Nātrija glikozes kotransportētāja{0}} inhibitori aizsargā sirds un nieru asi: jaunākās mehāniskās atziņas saistībā ar nieru fizioloģiju

1. Diabēta nieru slimība: globāls slogs

Diabēta nieru slimība(DKD) ir izplatīta diabēta komplikācija, kas skar ~ 40% pacientu ar2. tipa cukura diabēts (T2D) [1]. DKD raksturo palielināta albumīna izdalīšanās ar urīnu un/vai traucētaglomerulārās filtrācijas ātrums(GFR)[2]. DKD ir daudzfaktoru slimība, un aptaukošanās, sistēmiskā un glomerulārā hipertensija, dislipidēmija un smēķēšana ir labi zināmi faktori, kas papildus hiperglikēmijai. Pašreizējās terapijas, lai novērstu vai palēninātu DKD progresēšanu, balstās uz šo nieru riska faktoru samazināšanu, piemēram, glikozes līmeņa asinīs un asinsspiediena kontroli, pēdējo ar renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) blokatoriem.[3]. Tomēr šīs terapijas ir tikai daļēji efektīvas un saglabā atlikušo attīstības riskunieru slimība beigu stadijā(ESKD) joprojām ir augsts[1]. Tādējādi DKD izplatība ir kļuvusi par galveno ESKD un nieru aizstājterapijas cēloni visā pasaulē[4]. Ar DKD saistīto ESKD skaits ir mazāks, nekā gaidīts, pamatojoties uz DKD izplatību, kas ir saistīts ar faktu, ka DKD ļoti spēcīgi palielina sirds un asinsvadu slimības (CVD) un kardiovaskulāro nāvi.[5]. Šie fakti uzsver neapmierināto medicīnisko nepieciešamību samazināt nieru slogu cilvēkiem ar cukura diabētu. Tomēr iepriekšējie pētījumi ir parādījuši, ka nieru iznākuma uzlabošana ir izrādījusies sarežģīta, jo pētījumi neuzrāda vai nu nekādu labumu, vai arī palielinātas blakusparādības[6–9]. 

KLIKŠĶINIET ŠEIT, LAI IEGŪTU CISTANCHE PARNIERU SLIMĪBAS BEIGĀS STĀDES

2. SGLT2 inhibīcija: jauni glikozes līmeni pazeminoši līdzekļi

Nātrija-glikozes kotransportieris2 (SGLT2) inhibitori ir salīdzinoši jauna glikozes līmeni asinīs pazeminošu zāļu klase, kas izstrādāta hiperglikēmijas ārstēšanai cilvēkiem ar T2D. Normoglikēmijas apstākļos visa tubulārā glikoze tiek reabsorbēta, novēršot glikozes zudumu urīnā. SGLT proksimālajā kanāliņā ir atbildīgi par glikozes reabsorbciju. SGLT2 reabsorbē ~ 90% no filtrētās glikozes [zemas afinitātes, lielas ietilpības transportētājs], bet atlikušos ~ 10% reabsorbē distālāk esošais SGLT1 [augstas afinitātes, mazas ietilpības transportētājs] [10]. Kad glikozes līmenis plazmā paaugstinās virs maksimālās reabsorbcijas spējas, rodas glikozūrija. T2D gadījumā tiek palielināta maksimālā glikozes reabsorbcijas spēja, un tiek palielināts arī glikozes slieksnis plazmā, pie kura rodas glikozūrija [11], kas, iespējams, ir saistīts ar SGLT2 augšupregulāciju. SGLT2 inhibitori samazina glikozes līmeni plazmā, tieši bloķējot ar nātriju saistītās glikozes reabsorbciju, neatkarīgi no insulīna. Glikozes līmeni pazeminošā efektivitāte ir tieši saistīta ar filtrētās glikozes slodzi un tādējādi saistīta ar hiperglikēmijas pakāpi unglomerulārās filtrācijas ātrums(GFR) [12,13]. Sakarā ar šo mehānismu un to, ka SGLT2 inhibitori nepalielina insulīna sekrēciju, SGLT2 inhibitori parasti neizraisa hipoglikēmiju. Papildus glikozes koncentrācijas pazemināšanai asinīs SGLT2 inhibitori uzlabo vairākus nieru riska faktorus, kas ievērojami nav atkarīgi no GFR un hiperglikēmijas pakāpes. Kā tādi SGLT2 inhibitori izraisa svara zudumu (2, 3 kg), samazina sistolisko asinsspiedienu (2, 3 mmHg), samazina urīnskābes koncentrāciju plazmā, samazina sistēmiska zemas pakāpes iekaisuma marķierus [14] un samazina albumīna līmeni urīnā. -kreatinīna attiecība (UACR) [15], kas tiks aplūkota turpmāk. Vissvarīgākā SGLT2 inhibīcijas blakusparādība ir dzimumorgānu mikotisko infekciju rašanās, ko var ārstēt ar lokāliem pretsēnīšu līdzekļiem. Retāk sastopamās blakusparādības ir dehidratācija un hipotensija, īpaši gados vecākiem cilvēkiem un parasti kombinācijā ar diurētisku terapiju. Ir ziņots par ketoacidozi cilvēkiem ar zemu endogēnā insulīna sekrēciju [16] (1. att.).

