T-šūnu reakcijas pēc rotavīrusa infekcijas vai vakcinācijas bērniem: sistemātisks pārskats, 1. daļa

Abstract:

Šūnu imunitāte pret rotavīrusu bērniem ir nepilnīgi izprotama. Šajā pārskatā ir aprakstīta pašreizējā izpratne par T-šūnu imunitāti pret rotavīrusu bērniem. Tika veikta sistemātiska literatūras meklēšana Embase, MEDLINE, Web of Science un Global Health datu bāzēs, izmantojot atslēgvārdu "t-cell", "rotavīruss" un "bērns" kombināciju, lai iegūtu datus no attiecīgajiem rakstiem, kas publicēti no 1973. gada janvāra līdz 2020. gada martam. .

Tika identificēti tikai septiņpadsmit raksti. Rotavīrusa specifiskā T-šūnu imunitāte bērniem attīstās un paplašina reaktivitāti, pieaugot vecumam. Lai gan T-šūnu atbildes reakcijas notiek ciešā saistībā ar antivielu reakcijām, tās ir pārejošākas, taču tās var rasties, ja nav nosakāmas antivielu atbildes reakcijas. Rotavīrusa izraisītā T-šūnu imunitāte ir liela zarnu-homing fenotipam, un tā galvenokārt ietver Th1 un citotoksiskas apakšgrupas, kuras var ietekmēt IL-10 Tregs.

Tomēr rotavīrusa specifiskās T-šūnu atbildes reakcijas bērniem perifērajās asinīs parasti ir zemas, un tās ir ierobežotas salīdzinājumā ar citiem inficējošiem patogēniem un pieaugušajiem. Šeit apskatītie pieejamie pētījumi raksturo T-šūnu imūnreakciju bērniem. Ir nepieciešami turpmāki pētījumi, lai izpētītu rotavīrusam specifisko T-šūnu reakciju aizsargājošās asociācijas pret infekciju vai vakcināciju un rotavīrusam raksturīgo T-šūnu testu standartizāciju bērniem.

Rotavīruss ir izplatīts vīruss, īpaši tādās vietās kā bērnudārzi, bērnudārzi un skolas. Vīruss bērniem var izraisīt tādus simptomus kā caureja un vemšana, radot bērnam lielas neērtības un sāpes.

Lai gan rotavīruss ir izplatīts vīruss, tas nekaitē jūsu bērna imunitātei. Faktiski pēc rotavīrusa infekcijas bērna imunitāte pakāpeniski pastiprināsies. Tas ir tāpēc, ka vīrusu infekcija iedarbina jūsu bērna imūnsistēmu, lai ražotu antivielas, kas ir efektīvas pret rotavīrusu. Nākotnē saskaroties ar līdzīgu vīrusu, bērna imūnsistēma būs spēcīgāka un tādējādi arī izturīgāka pret šo vīrusu.

Tātad, kā saglabāt bērna imunitāti? Pirmkārt, bērna uzturam jābūt sabalansētam un adekvātam, iekļaujot pareizo olbaltumvielu, vitamīnu un minerālvielu daudzumu. Turklāt bērniem vajadzētu arī uzturēt pietiekamu miegu un izvairīties no pārmērīga noguruma. Ikdienā mēs varam arī mudināt bērnus veikt dažus fiziskus vingrinājumus, piemēram, sportot brīvā dabā, peldēt, dejot utt. Šie sporta veidi var uzlabot bērnu imunitāti un padarīt viņus veselīgākus.

Īsāk sakot, rotavīruss nebojā bērnu imunitāti. Mums vajadzētu aktīvi stāties pretī rotavīrusam un meklēt veidus, kā novērst un ārstēt šo slimību, lai bērni augtu veseli. Vienlaikus pievērsiet uzmanību bērnu fizisko vingrinājumu stiprināšanai, lai veicinātu veselīgu imūnsistēmas attīstību un uzlabotu fizisko sagatavotību. Var secināt, ka ir jāuzlabo imunitāte. Cistanche var būtiski uzlabot imunitāti, jo gaļas pelni satur dažādas bioloģiski aktīvas sastāvdaļas, piemēram, polisaharīdus, divas sēnes, Huang Li u.c. Šīs sastāvdaļas var stimulēt dažāda veida šūnu imūnsistēmu un palielināt to imūno aktivitāti.

Noklikšķiniet uz cistanche ieguvumiem veselībai

Atslēgvārdi:

T-šūna; rotavīruss; bērns; infekcija; vakcinācija.

