Simetriskas un asimetriskas sinapses, kas izraisa neirodeģeneratīvus traucējumus 2. daļa

2.2. Katjonu-hlorīda kotransportieri

Jonotropo GABAerģisko signālu pārraidi galvenokārt atbalsta hlorīda jonu gradients, kas šķērso plazmas membrānu [57]. Nobriedušos neironos regulāra GABAA mediētā transmisija izraisa hiperpolarizāciju, ļaujot iekļūt Cl- joniem, kas palielina hlorīda ([Cl-]i) intracelulāro koncentrāciju (2. attēls) [26,57].

Jaunākie pētījumi atklāja, ka pastāv cieša saikne starp intracelulāro hlorīda koncentrāciju un atmiņu. Hlorīda joni ir jonu veids, kas parasti sastopams organismos. Tās intracelulārās koncentrācijas līmenis var ietekmēt neironu aktivitāti un sinaptisko transmisiju. Tāpēc normālai neironu darbībai ir svarīgi uzturēt atbilstošu intracelulāro hlorīda koncentrāciju.

Šim atklājumam var būt liela nozīme, lai izprastu atmiņas veidošanās un uzglabāšanas mehānismu. Mācoties un iegaumējot jaunas lietas, būtiski mainīsies neironu darbības modeļi, īpaši sinaptiskās transmisijas efektivitāte un plastiskums. Ja intracelulārā hlorīda koncentrācija ir nestabila, šo izmaiņu rašanās var tikt traucēta, izraisot tādas problēmas kā atmiņas traucējumi.

Tāpēc atbilstošas ​​intracelulārā hlorīda koncentrācijas uzturēšana var veicināt normālu neironu darbību un uzlabot atmiņas līmeni. Attiecīgo eksperimentālo pētījumu rezultāti ir parādījuši, ka, regulējot hlorīda jonus, kognitīvās funkcijas, kā arī mācīšanās un atmiņas spējas var efektīvi uzlabot.

Īsāk sakot, pastāv cieša saikne starp intracelulāro hlorīda koncentrāciju un atmiņu. Atbilstoša hlorīda koncentrācijas līmeņa uzturēšana var veicināt normālu neironu darbību un uzlabot atmiņas līmeni. Šis atklājums sniedz mums jaunu skatījumu uz atmiņas veidošanās un uzglabāšanas mehānisma izpratni, kā arī sniedz jaunas idejas neiroloģisko slimību, piemēram, atmiņas traucējumu, turpmākai ārstēšanai. Var redzēt, ka mums ir jāuzlabo atmiņa, un Cistanche var ievērojami uzlabot atmiņu, jo tai ir antioksidanta, pretiekaisuma un pretnovecošanās iedarbība, kas var palīdzēt samazināt oksidācijas un iekaisuma reakcijas smadzenēs, tādējādi aizsargājot cilvēka veselību. nervu sistēma. Turklāt Cistanche var arī veicināt nervu šūnu augšanu un atjaunošanos, tādējādi uzlabojot neironu tīklu savienojamību un darbību. Šie efekti var palīdzēt uzlabot atmiņu, mācīšanās spējas un domāšanas ātrumu, kā arī var novērst kognitīvo disfunkciju un neirodeģeneratīvo slimību rašanos.

Noklikšķiniet uz zināt veidus, kā uzlabot smadzeņu darbību

[Cl−] I uzturēšana galvenokārt ir atkarīga no katjonu-hlorīda kotransportieriem, kur Na+-K+-2Cl− kotransportieri (NKCC) un K+-Cl− kotransportieri (KCC) ir vissvarīgākais CNS [26,58].

Izoforma NKCC1 ir vienīgā, kas izteikta CNS, un tās funkcija ir palielināt [Cl-]i. Turpretim izoforma KCC2 ir galvenā atbildīgā par [Cl−] I samazināšanos nobriedušos neironos [26,58].

Ir labi dokumentēts, ka dažos patoloģiskos apstākļos Cl; var tikt disregulēta, izraisot depolarizācijas efektu, ko izraisa GABAA receptori (2. attēls) [59] To galvenokārt motivē augsta NKCCl ekspresija un zema KCC2 ekspresija, kas izraisa augstāku [Cl-]; salīdzinot ar hlorīda (Clle) ekstracelulāro koncentrāciju [57,58,60.

