Cistatīna C pārākums pār kreatinīnu, lai agrīni diagnosticētu akūtu nieru bojājumu bērnu akūtas limfoblastiskās leikēmijas/limfoblastiskās limfomas gadījumā Ⅱ

Rezultāti

AKI sastopamības biežums un smagums

Mēs pārbaudījām 16 personas, kurām kopumā tika veikta of 75 ķīmijterapijas kursi. No tiem 12 bija vīrieši, un vidējais vecums bija 9,4 gadi ar interkvartiļu diapazonu (IQR) no 7,2 līdz 13,1 gadiem. Vidējais augstums bija 132,5 cm (IQR, 117,8–153,4 cm), un vidējais ķermeņa svars bija 28,7 kg (IQR, 19,1–42,4 kg). Ķermeņa masas indekss bija 16,3 (IQR, 15,7 līdz 18,4) kg/m2. Vidējais Z-rezultāts augumam un svaram, pamatojoties uz Japānas augšanas standartiem (Isojima et al. 2016), bija −0,3 (IQR, −1.0 līdz {{). 34}}.5) un −0.6 (IQR, −1,1 līdz 0,3) (1. tabula).

Kā parādīts 3. tabulā, visiem 16 pacientiem ķīmijterapijas laikā attīstījās AKI (biežums 100%) un galu galā atveseļojās. 75 kursu laikā AKI tika diagnosticēts 58 kursos ar CysC balstītu eGFR (77%: "risks" 72%, "traumas" 40%, "neveiksme" 1,3%, "zaudējums" 0%). un 49 kursos pēc Cr balstīta eGFR (65%: "risks" 61%, "traumas" 2,7%, "neveiksme" 1,3%, "zaudējumi" 0%). AKI tika diagnosticēts 42 kursos gan uz CysC balstīta eGFR, gan uz Cr balstīta eGFR (56%), lai gan neviensattīstījās audzēja līze sindromsķīmijterapijas laikā.

KLIKŠĶINIET ŠEIT, LAI IEGŪTU DABĪGU ORGANISKO CISTANŠES EKSTRAKTU AR 25% EHINAKOZĪDU UN 9% AKTEOZĪDU NIERU FUNKCIJAI

Wecistanche atbalsta dienests - lielākā cistanche eksportētāja Ķīnā:

E-pasts:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel.:+86 15292862950

Iegādājieties sīkāku informāciju par specifikācijām:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-veikals

Tā kā glikokortikoīdi var ietekmēt CysC līmeni serumā (Bardi et al. 2010; Nakamura et al. 2018; Cimerman et al. 2000), AKI sastopamība, pamatojoties uz CysC balstītu eGFR, tika salīdzināta ar glikokortikoīdu terapijas statusu. Netika konstatētas būtiskas atšķirības AKI sastopamības biežumā: 77,4% ķīmijterapijas laikā ar glikokortikoīdiem un 77,3% ķīmijterapijas laikā bez glikokortikoīdiem. AKI sastopamība pēc ķīmijterapijas kursa veida ir parādīta 4. tabulā. AKI bieži novēroja konsolidācijas kursos, kas ietvēra metotreksātu. AKI tika atklāts 24 no 25 konsolidācijas kursiem (96%), pamatojoties uz CysC balstītu eGFR, un 22 no 25 konsolidācijas kursiem (88%), pamatojoties uz Cr balstītu eGFR (4. tabula).

23 kursos tika konstatēta neatbilstība attiecībā uz AKI sastopamību, kas diagnosticēta ar CysC balstītu eGFR un uz Cr balstītu eGFR: 7 kursos AKI tika diagnosticēts tikai pēc Cr balstītas eGFR, savukārt 16 kursos AKI tika diagnosticēts tikai pēc CysC- pamatojoties uz eGFR (3. tabula). Tomēr būtiska atšķirība AKI sastopamības biežumā netika novērota neatkarīgi no tā, vai diagnozei tika izmantots uz CysC balstīts eGFR vai uz Cr balstīts eGFR (p=0.104).