1. Ievads

Rotavīruss ir galvenais mazu bērnu dzīvībai bīstamas caurejas cēlonis, īpaši bērniem, kas jaunāki par pieciem gadiem [1,2]. Visā pasaulē rotavīruss ir izraisījis aptuveni 258 miljonus caurejas epizožu un aptuveni 128 515 caurejas nāves gadījumu šajā populācijā ar lielāko slogu Subsahāras Āfrikā [3]. Par laimi, rotavīrusa vakcīnas ir plaši pieejamas un ir ievērojami veicinājušas ar rotavīrusu saistītās caurejas saslimstības un mirstības samazināšanos visā pasaulē [4–6]. Tomēr, neskatoties uz to, ka tas tika atklāts gandrīz pirms pusgadsimta 1973. gadā un vairāk nekā desmit gadus kopš vakcīnas ieviešanas, imūnmehānismi un aizsardzības pret rotavīrusu korelācijas joprojām ir slikti izprotami [7].

Cilvēkiem rotavīruss tiek pārnests pa fekāliju-orālu ceļu, un ir zināms, ka tas pārsvarā inficē un vairojas nobriedušos zarnu epitēlija enterocītos, izraisot iedzimtas un adaptīvas humorālās un šūnu imūnās atbildes [8]. Bērniem atkārtota rotavīrusa infekcija samazina turpmāku rotavīrusu infekciju iespējamību un samazina vidēji smagu vai smagu caurejas slimību, kas liecina par imūnās atmiņas attīstību [9].

Šī iegūtā, nesterilizējošā imunitāte ir iegūta no zarnu sekrēcijas un humorālo antivielu un šūnu mediētu imūnefektoru kombinācijas ar neitralizējošām antivielām, kas vērstas pret vīrusa kapsīdu proteīniem un vīrusa epitopu atpazīšanu no T-šūnām, kam, domājams, ir svarīga loma aizsardzībā. 8]. Tomēr vēl ir jāpierāda imūnsistēmas parametri, kas korelē ar aizsardzību pret rotavīrusu cilvēkiem [10].

Rotavīrusa specifiskās antivielas ir labi dokumentētas un bieži pētītas bērniem kā iepriekšējās infekcijas vai vakcinācijas imūno marķieri [11]. Tomēr, lai gan tie tiek atzīti par svarīgiem aizsardzībai, parasti tiek atzīts, ka šie antivielu marķieri nav optimālas aizsardzības korelācijas [12, 13].

Turpretim ir maz datu par pamatā esošajām T-šūnu imūnreakcijām uz rotavīrusa infekciju vai vakcināciju, īpaši bērniem, un vēl mazāk ir pētījuši šīs T-šūnu imunitātes lomu aizsardzībā pret rotavīrusu. Pašreizējā izpratne par rotavīrusa T-šūnu mediēto imunitāti lielākoties ir panākta, veicot pētījumus ar dzīvnieku modeļiem, kas parādīja, ka T-šūnām ir izšķiroša nozīme rotavīrusa replikācijas nomākšanā, infekcijas attīrīšanā un antivielu reakciju veidošanā, kas saistītas ar aizsardzība [10,14–16].

Tā kā rotavīruss joprojām ir bērnu lielas saslimstības un mirstības cēlonis, īpaši jaunattīstības valstīs [3], ir pilnībā jāizprot aizsardzības pamatā esošie imūnmehānismi. Uzlabotas zināšanas par T-šūnu mediētu rotavīrusa imunitāti var sniegt informāciju par vakcīnas izstrādi, un tas ir īpaši svarīgi, ņemot vērā suboptimālās antivielu imūnās korelācijas un konsekvento novērojumu par ievērojami zemāku vakcīnas imunogenitāti un efektivitāti bērniem reģionos ar augstu rotavīrusa slodzi [17]. Tāpēc mēs veicām sistemātisku literatūras pārskatu par T-šūnu reakcijām uz rotavīrusu bērniem, lai konsolidētu pašlaik pieejamās zināšanas par T-šūnu imunitātes pret rotavīrusu īpašībām šajā populācijā, ieskaitot tās saistību ar antivielu reakcijām.

2. Materiāli un metodes

2.1. Literatūras meklēšanas stratēģija

Sagatavojot sistemātiskā pārskata manuskriptu, mēs ievērojām sistemātisku pārskatu un metaanalīzes (PRISMA) kontrolsarakstu (S1. tabula). Literatūras meklēšana tika veikta elektroniskajās datubāzēs Embase (no 1947. gada līdz 2020. gada martam), MEDLINE (1946. gada līdz 2020. gada martam), Web of Science (1970.–2020. gadam) un Global Health (1910. gada līdz 9 2020. nedēļai), izmantojot kombināciju Atslēgvārdi "T-šūna", "rotavīruss" un "bērns" atbilstošo rakstu identificēšanai (S1 fails).