3. SGLT2 inhibīcija: ietekme uz cieto CV un nieru rezultātiem

Lai gan klīnicisti ir entuziastiski reaģējuši uz šo jauno glikozes līmeni pazeminošo zāļu grupu, pamatnostādnes ir mainījušas liela apjoma izmēģinājumu ar SGLT2 inhibitoriem rezultāts. Lai gan SGLT2 uzlabo sirds un asinsvadu un nieru riska faktorus, SGLT2 inhibitoru radītie uzlabojumi sirds un asinsvadu un nieru iznākumos tomēr ir bijuši pārsteigums zinātnieku aprindām un joprojām ir mehāniski nepilnīgi saprotami, kā aprakstīts tālāk.

Trīssirds un asinsvaduiznākuma izmēģinājumi (CVOT) EMPA-REG OUTCOME (empagliflozīns) [17], CANVAS programma (kanagliflozīns) [18] un DECLARE-TIMI 58 (dapagliflozīns) [19] ziņoja par galveno kardiovaskulāro notikumu samazināšanos (3-MACE). ) un CV mirstība un/vai hospitalizācijas risks sirds mazspējas dēļ pacientiem ar T2D un augstu CV slimības risku [vairumam pacientu, kuriem ir konstatēta CVD]. Jaunākajā CVOT VERTIS CV (ertugliflozīns) [2{{10}}] uzrādīja tikai primārā 3-MACE rezultāta nevienlīdzību, taču saskaņā ar citu CVOT rezultātiem tika samazināts. hospitalizācijas rādītāji sirds mazspējas dēļ (riska koeficients (HR), 0,7{{20}}; 95% TI, 0,45–0). 9{{30}}). Turklāt pirmie trīs lielie CVOT, SGLT2 inhibīcija samazināja salikto nieru iznākumu (nieru funkcijas pasliktināšanos, beigu stadijas nieru slimību vai nieru nāvi) par 44% cilvēkiem ar konstatētu aterosklerozes slimību (HR, 0). 56; 95% TI, 0,47–0,67; P < 0,0001) un par 46% cilvēkiem ar vairākiem CV riska faktoriem (HR, 0,54; 95% TI, 0.{101} {34}},71; P < 0 ,0001) [21]. VERTIS CV ertugliflozīna ietekme uz nieru salikto iznākumu nesasniedza statistisku nozīmīgumu (HR, 0,81, 95% TI 0,63–1,04) (1. tabula) [20,22]. Tomēr izvēlētais eGFR samazināšanās slieksnis bija lielāks (lielāks par vai vienāds ar 57%, pamatojoties uz seruma kreatinīna divkāršošanos) nekā pārējos trijos CVOT (lielāks vai vienāds ar 30–50%). Ja, līdzīgi citiem CVOT rezultātiem, nieru funkcijas samazināšanās definīcija tika noteikta kā > 40%, ertugliflozīna terapija VERTIS CV būtiski samazināja nieru darbības zudumu un nieru kompozītu konsekventi, tāpat kā ar pārējiem trim CVOT [22]. Tomēr norādītie CVOT nebija piemēroti nieru iznākuma pētīšanai, un cilvēku ar hronisku nieru slimību (HNS) procentuālais daudzums bija salīdzinoši zems. Turklāt šajos pētījumos tika mērīti nieru aizstājēji, nevis smagie nieru iznākumi. Tādējādi tika uzsākti īpaši nieru pētījumi. CREDENCE pētījumā [23] 4401 T2D pacients ar vidējo HbA1c 8,3 (± 1,3) %, eGFR 56,2 (± 18,2) ml/min/1,73 m2, ar makroalbuminūriju (vidējā ACR 927 mg/g), visi fona terapija ar stabilu angiotenzīnu konvertējošā enzīma (AKE) inhibitoru vai angiotenzīna-II receptoru blokatoru (ARB) devu, tika randomizēti kanagliflozīna vai placebo grupā. Aptuveni 60% iekļauto pacientu eGFR bija 30 līdz<60 ml/min/1.73 m2 . The primary composite outcome (kidney failure, doubling of serum creatinine, or renal or cardiovascular death) was improved with a relative risk reduction of 29% (HR, 0.70; 95% CI, 0.59–0.82; P < 0.001) and corresponding number needed to treat (NNT) of 23 for the duration of the trial (Table 1) [23]. The secondary composite outcome (kidney failure, doubling of serum creatinine, or renal death) was improved with a relative risk reduction of 34% (HR, 0.66; 95% CI, 0.53–0.81; P < 0.001) and corresponding NNT of 31 for the duration of the trial (Table 1) [23]. Besides the risk reduction of the composite outcome, the hard renal outcome of ESKD was also