Galvenā šūnu kaskāde, kas iesaistīta NKCCl un KCC2 regulēšanā pēc osmotiskā stresa (zems [Cl-];), ir bez lizīna (K) (WNK) ceļš, kas galu galā fosforilē gan NKCC1, gan KCC2 ar pretējiem rezultātiem: tiek aktivizēts NKCC1. tā kā KCC2 ir inhibēts (2. attēls) [61,62].

Ir pārliecinoši pierādījumi, kas liecina par neironu NKCC1 ekspresijas palielināšanos tūlīt pēc išēmiska insulta, kas veicina šūnu paaugstinātu uzbudināmību un šūnu nāvi [45, 60, 63–66]. Vangs un kolēģi [60] ir parādījuši, ka NKCC1 ir ievērojami pārregulēts kortikālajos neironos no 3 līdz 48 stundām pēc fokālās smadzeņu išēmijas žurku modelī.

Akūta farmakoloģiskā ārstēšana, izmantojot bumetanīdu, NKCC1 inhibitoru, atklāja neiroprotektīvu efektu, palielinot neironu izdzīvošanu in vitro insulta modelī [45]. Tas saskan ar iepriekšējiem in vivo rezultātiem, kas liecina par infarkta apjoma samazināšanos, kā arī išēmisku nekrotisku šūnu nāvi, īpaši, ja bumetanīds tika lietots pirms traumas [60, 63, 67, 68].

Nesen veikts pētījums parādīja, ka NKCC1 inhibēšana 7. dienā pēc insulta pastiprināja aksonu dīgšanu no neievainotiem neironiem, kā rezultātā ievērojami uzlabojās uzvedība [66]. Kā parādīts iepriekš, insults aktivizē WNK signālu ceļu, kas izraisa gan NKCC1 aktivizēšanu, gan inhibīciju. KCC2, izmantojot fosforilēšanos (2. attēls) [62,69].

Patiešām, WNK signalizācijas ceļa aktivizēšana ievērojami palielināja NKCC1 aktivitāti garozas un striatāla neironos 6 un 24 stundas pēc išēmiska insulta pelēm [65]. Šie atklājumi liecina, ka WNK kaskādes aktivizēšanas bloķēšana piedāvā jaunu terapeitisko mērķi, lai uzlabotu iznākumu pēc insulta, mērķējot uz NKCC1 aktivāciju [62, 69–72].

Pretēji tam, kas tika novērots attiecībā uz NKCC1, KCC2 daudzums gan mRNS, gan proteīna līmenī tika samazināts gan žurku, gan peļu išēmiskā insulta modeļos [45,64,66,73,74]. Interesanti, ka KCC2 līmenis plazmas membrānā ir ievērojami samazināti 3 h pēc išēmijas [74], kopējā KCC2 līmenis pakāpeniski samazinās, ņemot vērā, ka tas ir nozīmīgs 1. un 7. dienā pēc insulta, bet ne 2 stundas pēc traumas [64].

Tāpēc ir ierosināta saistība starp saglabātu KCC2 ekspresiju laika gaitā un neironu ilgtermiņa izdzīvošanas līmeni [64], kas nesen tika atbalstīta [26,74]. Šajā pētījumā hipokampu piramīdveida neironiem bija regulārs KCC2 un neironu līmenis. neparādīja bojājumu signālus 6 stundas pēc insulta, bet tie sāka deģenerēties, kad KCC2 līmenis samazinājās 48 stundas pēc insulta [26].

Līdzīgi, akūts augšteces ceļu bloķēšana, kas inhibē KCC2, uzrādīja palielinātu neironu izdzīvošanu pēc išēmiska incidenta pelēm [74]. Tāpēc šķiet, ka visi šie pierādījumi norāda uz KCC2 kā terapeitiska mērķa regulēšanu, lai aizsargātu pret insulta izraisītu šūnu nāvi.

Tomēr līdzīgi kā manipulējot ar GABA signalizāciju, ir izaicinājums atšifrēt laiku starp akūtu un atveseļošanās fāzi cilvēkiem un līdz ar to atrast pareizo punktu, kurā mainīt KCC2 ekspresiju/aktivitāti no paaugstinātas uz samazinātu, lai sasniegtu turpmāku funkcionālo rezultātu pēc tam. išēmisks insults [26]. Rezumējot, NKCC1 bloķēšanai pirmajā stundā pēc insulta ir ievērojama ietekme uz neironu iznākumu, samazinot nekrotisko nāvi.

