens no osteoporozes patoloģiskajiem mehānismiem. Jebkāda vairogdziedzera disfunkcija var sabojāt kaulu audus

Pētījumi liecina, ka hidroksitirozols var uzlabot vairogdziedzera šūnu darbību, uzturēt kalciju līdzsvara stāvoklī kaulu veidošanās un rezorbcijas laikā, tādējādi uzlabojot kaulu audu struktūru un mikrostruktūru, kā arī spēlē pret osteoporozi[43]. Li Caihong et al[44] atklāja, ka ehinakozīds var ievērojami veicināt OPN gēna ekspresiju osteoblastos, un tajā pašā laikā tam ir tendence veicināt OPN proteīna sekrēciju. Kā vienam no osteoblastu fenotipiem, osteopontīnam (OPN) ir svarīga loma kaulu matricas mineralizācijā un rezorbcijā, un tas var regulēt osteoblastu un osteoklastu funkcijas, lai panāktu osteoporozes ārstēšanas efektu [45]. Hidroksitirozols stimulē kalcija nogulsnēšanos atkarībā no devas, kavē osteoklastu veidošanos ar palielinātu kalcija nogulsnēšanos, un tam ir terapeitiska iedarbība uz osteoporozi [46].

3.3. Antioksidatīvais stress

Superoksīda anjons (O2-), ūdeņraža peroksīds (H2O2) un hidroksilradikālis (OH) veido 95 procentus no reaktīvajām skābekļa sugām (ROS) organismā[47]. Osteoporoze un kaulu veidošanās, pastiprināta kaulu rezorbcija u.c. traucē kaulu remodelācijas procesu, izraisot osteoporozi [48]. Gan feniletanola grupai, gan fenilpropenilgrupai ehinakozīdā un verbaskozīdā ir ortofenola hidroksilgrupas [49]. Šī struktūra ir viegli savienojama ar skābekļa brīvajiem radikāļiem un samazina oksidatīvā stresa radīto kaitējumu organismam [50]. Kofeīnskābe var ne tikai izvadīt no organisma superoksīda anjonu (O2-), bet arī kavēt skābekļa brīvo radikāļu veidošanos, kā arī tai piemīt noteikta antioksidanta iedarbība organismā [51]. Hidroksitirozols samazināja H2O2 līmeni osteoblastu MC3T3-E1 šūnās [45].

3.4. RANK-RANKL-OPG signalizācijas ceļš

Kodolfaktora-κB (RANK) receptoru aktivators-kodolfaktora-κB liganda (RANKL)-osteoprotegerīna (OPG) signalizācijas transkripcijas sistēmas receptoru aktivators[52] ir galvenā savienojuma sistēma, kas regulē kaulu veidošanos un kaulu rezorbciju, ir viena no osteoporozes patoloģiskie mehānismi [53]. RANKL ir

RANK ligands, kas īpaši saistās ar abiem, var veicināt osteoklastu diferenciāciju un palielināt kaulu rezorbciju [54]. OPG ir izdalīts glikoproteīns, kas var konkurētspējīgi saistīties ar RANKL, efektīvi bloķēt RANK un RANKL kombināciju un kavēt kaulu rezorbciju [55]. Ehinakozīds var būt

OPG/RANKL attiecības palielināšana var droši un efektīvi novērst kaulu masas zudumu pēcmenopauzes osteoporozes gadījumā, kā arī zināmā mērā ietekmē osteoporozes ārstēšanu [56]. Aktaskozīds kavē kaulu rezorbciju, samazinot RANK un RANKL ekspresijas līmeni, tādējādi novēršot osteoporozi [57]. Kofeīnskābe [58] var regulēt OPG/RANKL sistēmu, lai uzlabotu kaulu remodelāciju, uzlabotu osteoblastu diferenciācijas un nobriešanas spēju, un tai būtu noteikta terapeitiska iedarbība uz osteoporozi. Džans et al[16] pētīja Cistanche RANKL/RANK/TRAF6-mediētā signalizācijas ceļa anti-osteoporozes aktivitāti uz kaulu metabolismu žurkām ar olnīcu izņemšanu un atklāja, ka Cistanche ekstrakts var pazemināt IKK , NF- izpausmes. κ un FAT2 Un cFos ekspresija tika regulēta, norādot, ka Cistanche ekstrakts var kavēt osteoklastu diferenciāciju un kaulu rezorbciju, novēršot ANKL/RANK/TRAF izraisītu NF-κ aktivāciju un PI3K/AKT inaktivāciju, kā arī c-Fos stimulāciju. un NFAT2 inhibīcijai, ir noteikta terapeitiska iedarbība uz žurkām ar osteoporotisku olnīcu izņemšanu.