improved with a relative risk reduction of 31% (HR, 0.68; 95% CI, 0.54–0.86; P 0.002) and a corresponding NNT of 46. In DAPA-CKD (dapagliflozin), 4304 patients, with (n = 2906) or without T2D, with a mean eGFR of 43.1 ± 12.4 ml/min/1.73 m2 , and with macroalbuminuria (median ACR 949 mg/g), on a stable background therapy with ACE inhibitors or ARBs, were included. DAPA-CKD in contrast to CREDENCE and the other CVOTs, also included patients with an eGFR below 30 ml/min/1.73 m2 (14.5%) and included people with CKD without diabetes. In DAPA-CKD [24], dapagliflozin improved the renal composite outcome (sustained ≥ 50% eGFR decline, end-stage kidney disease, or death from renal or cardiovascular causes) with a relative risk reduction of 39% (HR, 0.61; 95% CI, 0.51–0.72, P < 0.001) and corresponding NNT of 19 (Table 1), independent of the presence of diabetes [24]. The risk reduction of dapagliflozin of the primary composite outcome was generally consistent across prespecified including baseline eGFR. The secondary composite (sustained ≥ 50% eGFR decline, end-stage kidney disease, or renal death) was improved with a relative risk reduction of 43 % (HR, 0.56; 95% CI, 0.45–0.68, P < 0.001) and corresponding NNT 21 for the duration of the trial (Table 1). In addition, the hard renal outcome of ESKD was improved with a relative risk reduction of 34% (HR, 0.64; 95% CI, 0.50–0.82) and a corresponding NNT of 42 for the duration of the study. Altogether, this confirms that the kidney protective effects of SGLT2 inhibitors extend to a broad population of persons with CKD with and without T2D. Moreover, the ongoing EMPA-KIDNEY trial (NCT03594110) includes besides patients with an eGFR ≥45 to <90 mL/min/1.73 m2 and macroalbuminuria, also patients with an eGFR ≥20 to <45 mL/min/1.73 m2 without macroalbuminuria. This will elucidate if the kidney protective effects of empagliflozin will also apply for this specific population. 

Ir veikti arī īpaši pētījumi, lai apstiprinātu SGLT2 inhibīcijas ietekmi uz sirds mazspējas rezultātiem. Tādējādi ir ziņots par trim lieliem pētījumiem cilvēkiem ar klīniski konstatētu sirds mazspēju ar saglabātu [25] vai samazinātu izsviedes frakciju [26, 27]. Svarīgi, ka lielākā daļa pacientu tika ārstēti saskaņā ar vadlīnijām ar RAAS blokatoru, beta blokatoru un mineralokortikoīdu receptoru antagonistu. DAPA-HF gadījumā dapagliflozīns uzlaboja primāro kombinēto iznākumu (sirds mazspējas pasliktināšanās, nāve no sirds un asinsvadu cēloņiem) ar relatīvā riska samazināšanos par 26% (HR, 0,74; 95% TI {{1{{12). }}}}.65–0.86) un atbilstošā NNT — 20 pētījuma laikā [26]. EMPEROR-Reduced pētījumā empagliflozīns samazināja primāro kompozītu (kardiovaskulāra nāve vai hospitalizācija sirds mazspējas dēļ) ar relatīvā riska samazināšanos par 25% (HR, 0,75; 95% TI, 0,65– 0.86) un atbilstošais NNT no 19 [27]. EMPEROR-Preserved, neatkarīgi no diabēta klātbūtnes, empagliflozīns samazināja primāro kompozītu (kardiovaskulāru nāvi vai hospitalizāciju sirds mazspējas dēļ) ar relatīvā riska samazināšanos par 21% (HR, 0.79; 95% TI, 0,69). –0,90) un atbilstošā NNT no 31 [25]. Šis bija pirmais pētījums, kurā zāles uzlaboja sirds mazspēju pacientiem ar saglabātu izsviedes frakciju (HFpEF) [25]. Nieru rezultāti (eGFR slīpums vai saliktie nieru iznākumi (ilgstošs eGFR samazinājums par vai vienāds ar 40–50%, ESKD, ilgstoša dialīze, nieru transplantācija vai nieru nāve)) saglabājās līdzīgi vai arī uzlabojās šajos pētījumos [ 25–27].