Dienas līdz AKI sākumam

Turklāt 42 kursos, kuros AKI tika diagnosticēts gan ar CysC, gan uz Cr balstītu eGFR, mēs salīdzinājām dienu skaitu no katra ārstēšanas kursa sākuma arAKI diagnoze. Vidējais laiks līdz AKI diagnozei bija ievērojami īsāks uz CysC balstītai eGFR (8 dienas [IQR, 4 līdz 21 diena]) nekā uz Cr balstītai eGFR (17 dienas [IQR, 10 līdz 31 diena]), p. < 0,001) (1. att.). Starp 42 kursiem, kuros attīstījās AKI, 2 nedēļu laikā kopš ķīmijterapijas sākuma bija vairākas izmaiņas uz CysC un Cr balstītā eGFR samazinājuma ātrumā (2. attēls). Uz CysC balstītais eGFR uzrādīja agrāku samazināšanos nekā uz Cr balstītais eGFR.

Ilgtermiņa novērošana No 16 pacientiem 13 tika novēroti 2021. gada martā.

Trīs pacienti tika zaudēti novērošanai pēc tam, kad viņi pārcēlās uz a

3. tabula. Akūtas nieru traumas (AKI) sastopamība ķīmijterapijas kursos bērnu akūtas limfoblastiskas leikēmijas/limfoblastiskas limfomas (ALL/LBL) attālā vietā. Novērošanas ilgums pēc atkārtotas indukcijas terapijas bija no 18 līdz 57 mēnešiem (vidēji 29 mēneši; IQR, 18-45 mēneši). Nevienam pacientam nebija nozīmīga proteīnūrija vai uz CysC balstīta eGFR < 90 ml/min/1,73 m2.

Post hoc jaudas analīze Post hoc jaudas analīze tika veikta, izmantojot G*Power 3.1.9.4 (Heinriha-Heines universitāte, Diseldorfa, Vācija), lai novērtētu laika primāro iznākumu.AKI diagnoze(Faul et al. 2007). Mūsu datu efekta lielums bija 0.609. Kad nozīmīguma līmenis tika iestatīts uz 0,05, jauda bija 0,855, kas bija lielāka par 0,80. Tāpēc analīze apstiprināja, ka izlases lielums bija pietiekami liels statistiskai analīzei (Cohen 1992).

1. attēls. Dienu salīdzinājums no ķīmijterapijas sākuma līdz akūta nieru bojājuma (AKI) diagnozei. Vidējais dienu skaits līdz AKI (mazāks vai vienāds ar 25% samazinājuma uz CysC balstītā eGFR) bija 8 dienas (starpkvartiļu diapazons no 4 līdz 21 dienai), salīdzinot ar 17 dienām (starpkvartiļu diapazons, 10 līdz 31 dienai) uz Cr balstītā eGFR (p < 0,001). Horizontālās līnijas lodziņos apzīmē vidējās vērtības, un lodziņu apakšējais un augšējais laukums apzīmē attiecīgi 25. un 75. procentili. Vertikālās līnijas stiepjas no lodziņa līdz 5. un 95. procentilei. AKI, akūts nieru bojājums; Cr, kreatinīns; CysC, cistatīns C; eGFR, aptuvenais glomerulārās filtrācijas ātrums.