Tāpat KCC2 līmeņa paaugstināšanai ir labvēlīga loma vismaz akūtās fāzes laikā, kas rada interesantu jautājumu par to, kas notiktu, ja KCC2 tiktu manipulēts pēcakūtā/hroniskā fāzē, jo augstāks KCC2 līmenis izraisītu GABA mediētu hiperpolarizāciju, kas izraisa tonizējošas strāvas. līdzīgs efekts.

3. Alcheimera slimība

Alcheimera slimību (AD) klīniski raksturo kā progresējošus atmiņas un kognitīvo traucējumu traucējumus, un tā ir visizplatītākā vecāka gadagājuma cilvēku neirodeģeneratīvā slimība attīstītajās valstīs.

Divas klasiskās AD pazīmes ir amiloīdās plāksnes (amiloīda peptīda [A ] ārpusšūnu nogulsnes) un neirofibrilāri samezglojumi (NFT, intracelulāri tau šķiedru agregāti) [75], tau patoloģija ir vairāk saistīta ar neirodeģenerāciju un kognitīviem traucējumiem nekā ar kognitīviem traucējumiem. [76].

Lai gan tau daudzus gadus tiek uzskatīts par ar aksonu mikrotubuliem saistītu proteīnu [77], jaunākie sasniegumi ir parādījuši, ka tau ir svarīga loma kā sinaptiskajam proteīnam, jo ​​izmaiņas tā struktūrā vai ekspresijā ietekmē sinaptisko plastiskumu [78–82].

Viens no raksturīgākajiem AD simptomiem ir atmiņas zudums [83]. Hipokampuss ir galvenā zona, kas ir atbildīga par atmiņas uzglabāšanu, uzturēšanu un apstrādi, kur sinaptiskajai plastiskumam, gan LTP, gan LTD, ir būtiska loma [84]. Šeit mēs pārskatīsim jaunākos sasniegumus tau lomas asimetriskās sinapsēs gan veselības, gan patoloģiskos apstākļos.

3.1. Fizioloģiskais Tau sinapsēs

Lai gan sākotnēji tika uzskatīts, ka tau klātbūtne dendritos un sinapsēs notiek tikai neironu attīstības laikā vai patoloģiskos apstākļos [85], uzkrājošie pierādījumi liecina par fizioloģisko tau dendritos un postsinapsēs [78, 79, 83, 86, 87], ieskaitot cilvēka smadzenes [88].

Šo tau atrašanās vietu somatodendrītiskajā domēnā var saistīt ar lokālu translāciju [89] vai difūziju no aksonālā domēna [90]. Interesanti, ka pēc LTP notiek arī dabiska tau translokācija no dendritiem uz asimetriskas sinapses postsinaptisko zonu [91]. Tau var tikt transportēts arī no pirmssinaptiskajiem galiem uz postsinaptiskajiem galiem neironu aktivitātes laikā gan fizioloģiskos, gan patoloģiskos apstākļos [92–94].

Kā minēts iepriekš, sinaptiskajam tau ir dažādas lomas, ne tikai mikrotubulu dinamika un aksonu transportēšana, un tas ir saistīts ar sinapšu veidošanos, uzturēšanu un plastiskumu, kā arī neironu signalizāciju [86, 95–97]. Patiešām, tau ir galvenais starpnieks palielinātā mugurkaula blīvumā, ko veicina no smadzenēm iegūts neirotrofiskais faktors (BDNF) [95].

Būtiska fizioloģiska nozīme ir kompleksam, ko tau veido gan ar kināzi Fyn, gan PSD{0}}, jo tas var mijiedarboties ar NMDA vai AMPA receptoriem, savienojot tau ar glutamatergiskajiem receptoriem [86,87,98–100]. Nefosforilēts tau veicina LTP indukciju [79,91,101]. Tau tiek veiktas dažādas pēctranslācijas modifikācijas (piemēram, fosforilācija vai acetilēšana) dažādās regulēšanas vietās, kas ietekmē proteīna darbību [102].