2.2. Iekļaušanas kritēriji

Pētījumi, kas iekļauti šajā pārskatā, bija primārie pētījumi, tika veikti ar bērniem vai izmantoja no bērniem iegūtus paraugus jebkurā pasaules reģionā, ziņoja par T-šūnu imūnreakcijām pret rotavīrusu, bija pieejams pilns teksts angļu valodā un bija rotavīruss kā galvenais. pētījuma fokuss. Dizaina izpētei nebija ierobežojumu, taču mēs ierobežojām atlasi ar rakstiem, kas publicēti pēc 1973. gada, kad tika atklāts rotavīruss.

2.3. Izslēgšanas kritēriji

Mēs izslēdzām pētījumus, kuros nebija iekļauti bērni vai no bērniem iegūti paraugi, netika ziņots par T-šūnu atbildēm pret rotavīrusu vai kuriem nebija pieejams pilns teksts angļu valodā. Tika izslēgti arī neprimāri pētījumi, tostarp pārskata raksti un konferenču tēzes.

2.4. T-šūnu atbildes

Sistemātiskajā pārskatā tika ņemtas vērā T-šūnu atbildes reakcijas: T-šūnu daudzums (skaits, attiecība, biežums), fenotips (aktivācija, šūnu virsmas marķieri, epitopi) funkcija (citokīnu sekrēcija), aktivitāte (proliferācija) un kinētika (pirms un pēc tam). -infekcija vai vakcinācija, izturība) visām CD4 un CD8 T-šūnu apakšgrupām.

2.5. Pētījumu atlase un datu ieguve

Atsauču pārvaldnieka programmatūra EndNote tika izmantota, lai noņemtu no meklēšanas stratēģijas identificēto rakstu dublikātus. Iegūtie unikālie raksti tika importēti Rayyan tīmekļa rīka programmatūrā, lai veiktu papildu identifikāciju un rakstu atlasi. Trīs recenzenti (NML, CC, MS) neatkarīgi atlasīja potenciāli piemērotos rakstus, pārmeklējot visu unikālo rakstu nosaukumus un kopsavilkumus atslēgvārdiem, izmantojot Rayyan tīmekļa rīka programmatūru. Visu trīs recenzentu atlasīto rakstu pilnie teksti tika izgūti un novērtēti pēc atbilstības, izmantojot iekļaušanas un izslēgšanas kritērijus.

Raksti, kurus trīs recenzenti atbilstoši izvēlējās kā piemērotus, tika iekļauti pārskatā, un tie, kas tika atbilstoši noraidīti, tika izslēgti no pārskatīšanas. Visi trīs recenzenti kopā apsprieda un atkārtoti novērtēja atlases nesaskaņas, līdz tika panākta vienprātība par iekļaušanu vai izslēgšanu. Dati tika iegūti Excel lapā, lai iegūtu informāciju par autoru, izdošanas gadu, pētījuma vietu, pētījuma plānu, bērnu populācijas raksturojumu, parauga lielumu, rotavīrusa kontekstu (rotavīrusa infekcija vai vakcinācija), T-šūnu atbildes reakcijām un laboratorijas metodēm. izmanto T-šūnu imunitātes mērīšanai.

2.6. Kvalitātes novērtēšana un datu sintēze

Mēs pārskatījām publicētos rakstus, kas ir līdzīgi mūsu sistemātiskajam pārskatam, lai identificētu iespējamos novērtēšanas rīkus, un mēs pielāgojām nesen publicētu kvalitātes novērtēšanas rīku [19] un kvalitātes līmeņa sliekšņus (no 0 procentiem līdz 39 procentiem=zems, 40 procentiem līdz 69 procentiem=vidēji un 70 procentiem līdz 100 procentiem=augstu) [20] mūsu kritiskajam novērtējumam (S2 tabula). Viens autors (NML) veica kvalitātes novērtējumu, ko pārskatīja divi citi autori (SB un ONC). Tā kā laboratorijas metodoloģija un ziņotā T-šūnu reakcija sistemātiskajā pārskatā iekļautajos pētījumos ir ļoti neviendabīga, oficiāla kvantitatīvā metaanalīze netika veikta, un rezultāti tika prezentēti tematiskā stāstījuma formātā.