4. Nieru aizsardzības mehānismi

Galvenā hipotēze par tiešo nieru hemodinamisko ietekmi Ir izvirzītas dažādas hipotēzes, lai izskaidrotu SGLT2 inhibīcijas labvēlīgo ietekmi uz nieru darbības rezultātiem. Centrālā hipotēze balstās uz novirzes glomerulārās hemodinamiskās funkcijas korekciju. Diabēta sākumā ir ziņots par suprafizioloģisku GFR palielināšanos, ko sauc par glomerulāro hiperfiltrāciju, un tas ir predisponēts diabētiskai nieru slimībai [28]. Tiek uzskatīts, ka šis nelabvēlīgais hemodinamiskais profils ir vazoaktīvo faktoru nelīdzsvarotības sekas, kas radušās "asinsvadu teorijā", vai patoloģiskas mijiedarbības starp kanāliņiem un glomeruliem pēc hiperglikēmijas izraisītas SGLT2 augšupregulācijas, ko sauc par "tubulāro teoriju". Saskaņā ar pēdējo, SGLT2 receptoru regulēšana palielina gan glikozes, gan nātrija reabsorbciju proksimālajā kanāliņā. Pēc tam macula densa tiek parādīta samazināta nātrija/hlorīda slodze, kas to interpretē kā nepietiekamu nieru perfūziju. Tāpēc GFR tiek nepareizi palielināts, apspiežot tubuloglomerulārās atgriezeniskās saites (TGF) sistēmu, izmantojot aferento (preglomerulāro) vazodilatāciju un eferento (postglomerulāro) vazokonstrikciju. Šis GFR pieaugums var kaitēt glomeruliem, jo ​​palielinās spiediens un ar to saistīta barotrauma, kā arī pārmērīga nieru nepieciešamība pēc skābekļa, kas saistīta ar palielinātu darba slodzi, kas saistīta ar hiperfiltrāciju.

Ir pierādīts, ka SGLT2 inhibīcija atjauno nieru hemodinamisko funkciju, inhibējot nātrija reabsorbciju caur SGLT2, kā arī ar funkcionāli saistīto Na+/H+ apmainītāju (NHE) [29]. Patiešām, ievērojama SGLT2 inhibīcijas iezīme ir akūts eGFR samazinājums neatkarīgi no glikēmiskās ietekmes, kā redzams gan eksperimentālajos apstākļos [30], gan lielajās CVOT pacientu grupās. Novērotais eGFR kritums ir atgriezenisks pēc SGLT2 inhibīcijas pārtraukšanas un tāpēc norāda uz tiešu nieru hemodinamisko efektu. Tomēr šķiet, ka precīzie samazināšanās pamatā esošie mehānismi atšķiras atkarībā no diabēta etioloģijas. Ir ziņots, ka 1. tipa cukura diabēta gadījumā empagliflozīns samazināja izmērīto GFĀ stingras eiglikēmijas laikā jauniem liesiem 1. tipa cukura diabēta pacientiem, kuriem bija hiperfiltrācija (GFĀ lielāka vai vienāda ar 135 ml/min/1,73 m2). Kombinācijā ar samazinātu efektīvo nieru plazmas plūsmu (ERPF) un palielinātu nieru asinsvadu pretestību (RVR) tika novērots, ka aferentās arteriolārās vazokonstrikcijas palielināšanās šajā grupā noteica GFR kritumu [31]. Tomēr šī hiperfiltrēšanas grupa tika atlasīta pēc tam, un tā var nepārstāvēt cilvēkus ar 1. tipa cukura diabētu bez hiperfiltrācijas un cilvēkus ar 2. tipa cukura diabētu. Patiešām, norādītajā pētījumā šāda ietekme netika novērota cilvēkiem ar 1. tipa cukura diabētu, kas neveica hiperfiltru. Arī populācijā ar vidēji pusmūža un liekā svara 2. tipa cukura diabēta slimniekiem tika novērots tāds pats GFĀ samazinājums pēc dapagliflozīna terapijas saspiestas eiglikēmijas laikā bez RVR izmaiņām, kas drīzāk liecina par eferentu arteriolu vazodilatāciju [30,32]. Šo atradumu nesen apstiprināja cita grupa, kas parādīja, ka cilvēkiem ar T2D kombinētā empagliflozīna-linagliptīna terapija samazināja GFR, izraisot postglomerulāro vazodilatāciju [33]. Šie pētījumi uzsver, ka sākotnējais GFR samazinājums pēc SGLT2 inhibīcijas tiek novērots plašam cilvēku lokam, lai gan šķiet, ka tam ir atšķirīga fizioloģija.