Glikogēna sintāzes kināze -3 beta (GSK3) ir viena no ievērojamākajām tau kināzēm, un tās darbību spēcīgi ietekmē neironu aktivitātes modeļi, kas galu galā izraisa sinaptisko plastiskumu.

Pastāv divvirzienu ceļš, kurā ir nepieciešama fizioloģiskā GSK3 mediētā tau fosforilēšana, lai izraisītu hipokampu LTD [79], bet arī LTD inducējošie stimuli izraisa GSK3 -mediētu tau fosforilāciju no NMDA receptoriem atkarīgā veidā [78,79,87]. ].

Konkrēti, tau ir galvenā ietekme uz NMDA izraisītu AMPA receptoru pārvietošanu no sinapsēm, veicinot to internalizāciju caur GSK3/proteīnu, kas mijiedarbojas ar C kināzes -1 (PICK1) ceļu, kas ir galvenais LTDindukcijas elements [79,103–105].

Tas liek domāt, ka tikai LTD indukcija ir saistīta ar tau fosforilēšanos kā GSK3 aktivitātes pakārtoto mērķi, jo tau funkcijas zuduma eksperimenti bloķēja LTD, bet ne LTP indukciju [78], un GSK3 aktivitāte tiek kavēta LTP indukcijas laikā. [106].

3.2. Patogēnais Tau sinapsēs

Lai gan tau ir nepieciešams postsinaptiskajā zonā, tas darbojas arī kā ar AD saistītu sinaptisko deficītu starpnieks [107]. Nesen veikts proteomisks pētījums ar AD pacientu pēcnāves audiem atklāja, ka hiperfosforilētais tau tieši mijiedarbojas ar proteīniem, kas regulē sinaptisko plastiskumu [108]. Tomēr šīs ar tau saistītās sinaptiskās patoloģijas var redzēt pat pirms NFT veidošanās [109, 110], un tās var izraisīt dažādi mehānismi.

Tau hiperfosforilēšana izraisa lielāko daļu patoloģisko sinaptisko pazīmju, kas novērotas AD, palielinot tau nepareizu lokalizāciju no aksonu nodalījuma uz somatodendrītu nodalījumu, kur tas agregējas oligomēros [80, 111]. Patiešām, ADbrains uzrāda pazeminātu proteīna fosfatāzes 2 (PP2A) līmeni, kas ir fosfatāze, kas ir saistīta ar AMPAR regulēšanu membrānā.

Attiecīgi ārstēšana, kas palielina PP2A līmeni, uzlabo funkcionālo iznākumu AD dzīvnieku modeļos [110]. Hiperfosforilētā tau palielināšanās dendritos izraisa dažādus ceļus, kas ir patoloģiskās sinapses vājināšanās pamatā. Piemēram, ir ziņots, ka pastāv īpaša asimetrisko sinapsu atzarošana, ko veic mikroglija un ko izraisa hiperfosforilēts tau [80, 82].

Turklāt aberrants tau ir kritiski iesaistīts NMDA un AMPAR apgrozībā un tirdzniecībā, kas saistīts ar asimetriskas LTP bloķēšanu. Tau veicina NMDAR sānu pārvietošanos no sinapsēm uz ekstrasinaptiskiem reģioniem [112], un tau hiperfosforilēšana serīnā 396 ir ierosināta kā šīs difūzijas pastiprinātājs [79, 113].

Tāpat dažādi aberrantie tau veidi samazina gan NMDA, gan AMPA receptoru sinaptisko klasterizāciju [101, 114–117]. Nesen masas spektrometrijas izmantošana ir ļāvusi konstatēt ievērojamu AMPAR un NMDAR samazināšanos, kas atrodas PSD frakcijā AD peles modelī [80]. Kopumā LTP indukcija asimetriskās sinapsēs ir apdraudēta, kas galu galā beidzas ar dendritisko muguriņu zudumu [118].

Jauns pētījums no Mijalkova et al. [81] ir atklājis, ka dendritisko muguriņu zudums AD indivīdiem notiek grupētās vietās, nevis kā nejaušs zudums. Šis fakts, ko papildina miniatūro ierosinošo postsinaptisko strāvu (mEPSC) samazināšanās ar postsinaptisku AMPA klasterizācijas samazināšanos [114], izraisa asimetriskas sinaptiskās transmisijas traucējumus.

