Pētniecības progress ķīniešu medicīnas iejaukšanās mezenhimālo cilmes šūnu novecošanā

Atslēgas vārdimezenhimālās cilmes šūnas;novecošanās; tradicionālā ķīniešu medicīnaMezenhimālās cilmes šūnas (MSC) ir pluripotentas cilmes šūnas, kas iegūtas no mezodermas, kas atbilstošos apstākļos var atšķirt dažādos šūnu tipos, lai aizstātu bojātās šūnas. Audi un šūnas uztur normālas funkcijas un ķermeņa homeostāzi. Tomēr pašiem MSC ir arī novecošanās. Vāgners et al. [1] sistemātiski ziņoja parnovecojoša MSC fenomensPirmoreiz, norādot, ka MSC tiks replicējoša novecošanās in vitro pārejas laikā, kas izpaužas kā plakanas un plašas šūnu morfoloģija, samazināta proliferācijas un migrācijas iespējas, šūnu cikla apstāšanās un -galaktolipīdi. Palielināta glikozidāzes aktivitāte utt.

Jaunas tradicionālās ķīniešu medicīnas cistanche augu piedevas ilgmūžībai

MSC novecošanane tikaibūtiski ietekmē viņu pašu reģeneratīvo funkciju, bet arī noved pie cilmes šūnu rezervju samazināšanas, tādējādi samazinot ķermeņa spēju salabot bojātos audus un paātrinātcilvēku novecošanās process.Tāpēc padziļinātiem pētījumiem par MSC novecošanās mehānismu ir liela klīniska nozīme.

Pašreizējie pētījumi [2] parāda, ka MSC novecošanās mehānisms ietver vairākus signalizācijas ceļus. Tradicionālajai ķīniešu medicīnai ir daudzkomponentu un daudzpakāpju īpašības, un tai var būt nozīme autofagijas, antioksidantu, pretiekaisuma uzlabošanā, telomēru garuma utt. Saglabāšanā, regulējot attiecīgos signalizācijas ceļus, tādējādi efektīvi veicinot maģistra novecošanos [3]. šobrīd
Lielākā daļa pētījumu ir vērsti uz tradicionālo ķīniešu zāļu aktīvajām sastāvdaļām, no kurām lielākā daļa ir nieru tonizējošas, asinīs aktivizējošas un Qi-tonificējošas tradicionālās ķīniešu zāles, kas galvenokārt uztur šūnu darbību un novecošanos aizkavē, uzlabojot autofagiju, antioksidantu, pretiekaisuma un citu ietekmi un regulējot saistītos signalizācijas ceļus. Šī raksta mērķis ir apkopot tradicionālās ķīniešu medicīnas mehānismu, kas traucē MSC novecošanai, lai nodrošinātu pamatu jaunu anti-novecošanās ārstēšanas stratēģiju izstrādei.

1 MSC novecošanās mehānisms un iesaistīts signalizācijas ceļi

Pašreizējie pētījumi [2] rāda, ka MSC novecošanās mehānisms ietver telomēru saīsināšanu, DNS bojājumus, epiģenētiskus traucējumus, mikrovides traucējumus, oksidatīvo stresu, olbaltumvielu homeostāzes traucējumus un barības vielu jutības traucējumus. Palielinoties divīziju skaitam, MSC telomēri saīsinās līdz kritiskam garumam, kavējot DNS replikāciju un izraisot novecošanos. Tajā pašā laikā ilgstoši proliferējoši MSC zaudēs spēju atpazīt un labot DNS bojājumus, saasinot novecošanās procesu [4].
Epiģenētiskā regulēšana, piemēram, histonu modifikācija, DNS metilēšana, hromatīna reorganizācija un RNāzes modifikācija, ietekmē gēnu ekspresiju un veicina šūnu novecošanos [5]. Sencentas šūnas izdala ar vecumcēlību saistītus sekrēcijas fenotipus (SASP), piemēram, iekaisuma faktorus, kemokīnus, augšanas faktorus un matricas metalloproteināzes (MMP), izraisot hronisku iekaisumu, ietekmējot šūnu mikrovides un paātrina MSC noveco [6]. Reaktīvās skābekļa sugas (ROS), ko rada oksidatīvā stresa bojājumi, var izraisīt DNS bojājumus un mitohondriju disfunkciju, tieši izraisot vai paātrinot MSC novecošanos [7]. Olbaltumvielu homeostāzes traucējumi, īpaši autofagija un ubiquitination disfunkcija, ir galvenie faktori, kas izraisa MSC novecošanos [8-9]. Hiperglikēmija un vide ar augstu tauku saturu paātrina MSC novecošanos, izmantojot barības vielu sensoru traucējumus [10-11]. Šie mehānismi ir savstarpēji saistīti un kopīgi veicina MSC novecošanās procesu.