Diskusija

Mūsu pētījums atklāja, ka katrs pacients vismaz vienu reizi piedzīvoja AKI ALL/LBL ārstēšanas laikā un AKI tika diagnosticēts 77% no kopējā pacientu skaita.ķīmijterapijas kursiizmantojot CysC balstītu eGFR. Pētījumā tika ziņots par 16,2% sastopamību 831 pacienta grupā, kas saņēma ķīmijterapiju jaunai bērnu akūtai mieloleikozei (Fisher et al. 2010). Citā ziņojumā tika pierādīts, ka AKI sastopamība ir 39% pētījumā, kurā piedalījās 23 bērni ar norobežotiem audzējiem (McMahon et al. 2018). Cik mums zināms, nevienā pētījumā nav novērtēta AKI sastopamība bērnu ALL/LBL pacientu vidū. Šajā pētījumā AKI sastopamība ķīmijterapijas laikā varētu būt augstāka nekā bērnu onkologu cerības vai citi iepriekš ziņotie saslimstības rādītāji bērnu vēža slimniekiem. Šo AKI sastopamības neatbilstību var izskaidrot ar vairākiem iemesliem. Pirmkārt, bieža nieru darbības novērtēšana saskaņā arbērnu nefrologu ieteikumi, veicot asins analīzes vismaz 3 reizes nedēļā, radīja daudz vērīgākus novērojumus, un mēs varējām diagnosticēt pat ļoti vieglu AKI. Otrkārt, iepriekšējos pētījumos ir izmantoti dažādi kritēriji. AKI diagnozei dažos pētījumos ir izmantotas vadlīnijas Nieru slimība: Globālo rezultātu uzlabošana (Sutherland et al. 2015; Meersch et al. 2017) vai pRIFLE kritēriji (Sethi et al. 2015; Sutherland et al. al. 2015), savukārt citi ir izmantojuši Starptautiskās statistiskās slimību un saistīto veselības problēmu klasifikācijas kodus (Ko et al. 2018). Treškārt, dažādos protokolos izmantotās zāles varēja ietekmēt rezultātus. Ceturtkārt, vairumā pētījumu tika izmantots uz Cr balstīts eGFR, lai novērtētu nieru darbību (McMahon et al. 2018), un uz CysC balstīts eGFR tika izmantots reti (Yong et al. 2017; Nakamura et al. 2018). Bērnu vēža pacientu diagnostikas un ārstēšanas uzlabojumi ir izraisījuši vēža izdzīvojušo skaita pieaugumu. Tomēr daudziem bērnībā vēža slimniekiem vēža ārstēšanas rezultātā rodas veselības problēmas gadiem vēlāk. Kooijmans et al. (2019) pārskatīja iepriekšējos pētījumus par nieru disfunkciju bērniem, kas izdzīvojuši ar vēzi. Viņi ziņoja, ka HNS izplatība svārstās no 2,4% līdz 32%. Citā pētījumā tika ziņots, ka 0,5 % no vairāk nekā 10,{18}} bērnu vēzi izdzīvojušajiem, kuri tika ārstēti 1970. un 1980. gados, 18 gadus pēc sākotnējās vēža diagnozes bija attīstījusies nieru mazspēja vai viņiem bija nepieciešama dialīze. Viņiem bija deviņas reizes lielāks risks nekā viņu brāļiem un māsām bez vēža (Oeffinger et al. 2006). Ķīmijterapijas izraisītu AKI raksturo vairāki patoloģiski stāvokļi, piemēram, podocitopātija, akūts kanāliņu bojājums un kristāliska nefropātija (Perazella 2012). Lai gan AKI atveseļošanās, nepareizas pielāgošanās labošana un atkārtotas traumas vairumā gadījumu var izraisīt tubulointersticiālu fibrozi un glomerulosklerozi, kas izraisa CKD (Venkatachalam et al. 2015; Basile et al. 2016), mūsu atklājumi liecina, ka onkologi varētu būt ignorējuši vieglas AKI. Vēža pacienti parasti iziet vairākus ķīmijterapijas kursus, kas var izraisīt atkārtotus nieru bojājumus unpalielināts HNS risks. Tāpēc onkologiem kopā ar nefrologiem ķīmijterapijas laikā rūpīgi jāatklāj pat viegls AKI.