3. Rezultāti

3.1. Literatūras meklēšanas rezultāti

Raksti, kas iegūti no literatūras meklēšanas, ietvēra 937 no Embase, 465 no MEDLINE, 574 no Web of Science un 125 no Global Health elektroniskajām datubāzēm, kopā identificējot 2101 rakstu. Pēc 906 rakstu dublikātu noņemšanas kopumā tika pārbaudīta 1195 rakstu atbilstība, pamatojoties uz nosaukumu un kopsavilkumu, un vēl 1162 raksti tika izslēgti, jo tie nebija primārie pētījumi (n=710), nebija par. rotavīruss cilvēkiem (n=288,) neietvēra bērnus (n=96), neziņoja par T-šūnu atbildēm (n=72).

Atlikušajiem 33 rakstiem tika veikta turpmāka atbilstības pārbaude pēc pilna teksta, pamatojoties uz noteiktiem iekļaušanas kritērijiem. Pēc pilna teksta pārbaudes tika izslēgti vēl 16 raksti, jo tiem nebija pieejams pilns teksts recenzentiem (n=2), netika ziņots par T-šūnu atbildēm bērniem (n=10). , un rotavīruss nebija galvenā uzmanība (n=4). Tā rezultātā tika izveidoti 17 raksti, kas atbilda iekļaušanas kritērijiem un tika iekļauti sistemātiskajā pārskatā, kā apkopots 1. attēlā.

3.2. Sistemātiskajā pārskatā iekļauto rakstu raksturojums

No septiņpadsmit sistemātiskajā pārskatā iekļautajiem pētījumiem agrākais identificētais pētījums tika publicēts 1988. gadā, bet jaunākais — 2018. gadā. Lielākā daļa pētījumu tika veikti ar bērniem Amerikā (17. septembris), kam tikpat labi sekoja arī Eiropa (3/17). un Āzijā (3/17), savukārt vismazākais pētījumu skaits (2/17) tika veikts Āfrikas bērnu vidū. Desmit pētījumos tika ziņots par T-šūnu imunitāti rotavīrusa infekcijas kontekstā, divos pētījumos tika ziņots par T-šūnu reakciju uz rotavīrusa vakcināciju, un piecos pētījumos tika ziņots par rotavīrusam specifisku T-šūnu reakciju veseliem bērniem.

Laboratorijas metodes, ko izmantoja, lai izmērītu T-šūnu atbildes reakcijas, pētījumos bija atšķirīgas, un tās ietvēra plūsmas citometriju, limfoproliferāciju, mikroskopiju, netiešo fluorescences mikroskopiju, gēnu mikromatricu un ar enzīmu saistīto imūnpunktu (ELISpot) testus. Pētījumos tika ziņots par dažāda veida T-šūnu rezultātiem, reaģējot uz mitogēnu, cilvēka rotavīrusu un rotavīrusa antigēniem, kas nav cilvēki. Detalizētāki sistemātiskajā pārskatā iekļauto pētījumu raksturojumi ir izklāstīti 1. tabulā.

3.3. Individuālo studiju kvalitātes novērtējums

No iekļautajiem pētījumiem 15/17 (88,2 procenti) bija novērošanas pētījumi, bet tikai 2/17 (11,8 procenti) izmantoja eksperimentālus plānus randomizētu kontrolētu pētījumu veidā (1. tabula). Izmantojot mūsu pielāgoto novērtēšanas rīku un studiju kvalitātes sliekšņa definīcijas, lielākā daļa rakstu bija vidēji kvalitatīvi 11/17 (65 procenti). Pārējie 6/17 (35 procenti) raksti tika novērtēti kā augstas kvalitātes raksti, no kuriem lielākā daļa 5/6 (83 procenti) publicēti pēdējos gados (1. tabula). Lielākā daļa pārskatā iekļauto pētījumu sniedza adekvātu informāciju par pētījumu nepilnībām saistībā ar imunitāti pret rotavīrusu, tostarp pētniecības jautājumiem un pamatojumu, lai pētītu T-šūnu specifiskās reakcijas uz rotavīrusu.

Tomēr par lielāko daļu pētījumu metodoloģiskie ziņojumi kopumā bija vāji, un par precīzu izmantoto pētījuma plānu, aprēķiniem un pieņēmumiem attiecībā uz norādīto izlases lielumu vai iekļaušanas un izslēgšanas kritēriju specifikāciju bērniem vai no bērniem iekļautiem paraugiem tika sniegta minimāla vai vispār nekāda detalizēta informācija. studijas. Lielākajā daļā pētījumu dalībnieku vai paraugu plūsma no vervēšanas līdz laboratorijas pārbaužu rezultātiem bija vāja, un informācija par bērnu fona īpašībām bija maza vai tā nebija vispār (S2 tabula).