Iepriekš minētie šūnu novecošanās mehānismi ietver vairākus signalizācijas ceļus. P53/P21 un P16 ceļi kavē no šūnu cikla atkarīgo kināžu aktivitāti, tādējādi bloķējot šūnu ciklu. Abas bieži izmanto kā novecošanās bioloģiskos marķierus. Sirtuin 1 (Siｒt1) ceļš kavē p53/p21 un p16 ceļus, palielina telomerāzes aktivitāti un telomēru garumu un samazina DNS bojājumus, tādējādi aizkavējot MSC novecošanos [12]. Cits ģimenes loceklis, SIT6, piedalās epiģenētiskā regulēšanā, izmantojot deacetilēšanu, uztur genoma stabilitāti un novērš MSC samazināšanos [13]. Rapamicīna (mTOR) ceļa mērķi regulē augšējā faktora olbaltumvielu kināze B (Akt). PI3K/Akt/mTOR ceļa iejaukšanās var aktivizēt autofagiju un uzlabot šūnu novecošanos [8]. Augsta glikozes vide var aktivizēt mTOR ceļu un izraisīt šūnu novecošanos [10]. AMP aktivētā olbaltumvielu kināzes (AMPK) ceļš ne tikai regulē oksidatīvā stresa reakciju un aizkavē MSC novecošanos, veicinot mitohondriju saplūšanu un samazinot mitohondriju dalīšanos [14], bet arī kavē mTOR ceļu, lai aktivizētu autofagiju un inhibētu MSC novecošanos [15].

Ligandu IHH apklusināšana ezis signalizācijas ceļā var samazināt MSC SASP sekrēciju un kavēt novecošanos [16]. Insulīnam/insulīnam līdzīgais augšanas faktors (IIS) ceļš ietekmē telomerāzes aktivitāti un veicina MSC novecošanos caur insulīnu un insulīnam līdzīgu augšanas faktoru (IGF) un tā receptoru (IGFR) signalizāciju [17]. Wnt/ -catenin ceļa kavēšana var samazināt ROS ģenerēšanu un mainīt P 53- mediētu novecošanās fenotipu [18], savukārt pārmērīga aktivizēšana veicina ROS ģenerēšanu un paātrina MSC novecošanos [19]. Turklāt Wnt ceļa samazināšanos bieži pavada hromatīna pārveidošana un patoloģiska histona modifikācija, kas savukārt ietekmē MSC funkciju [13]. Samazināta kodolfaktora eritroīda transkripcijas aktivitāte 2- saistītais faktors 2 (NｒF2) var izraisīt hroniska oksidatīvā stresa uzkrāšanos un veicināt MSC novecošanos; NｒF2 ceļa aktivizēšana var mainīt novecošanos un atjaunot šūnu dzīvotspēju [7]. P38MAPK mitogēna aktivētā olbaltumvielu kināzes (MAPK) ceļā var aktivizēt p53/p21 ceļu un paātrināt MSC novecošanos, savukārt melatonīns var kavēt p53/p38 MAPK ceļu un apgriezt MSC novecošanos [20]. Kodola faktora-κB (NFκB) ceļa aktivizēšana var palielināt SASP sekrēciju un veicināt DNS bojājumus, paātrinot MSC novecošanos [6]; Tomēr daži pētījumi [21] ir atklājuši, ka tā aktivācija var uzlabot ar telomēru saistītā gēna TINF2 ekspresiju un aizkavēt MSC novecošanos. Janus kināzes 2/signāla pārveidotāju un 3. transkripcijas (JAK2/STAT3) ceļu aktivatoru var aktivizēt estrogēna deficīta apstākļos, veicinot SASP sekrēciju un saasinot MSC novecošanos [22], bet STAT3 pārmērīga ekspresija var aizsargāt mitohondriju funkciju, samazināt ROS līmeni un uzlabot šūnu anti-iegūšanas spēju [23]. Ar YES saistītā olbaltumvielu (YAP) un transkripcijas koaktivatora ekspresija ar PDZ saistošo motīvu (TAZ) nīlzirga ceļā samazinās novecojušās MSC. Pastiprināta YAP aktivitāte palīdz labot DNS bojājumus un palēnināt šūnu replikatīvo novecošanos; Un otrādi, YAP ekspresijas kavēšana atjauno mitohondriju disfunkciju un uzlabo MSC novecošanos [24]. MSC novecošanās mehānisms un iesaistītie signalizācijas ceļi ir parādīti 1. attēlā.