Šajā pētījumā 75 kursu laikā AKI tika diagnosticēts 58 kursos ar CysC balstītu eGFR (77%) un 49 kursos ar uz Cr balstītu eGFR (65%). No šiem gadījumiem AKI diagnoze uzrādīja labu vienošanos, izmantojot divus novērtēšanas pasākumus 42 kursos. Turpretim 23 kursos bija atšķirības AKI sastopamības biežumā, ko diagnosticēja uz CysC balstīta eGFR un uz Cr balstīta eGFR, lai gan netika konstatēta būtiska atšķirība AKI sastopamības biežumā neatkarīgi no tā, vai uz CysC balstīta eGFR vai uz Cr balstīta eGFR tika izmantots diagnostikai (p=0.104). Mēs ierosinām šādus mehānismus, kas veicina šo neatbilstību: no septiņiem kursiem, kuriem AKI diagnosticēta tikai ar Cr balstītu eGFR, seši pacienti (86%) saņēma asparagināzi tieši pirms AKI attīstības. Tā kā asparagināze var pazemināt CysC līmeni serumā, nomācot trijodtironīna līmeni asinīs, kas veicina CysC sekrēciju no gludās muskulatūras, pārveidojot augšanas faktoru-beta 1, AKI, kas novērtēts, izmantojot CysC balstītu eGFR, var tikt ignorēts, jo pacientiem, kuri saņem asparagināzi, samazinās CysC līmenis serumā ( Ferster et al. 1992; Kotajima et al. 2010). Tikmēr no 16 kursiem, kuriem diagnosticēta AKI, izmantojot tikai uz CysC balstītu eGFR, lielākajai daļai bija negatīvs ķermeņa svara Z rādītājs, kas liecina, ka viņiem bija samazināta muskuļu masa. Tā kā seruma Cr līmeni lielā mērā ietekmē muskuļu masa, tas varēja radīt kļūdaini negatīvus rezultātus AKI diagnostikā, pamatojoties uz Cr balstītu eGFR. Būtībā Rayar et al. (2013) ziņoja, ka bērniem ar ALL bija mazāka skeleta muskuļu masa (vidējais Z rādītājs –0, 18) nekā veseliem bērniem diagnozes laikā.

2. attēls. Uz CysC balstīta eGFR un uz Cr balstīta eGFR samazināšana ķīmijterapijas kursu laikā ar akūtu nieru bojājumu (AKI). Parādīts uz CysC balstītas eGFR (nepārtraukta līnija) un uz Cr balstītas eGFR (pārtraukta līnija) vidējais samazinājuma rādītājs kopš ķīmijterapijas sākuma starp 42 kursiem ar AKI. Horizontālās līnijas lodziņos apzīmē vidējās vērtības, un lodziņu apakšējais un augšējais laukums apzīmē attiecīgi 25. un 75. procentili. Vertikālās līnijas stiepjas no lodziņa līdz 5. un 95. procentilei. AKI, akūts nieru bojājums; Cr, kreatinīns; CysC, cistatīns C; eGFR, novērtējiet glomerulārās filtrācijas ātrumu.

Serumu Cr parasti izmanto AKI diagnostikā un uzraudzībānieru funkcija. Tomēr tā līmenis var nemainīties, kamēr nav zaudēti aptuveni 50% nieru darbības (Nguyen un Devarajan 2008). CysC ir zemas molekulmasas proteīns, ko pastāvīgi ražo un izdala kodola šūnas visā ķermenī. To brīvi filtrē glomeruls, un tas tiek pilnībā reabsorbēts un metabolizēts nieru proksimālajās kanāliņos; tai ir apgriezta korelācija ar GFR, ko mēra, izmantojot radioizotopus (Coll et al. 2000). Šo bioloģisko īpašību dēļ CysC varētu būt piemērotāks nieru darbības novērtēšanai bērniem (Lankisch et al. 2006; Nakhjavan Shahraki et al. 2017). Nesenā metaanalīze parādīja CysC pārākumu pār Cr AKI diagnostikā (Nakhjavan Shahraki et al. 2017), kas ir piemērota alternatīva tradicionālajiem diagnostikas pasākumiem nefroloģijā. Tomēr glikokortikoīdu ievadīšana pieaugušiem pacientiem ar astmu un norobežotiem audzējiem var paaugstināt CysC līmeni serumā neatkarīgi no nieru darbības, lai gan precīzs mehānisms joprojām nav zināms (Bjarnadottir et al. 1995; Manetti et al. 2005). Tas var izraisīt kļūdaini palielinātu AKI sastopamību, ja to novērtē ar CysC balstītu eGFR. Turpretim pastāv strīdi par to, vai glikokortikoīdi ietekmē CysC līmeni serumā bērniem (Bokenkamp et al. 2002; Foster et al. 2006; Bokenkamp et al. 2007; Bardi et al. 2010; Slort et al. 2012). Tāpēc šajā pētījumā AKI sastopamība tika salīdzināta atsevišķi pēc glikokorti aukstās terapijas statusa. Rezultāti neliecināja par būtisku atšķirību starp abiem režīmiem AKI ziņā: pirmais bija 77, 4%, bet pēdējais bija 77, 3% (3. tabula). Turklāt sērijveida izmaiņas uz CysC balstītā eGFR samazinājuma ātrumā 42 AKI kursos, kas ietvēra 28 kursus ar glikokortikoīdiem, liecināja par nieru darbības uzlabošanos 12 dienu laikā, neskatoties uz nepārtrauktu glikokortikoīdu ievadīšanu 2 nedēļu laikā. Kopumā mēs uzskatām, ka glikokortikoīdiem ir niecīga ietekme uz CysC līmeni serumā un uz CysC balstītu eGFR un ka mūsu pētījuma rezultāti liecina, ka uz CysC balstīta eGFR ir jutīgāka nekā uz Cr balstīta eGFR, lai novērtētu nieru darbību pacientiem ar ALL/ LBL. Mēs arī salīdzinājām AKI sastopamību pēc ķīmijterapijas kursa veida. AKI bieži radās konsolidācijas kursu laikā, iespējams, lielas metotreksāta devas lietošanas dēļ. Lai gan tas nebija statistiski nozīmīgs, visos četros kursu veidos AKI tika atklāts biežāk, ja to definēja, izmantojot uz CysC balstītu eGFR, salīdzinot ar uz Cr balstītu eGFR, kas parāda uz CysC balstīta eGFR lietderību AKI diagnosticēšanā ķīmijterapijas laikā.