Galvenais spēlētājs, kas ir šīs hiperaktīvās LTD pamatā, atkal ir GSK3 , kas izraisa tau novirzes fosforilēšanos pie somatodendrīta nodalījuma, nevis pie aksona, kā sākotnēji tika domāts [87 119 120]. Nesens un pārsteidzošs sasniegums tika iegūts Parka un kolēģu pētījumos [100]. viņi aprakstīja saikni starp NMDAR, tau/PSD-95 kompleksu un neironu slāpekļa oksīda sintāzi, ar kuras palīdzību hiperfosforilētais tau izjauc šo saistību un izraisa endotēlija disfunkciju.

Šis pētījums izceļ tauopātiju, tostarp AD, sarežģītību, kur daudzi proteīni, kas iesaistīti sinapses vājināšanā, var spēlēt arī citas lomas, kas ir smadzeņu disfunkcijas pamatā. Pašlaik vairāki epigenomiski pētījumi par cilvēka AD audiem ir atklājuši, ka dažādos smadzeņu reģionos, kurus skārusi tau patoloģija, notiek acetila izmaiņas, kas traucē transkripciju [108, 121, 122].

Sekojot šīm līnijām, vēl viena jauna un daudzsološa izpētes līnija norāda uz tauagregātu un dažādu RNS molekulu saistību, jo tās var atrast kopā citozolā un kodolā [123]. Lielai tau oligomēru koncentrācijai ir tieša ietekme uz kodola plankumiem, mainot to sastāvu, organizāciju un dinamiku [123], kas paver jaunu logu, lai izpētītu, kā šīs tau izraisītās izmaiņas RNS apstrādē var ietekmēt neirotransmitera receptoru dinamiku [124].

Vēl viens mehānisms, kas var izraisīt tau nepareizu salocīšanu un sekojošu tās patogēnās versijas veidošanos, ir A ekstracelulārā nogulsnēšanās [125]. Pārsteidzošs Fani un kolēģu pētījums [126] ir parādījis, ka ekstracelulārie A oligomēri galvenokārt var aktivizēt ekstrasinaptiskos NMDAR, bet arī AMPAR mazākā mērā.

Tas tiek veikts, mijiedarbojoties ar lipīdu membrānu, kas traucē tās mehāniskās īpašības, izraisot receptoru mehāniskās jutības izmaiņas (3. attēls) [126]. Tā kā GSK3 kināzi var aktivizēt NMDAR [87], nebūtu dīvaini spekulēt, ka šī mehāniskās jutības izraisītā NMDAR aktivācija var palielināt GSK3 aktivitāti un veicināt tau hiperfosforilāciju (3. attēls).

GSK3 kināze ir arī galvenais faktors, kas savieno ekstracelulāro A ar intracelulāro tau, jo GSK3 inhibīcija bloķē fosforilētā tau daudzuma palielināšanos un tādējādi novērš A izraisītu LTP traucējumu [101, 127]. Līdzīgi kā aprakstīts iepriekš, apstrāde ar A oligomēriem palielina fosforilētā tau dendritisko/sinaptisko atrašanās vietu [91], bet tikai tad, ja tau jau ir fosforilēts [128].

Citas kināzes var būt saistītas arī ar A inducēto aberranto oftau funkciju. Piemēram, Wu et al. [129] ieguva proteomiskos datus, kas liecina, ka A aktivizē no ciklīna atkarīgo kināzi 5 (CDK5), kas galu galā fosforilē tau atsinaptiskās vietas.

Tau agregāti var piesaistīt un nepareizi salocīt naivu monomēru tau, tādējādi sabojājot veselīgu tau, izplatot neironu bojājumus procesā, ko sauc par sēšanu (3. attēls) [130]. Šim procesam ir liela nozīme, jo nesen tika atklāts, ka sinaptiskā tau sēšana sākas daudz pirms patoloģiju var atklāt cilvēka AD smadzenēs [94, 131].

Interesanti, ka Dujardin et al. [132] nesen atklāja, ka augstāka sēšanas aktivitāte satraucoši korelē ar klīniskās AD progresēšanas ātrumu. Turklāt šī sēšanas aktivitāte bija būtiski saistīta ar fosforilēšanos vairākās vietās, par ko liecina masas spektrometrijas rezultāti [132].