4.1. Iespējami citi renoprotektīvie mehānismi

Vēl viena ievērojama hipotēze par SGLT2 inhibīcijas renoprotektīvo efektu norāda uz nieru hipoksijas uzlabošanos pēc SGLT2 inhibīcijas. Nātrija reabsorbcija ir no ATP atkarīgs process un primārais skābekļa patēriņa avots nierēs [34]. Gan SGLT2 regulēšana, gan glomerulārā hiperfiltrācija palielina skābekļa patēriņu, kas izraisa nieru audu hipoksiju, ja skābekļa pieprasījuma palielināšanās netiek saskaņota ar palielinātu skābekļa piegādi. "Hroniskas hipoksijas hipotēze" norāda, ka šis process izraisa glomerulāro kapilāru hipoksisku bojājumu, pakārtotas išēmijas un nieru audu nekrozes apburto loku [34,35]. SGLT2 inhibīcija šajā ziņā var būt zobens ar divām šķautnēm, jo ​​tā samazina skābekļa patēriņu, pazeminot GFR un proksimālo nātrija reabsorbciju, savukārt tā var uzlabot skābekļa piegādi, paaugstinot eritropoetīna (EPO) līmeni un veicinot ketonu ķermeņa veidošanos, kā aprakstīts tālāk. .

Par SGLT2 inhibīcijas eritropoētisko efektu liecina hematokrīta palielināšanās, kas atbilst visiem četriem SGLT2 inhibitoriem (kanagliflozīns, dapagliflozīns, empagliflozīns un ertugliflozīns) [36]. Proksimālā nātrija reabsorbcijas blokāde noved pie nātrija reabsorbcijas lejupvērstā novirzes uz medulāro reģionu [37]. Sekojošā medulārā hipoksija palielina hipoksijas izraisītā faktora (HIF) veidošanos, kas izraisa EPO veidošanos un palielina hemoglobīna veidošanos, skābekļa piegādi un kortikālo nieru audu hipoksijas mazināšanu. Turklāt EPO var veicināt nieru aizsardzību ar savu pretiekaisuma iedarbību [38]. Klīniski tika pierādīts, ka CREDENCE pētījuma [39] analīzē EPO izraisītais eritropoēzes pieaugums samazina anēmiju un vajadzību pēc dzelzs preparātiem. SGLT2 inhibīcijas atšķirīgā ietekme uz kortikālo un medulāro skābekļa pieejamību cilvēkiem pašlaik joprojām ir vāji pētīta.

Papildus tam, ka SGLT2 inhibīcija palielina skābekļa piegādi, tā var samazināt nieru skābekļa patēriņu, veicinot ketonu ķermeņa metabolismu kā alternatīvu degvielu glikozei un brīvajām taukskābēm. Dati, kas apstiprina "taupīga substrāta hipotēzi", liecina, ka cirkulējošo ketonu ķermeņu skaita palielināšanās, ko veicina palielināta ketoģenēze, kas ir sekundāra insulīna/glikagona attiecību izmaiņām, piedāvā skābekli efektīvu degvielu ATP ražošanai, jo ketonu pārvēršanai tiek izmantots salīdzinoši maz skābekļa. uz ATP [40]. Atkal, šai teorijai ir vajadzīgi turpmāki pētījumi ar cilvēkiem.