Lai gan gan uz CysC, gan uz Cr balstītam eGFR ir priekšrocības un trūkumi, mēs atklājām, ka uz CysC balstītam eGFR ir noteikti priekšrocības salīdzinājumā ar uz Cr balstītu eGFR.agrīna diagnostikaAKI bērniem ar ALL/LBL, kuriem tiek veikta ķīmijterapija. AKI noteikšana agrīnā stadijā ļautu veikt atbilstošus aizsardzības pasākumus, lai novērstu turpmākus nieru bojājumus. Iespējamās profilaktiskās terapijas iespējas, tostarp zāļu devas samazināšana, hidratācija, diurētisko līdzekļu ievadīšana (Horie et al. 2018) un citas nieres aizsargājošas zāles, var veicināt turpmākas HNS profilaksi. Šajā pētījumā mēs novērojām pacientus vidēji 29 mēnešus pēc atkārtotas ievadīšanas kursiem, lai apstiprinātu HNS attīstību; nevienam pacientam nebija pazemināts eGFR. Tā kā pacientiem, kuriem ir AKI, nākotnē ir HNS risks, mēs turpināsim turpmāku uzraudzību.

Šim pētījumam ir daži ierobežojumi, kas jāņem vērā. Pirmkārt, tā kā visi pētījuma pacienti atveseļojās dabiski, AKI novēršanai netika veikta nekāda iejaukšanās. Ir nepieciešami turpmāki pētījumi, lai noteiktu, vai atveseļošanos var paātrināt ar iejaukšanās pasākumiem, piemēram, pretvēža līdzekļu devas samazināšanu, liela apjoma šķidruma infūziju vai sārmināšanu. Turklāt ir nepieciešami turpmāki perspektīvi pētījumi, lai noteiktu, vai agrīna iejaukšanās var samazināt HNS attīstības risku. Otrkārt, zālēm no iepriekšējiem ārstēšanas kursiem var būt atlikušā ietekme uz nākamajiem kursiem. Tomēr, tā kā vidējā uz CysC balstītā eGFR katra ārstēšanas kursa sākumā bija 160 (IQR, 135–181), mēs uzskatām, ka šī iespēja ir diezgan zema. Treškārt, izlases lielums bija mazs. Tomēr izlases lielums bija pietiekams, lai novērtētu primāro laika iznākumu līdz AKI diagnozei. Efekta lielums mūsu pētījumā bija 0, 609, kas ir pietiekams neparametriskiem datiem. Nelielais izlases lielums ierobežoja turpmākus detalizētus pētījumus par atsevišķu ārstēšanas protokolu vai zāļu ietekmi. Ir nepieciešami sīkāki pētījumi ar vairāk pacientu