Bojātā tau izplatīšanā ir iesaistīti divi galvenie ceļi: (1) pārvietošanās starp neironiem caur sinapsēm un (2) tieša translokācija uz ārpusšūnu telpu, kas šķērso plazmas membrānu [94,125,133].

Līdzīgi kā ekstracelulārie A oligomēri, ekstracelulārie tau oligomēri izraisa sēšanu un izraisa monomēra intracelulārā tau agregāciju un tā aizmugures nepareizu novietojumu somatodendrītiskajā nodalījumā [134]. Šis mehānisms, iespējams, ir saistīts ar augstu hipokampu LTP inhibīciju, ko novēroja Ondrejcak et al. [135].

Daudzsološi, jauna farmakoloģiskā ārstēšana veicina ārpusšūnu tau oligomēru mikroglia mediētu absorbciju un tādējādi bloķē tau patoloģijas izplatīšanos neironos [82]. Šis sasniegums paver jaunas izmeklēšanas līnijas, kas risina novirzes tau izplatības bloķēšanu, kad tā tiek izlaista ārpusšūnu telpā.

Tau acetilācijas regulēšana ir jauns mehānisms, kas veicina AD pacientu kognitīvo samazināšanos [136]. Dažādu lizīnu acetilēšana var ietvert atšķirīgus patoloģiskus mehānismus, piemēram, tau toksisku formu uzkrāšanos un tau oligomerizācijas uzlabošanos, kas, cita starpā, var būtiski ietekmēt no hipokampu atkarīgās atmiņas kodēšanu [119, 136].

Piemēram, acetilēšanai pie specifiskiem atlikumiem, piemēram, K280/K281, ir divējādi un negatīvi rezultāti, mikrotubulu regulējošās funkcijas zudums un novirzes tau agregācijas palielināšanās [137]. Saistīts ar tau spēju ārpusšūnu izdalīšanos un sekojošu izplatīšanos, interesants Caballero un kolēģu pētījums [138] atklāja, ka acetilēšana samazina taudegradāciju un palielina tās ekstracelulāro atrašanās vietu AD smadzenēs.

4. Parkinsona slimība

Parkinsona slimība (PD) ir hroniska neirodeģeneratīva slimība, kas saistīta ar nigrālo dopamīnerģisko neironu nāvi dažādu faktoru, piemēram, apkārtējās vides, ģenētikas, oksidatīvā stresa un/vai novecošanās, kombinācijas rezultātā [139–141].

DAmodulācijas pakāpeniska izzušana bazālajos ganglijos (BG) izraisa raksturīgus PD motorus simptomus, ti, akinēziju, bradikinēziju, miera trīci un stīvumu [141]. Adaptīvām izmaiņām sinaptiskā līmenī pēc DA izsīkuma ir galvenā loma šo simptomu attīstībā.

BG sastāv no savstarpēji saistītiem subkortikāliem reģioniem, kas piedalās dažādās smadzeņu funkcijās, piemēram, motoru programmēšanā un izpildē, kā arī darbību atlasē, cita starpā [142].

Zīdītāju BG ietver striatumu (STR), globus pallidus ārējos un iekšējos segmentus (attiecīgi GPe un GPi), subthalamicnucleus (STN) un substantia nigra pars compacta un pars reticulate (attiecīgi SNc un SNr) (attēls). 4) [142]. SNc neironu nodrošinātās DAerģiskās inervācijas ir būtiskas BG funkciju kontrolei, piemēram, sinaptisko īpašību modulācijai (4. attēls) [143].

Tāpēc DA neironu deģenerācija izraisa sinaptiskas izmaiņas, kas ir PD motoro simptomu rašanās pamatā [143, 144]. Gan simetriskas, gan asimetriskas sinapses atrodas gar dažādiem BG kodoliem, un tās modulē DAerģiskie termināli.

Pēc DA denervācijas abās sinapsēs ir lielas izmaiņas, kas ir PD motoru simptomu pamatā. Šeit mēs iepazīstināsim ar sinaptisko simetriju dažādos BG kodolos un to, kā tā mainās pēc DAneuronu nāves.

For more information:1950477648nn@gmail.com