Visbeidzot, pēdējos gados ir formulētas vairākas citas interesantas hipotēzes attiecībā uz SGLT2 inhibitoru nieru aizsardzības mehānismiem, kam nepieciešami turpmāki pētījumi. Tādējādi SGLT2 inhibitori var aktivizēt enerģijas sensoru SIRT1 (sirtuīns-1). SIRT1 var aktivizēt tādus faktorus kā proliferatora aktivētais receptoru gamma koaktivators 1-alfa (PGC-1), kas imitē tukšā dūšā, kā rezultātā palielinās glikoneoģenēze un ketoģenēze [41]. Uzturvielu trūkuma noteikšana eksperimentālos pētījumos ir parādījusi vairākus ieguvumus, kas saistīti ar autofagijas procesa aktivizēšanu. Autofagija ietver disfunkcionālu organellu noārdīšanos autolizosomās, tādējādi uzlabojot šūnu veselību un izdzīvošanu [42]. Metaboliskās izmaiņas, kas saistītas ar enerģijas zudumu, ir ierosinājuši arī Martons et al., ierosinot aestivācijai līdzīgu reakciju, kas veicina enerģijas saglabāšanu un šūnu homeostāzi [43]. Nepieciešami turpmāki pētījumi, lai noskaidrotu, vai šie mehānismi veicina nieru iznākuma uzlabošanos.

4.2. Sistēmiskā iedarbība

Papildus intrarenālajai iedarbībai SGLT2 inhibīcijai ir arī sistēmiska labvēlīga ietekme. Tie var veicināt nieru aizsardzību, lai gan mazās izmaiņas šajos rezultātos, visticamāk, neatstās pilnīgu renoprotektīvo efektu. Pirmkārt, koriģētā vidējā HbA1c pazeminošā SGLT2- inhibīcijas spēja ir aptuveni 0,7% dažādās fona terapijās un salīdzinājumā ar placebo [44], kas varētu samazināt nieru glikozes toksicitāti. SGLT2 inhibīcijai ir arī urīnskābes līmeni pazeminošs efekts par 10 līdz 15%. Tā kā urīnskābes līmenis serumā ir saistīts ar nieru slimību, iespējams, palielinot RAAS aktivitāti vai ierosinot endotēlija disfunkciju un iekaisuma kaskādes [45], šis samazinājums var novest pie nieru darbības saglabāšanas. Tomēr neviens klīniskais pētījums līdz šim nav pierādījis urīnskābes līmeņa pazemināšanās tiešu labvēlīgu ietekmi uz nieru iznākumu, un cēloņsakarība joprojām ir pretrunīga. Pēc tam ķermeņa svara samazinājums par aptuveni 1 līdz 3 kg, iespējams, labvēlīgi ietekmēs intrarenālo vidi, uzlabojotglomerulārā hiperfiltrācija[46] uniekaisuma marķieru samazināšanaun oksidatīvais stress [47]. Visbeidzot, novērotā sistoliskā asinsspiediena pazemināšanās var veicinātnieru rezultāti, neatkarīgi no svara zuduma un fona antihipertensīvās terapijas [44, 48]. Ienākošo asinsspiediena svārstību samazināšanās, īpaši, ja tā ir ārpus autoregulācijas kontroles loga, varētu veicināt nieru saglabāšanu. Tomēr, ņemot vērā (1) agrīnu ieguvumu nierēm sākšanos un (2) glikozes līmeņa pazemināšanas, svara samazināšanas iejaukšanās un asinsspiediena kontroles iespaidīgās nieru aizsargājošās iedarbības trūkumu, iespējams, ka šo nieru riska faktoru mazināšanai ir mazāka nozīme. nekā SGLT2 inhibitoru tiešā ietekme uz nierēm.

Wecistanche atbalsta dienests - lielākā cistanche eksportētāja Ķīnā:

E-pasts:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel.:+86 15292862950

Veikals:

Skatīt šeit: https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

KLIKŠĶINIET ŠEIT, LAI IEGŪTU DABĪGU ORGANISKO CISTANŠES EKSTRAKTU AR 25% EHINAKOZĪDU UN 9% AKTEOZĪDU NIERU INFEKTĀCIJAI