Noslēgumā jāsaka, ka mūsu pētījuma rezultāti atklāja divus svarīgus aspektus, kas saistīti ar AKI pacientiem, kuriem tiek veikta ķīmijterapija bērnu ALL/LBL ārstēšanai. Pirmkārt, mēs parādījām augstu AKI sastopamības iespējamību pacientiem. Lai gan nefrotoksicitāte ir labi zināma ar ķīmijterapiju, izmantojot dažas specifiskas zāles, nevienā pašreizējā ziņojumā nav novērtēta nefrotoksicitāte, ko izraisa ALL/LBL ārstēšana bērniem. Bieži novērojumi ļāva mums atklāt pat vieglu AKI. Otrkārt, uz CysC balstīta eGFR ļāva agrāk diagnosticēt AKI nekā uz Cr balstīta eGFR. Tāpēc, ņemot vērā uz CysC balstītā eGFR un uz Cr balstītā eGFR būtību un trūkumus, diagnosticējot bērnības AKI ķīmijterapijas laikā, mēs ierosinām biežu nieru funkcijas novērtēšanu, izmantojot abus pasākumus.

Pateicības Mēs vēlamies pateikties Editage (https://www.editage.com) par rediģēšanu angļu valodā.

Autors Contributions SA, ST un KK izstrādāja pētījumu; TY, SA un YA savāktie dati; TY, SA, YA un SY analizētie dati; TY, SA, MR un YA uzrakstīja manuskriptu; un SY, TO, TK un ST sniedza tehnisko atbalstu un kritiski pārskatīja manuskriptu. KK uzraudzīja visu studiju procesu. Visi autori izlasīja un apstiprināja galīgo manuskriptu.

Atsauces

Akcan-Arikan, A., Zappitelli, M., Loftis, LL, Washburn, KK, Jefferson, LS & Goldstein, SL (2007) Modified RIFLE kritēriji kritiski slimiem bērniem ar akūtu nieru bojājumu. Kidney Int, 71, 1028-1035. Bardi, E., Dobos, E.,

Kappelmayer, J. & Kiss, C. (2010) Kortikosteroīdu diferenciālā ietekme uz cistatīna C līmeni serumā trombocitetopiskās purpuras un leikēmijas gadījumā. Pathol. Oncol. Rez., 16, 453-456.

Basile, DP, Bonventre, JV, Mehta, R., Nangaku, M., Unwin, R., Rosner, MH, Kellum, JA & Ronco, C.; ADQI XIII darba grupa (2016) Progresēšana pēc AKI: izpratne par nepareizi pielāgotiem labošanas procesiem, lai prognozētu un noteiktu terapeitiskās ārstēšanas metodes. J. Am. Soc. Nephrol., 27, 687-697. Bjarnadottir, M., Grubb, A. & Olafsson, I. (1995) Promoter-mediated, deksametazona izraisīts cistatīna C ražošanas pieaugums HeLa šūnās. Scand. Dž.Klins. Lab. Invest., 55, 617-623. Bokenkampa, A., Lārmena, Kalifornija,

Braam, KI, van Wijk, JA, Kors, WA, Kool, M., de Valk, J., Bouman, AA, Spreeuwenberg, MD & Stoffel-Wagner, B. (2007) Kortikosteroīdu terapijas ietekme uz mazmolekulārajiem- svara olbaltumvielu marķieri, kas norāda uz nieru darbību. Clin. Chem., 53, 2219-2221. Bokenkamp, ​​A., van Wijk, JA, Lentze, MJ & Stoffel-Wagner, B. (2002) Kortikosteroīdu terapijas ietekme uz cistatīna C un beta{8}}mikroglobulīna koncentrāciju serumā. Clin. Chem., 48, 1123-1126. Ciarimboli, G., Holle, SK, Vollenbrocker, B., Hagos, Y., Reuter, S.,

Burckhardt, G., Bierer, S., Herrmann, E., Pavenstadt, H., Rossi, R., Kleta, R. & Schlatter, E. (2011) New clues for nefrotoxicity induced by ifosfamide: preferential renal take via the cilvēka organisko katjonu transportētājs 2. Mol. Pharm., 8, 270-279. Cimerman, N., Brguljan, PM, Krasovec, M., Suskovic, S. & Kos, J. (2000) Cistatīna C līmenis serumā, spēcīgs cisteīna proteināžu inhibitors, ir paaugstināts astmas slimniekiem. Clin. Čim. Acta, 300, 83-95.