3,5 BMP2-Smad-Runx2 signalizācijas ceļš

Kaulu morfoģenētiskās olbaltumvielas (BMP) pieder transformējošā augšanas faktoru (TGF-) virsdzimtai un veicina kaulu augšanu un attīstību [59]. BMP2 ir BMP apakštips, kas iesaistīts osteoblastu diferenciācijas regulēšanā [60]. Smads proteīnu saime ir vienīgā transdukcijas molekula ar signālu pārraidi TGF šūnās, kas var apvienoties ar citām transkripcijas molekulām, lai pārsūtītu atbildes signālu no šūnas membrānas uz kodolu regulēšanai[61]. Runx 2 (pazīstams arī kā kodola saistošais faktors a1, Cbfa1) pētījumi ir parādījuši, ka šis faktors var regulēt osteoblastu diferenciāciju, tieši vai netieši regulējot ar osteoblastiem saistītus gēnus[62]. BMP2-Smad-Runx2 ceļa[63] regulēšanas mehānisms ir tāds, ka BMP2 saistās ar receptoriem, lai aktivizētu Smads kompleksu, un Smads komplekss pastiprina Runx2 osteoblastu un hondrocītu diferenciācijā, tādējādi veicinot osteoblastu veidošanos. proliferācija vai osteogēna diferenciācija, kas var ārstēt osteoporozi

Lose sindroms [64]. Ehinakozīds aktivizē BMP/Smad signalizācijas ceļu, paaugstinot BMP2 un Smad4 ekspresijas līmeņu regulēšanu, tādējādi veicinot žurku osteoblastu proliferāciju [65]. Tahara[66] atklāja, ka ehinakozīdu saturošs serums var ievērojami paaugstināt BMP2,

Smad1/5/8, ZHX3, Runx2 un OSX mRNS un olbaltumvielu ekspresijas līmeņi liecināja, ka kaulu smadzeņu mezenhimālās cilmes šūnas tika inducētas osteoblastos, izmantojot BMP2-Smad-Runx2 ceļu.

3.6. MAPK-ERK signalizācijas ceļš

Mitogēnu aktivētās proteīnkināzes (MAPK) signalizācijas ceļš[67], tostarp četras apakšgrupas, tostarp ERK, p38, JNK un ERK5, var būt starpnieks ārpusšūnu signālu pārraidē uz intracelulāriem mērķiem, tādējādi regulējot šūnu augšanu, attīstību, diferenciāciju un apoptozi [68]. ]. Pētījumos atklāts, ka ehinakozīds var paaugstināt ERK, p38 un JUNK[69] fosforilācijas līmeni, lai aktivizētu MAPK/ERK signālu ceļu, tādējādi veicinot žurku osteoblastu diferenciāciju, kam ir noteikta ietekme uz osteoporozes ārstēšanu[65]. ] .

3.7. FLT3-USP10 signalizācijas ceļš

FMS līdzīgā tirozīna kināze 3 (FLT3) ir transmembrānas tirozināzes receptors, kas, aktivizējoties, stimulē šūnu proliferāciju [70]. Pētījumi ir apstiprinājuši, ka FLT3 var saistīties ar makrofāgu koloniju stimulējošu faktoru (M-CSF), kombinēties ar RANKL, lai izraisītu osteoklastu diferenciāciju, un tam ir noteikta terapeitiska iedarbība uz osteoporozi[71]. Ubikvitīnam specifiskā peptidāze (USP) 10 ir ubikvitīnam specifisks proteīns

Pētījumi ir parādījuši, ka USP10 ir ne tikai galvenais deubikvitinēšanas enzīms, kas nepieciešams FLT3 stabilitātes uzturēšanai, bet arī var izraisīt FLT3 proteīna noārdīšanos, inhibējot USP10 aktivitāti[72]. Actascoside var inhibēt glikokortikoīdu izraisītu osteoporozi žurku USP10/

FLT3 ceļa aktivitāte, USP10/FLT3 proteīna ekspresijas līmeņa pazemināšana, lai uzlabotu žurku osteoporozi[73].

4 Kopsavilkums un perspektīva

Cistanche kā vienai no tradicionālajām ķīniešu tonizējošajām zālēm ir plašs bioloģisko aktivitāšu klāsts, un tai ir ārkārtīgi augsta ārstnieciskā un ēdamā vērtība. Iepriekš minētie pētījumi par vielmaiņufeniletanola glikozīdiCistanche in vivo un in vitro, kā arī tika apkopota farmakodinamika un iedarbības mehānisms pret osteoporozi, kā arī tika apkopotas zāļu aktīvās sastāvdaļas un darbības mehānisms.feniletanola glikozīdiCistanche tika noskaidroti osteoporozes profilaksē un ārstēšanā. Osteoporozes profilaksei un ārstēšanai, ko izraisa estrogēnu sekrēcijas samazināšanās un dažādu fizisko funkciju pasliktināšanās sievietēm pēcmenopauzes periodā, ir likts teorētisks pamats. Nepārtraukti attīstoties zinātnei un tehnoloģijai un padziļinot cilvēku izpratni parCistanche, ir konstatēts, ka neatkarīgi no tā, vai tā ir balstīta uz teoriju par "nieres regulējošiem kauliem" tradicionālajā ķīniešu medicīnā vai mūsdienu zinātniskajos pētījumos, var pierādīt, ka Cistanche ir labs pretosteoporozes efekts. Tomēr pētījumi par citu Cistanche sastāvdaļu vielmaiņas transformāciju in vivo un in vitro un pretosteoporozes mehānismu nav perfekti, un turpmāk var tikt veikti turpmāki pētījumi. Cerams, ka tiks izdots vairāk Cistanche pretosteoporozes medikamentu un veselīgas pārtikas, lai vērtīgo Cistanche resursu varētu pilnībā izmantot un efektīvi attīstīt.

Atbalsts:

wallence.suen@wecistanche.com 0015292862950