3.4. T-šūnu proliferācija pret rotavīrusu attīstās un paplašina reaktivitāti, pieaugot vecumam

Bērni var uzstādīt nosakāmu T-šūnu proliferāciju dažādiem rotavīrusa celmiem pēc in vitro stimulācijas, kas saistīta ar vecumu. Kā parādīts 2. tabulā, seši pētījumi ziņoja par T-šūnu proliferācijas indukciju pret cilvēka un necilvēka rotavīrusa celmiem un tās saistību ar bērna vecumu. Bērniem ar akūtu rotavīrusa caureju bija pozitīvāka un ievērojami augstāka T-šūnu proliferācija pret rotavīrusa antigēnu, salīdzinot ar veseliem bērniem.

Veseliem bērniem jaundzimušajiem T-šūnu proliferācija nenotika, bet bērniem vecumā no tā bija minimāla.<6 months but became more commonly detected in older age groups of children [22,25,26,28,37]. In contrast to this, however, one study also reported evidence of detectable T-cell proliferation in newborn children [28]. In healthy children, although T-cell proliferation in a human rotavirus strain was observed to be stronger than that against a bovine rotavirus strain, a positive correlation of T-cell reactivity was observed between the strains [26].
Līdz 2 gadu vecumam un vecākiem lielākajai daļai bērnu bija attīstījusies T-šūnu reaktivitāte pret diviem cilvēka rotavīrusa celmiem un rēzus rotavīrusa celmiem [28]. Tomēr T-šūnu proliferācija pret diviem dažādiem cilvēka rotavīrusa celmiem ir novērota arī starp bērniem vecumā<2 years old with acute and convalescent rotavirus diarrhea caused by different infecting rotavirus strains [29].

3.5. Rotavīrusa T-šūnu proliferācija un biežums sakrīt ar antivielu atbildēm, bet ir vairāk pārejošs

Sešos pētījumos tika ziņots par T-šūnu imunitāti saistībā ar rotavīrusa antivielu reakcijām, kā parādīts 3. tabulā. T-šūnu atbildes reakcijas tika novērotas biežāk rotavīrusa antivielu seropozitīvām nekā seronegatīvām bērniem un sekundārām nekā primārajām infekcijām, kas liecina, ka gan atmiņas T-šūnu, gan antivielu atbildes reakcijas. ko izraisa rotavīrusa iedarbība, un tie veidojas no atkārtotas iedarbības [25,26,31]. T-šūnu reakciju stiprums un apjoms notika ļoti ciešā saistībā ar antivielu reakciju. Makela et al. parādīja, ka parasti zemāki antivielu titri pret rotavīrusu bija saistīti ar minimālu vai vispār neesošu T-šūnu reakciju, savukārt palielinātas antivielu atbildes reakcijas bija saistītas ar spēcīgākām T-šūnu atbildēm.

Tomēr spēcīga T-šūnu imunitāte tika novērota arī tad, ja šajā pētījumā nebija pieaugošas antivielu atbildes reakcijas vienam bērnam, un, lai gan nevar izdarīt stingrus secinājumus, pamatojoties uz šo vienīgo novērojumu, tas uzsver nepieciešamību noteikt gan antivielu, gan šūnu atbildes reakcijas. Rotavīrusa imunitāte [26]. Salīdzinot ar antivielām, kas saglabājās ilgi pēc inficēšanās, T-šūnu atbildes reakcijas bija pārejošākas, nosakāmas divas līdz astoņas nedēļas un trīs līdz piecus mēnešus pēc inficēšanās, bet samazinājās jau 5 mēnešus līdz gandrīz nenosakāmam līmenim 12 mēnešu laikā pēc rotavīrusa iedarbības [26, 29].

Tomēr gan T-šūnu, gan antivielu atbildes reakcija bija minimāla akūtas rotavīrusa infekcijas laikā, bet biežāka atveseļošanās laikā [29]. Atšķirībā no antivielām, kas atrodas dzimšanas brīdī, T-šūnu imunitāte parasti nebija agrīnā bērnībā (<6 months) developing much later in infancy and may therefore be a better indicator of active infant immunity than antibodies and distinguish from passive maternal immunity in very young infants [28]. 

Gan T-šūnu, gan antivielu reakcijas var tikt uzstādītas pret dažādiem inficējošiem rotavīrusa celmiem, kas norāda uz nespēju skaidri atšķirt rotavīrusa P un G serotipus [29]. Rotavīrusa specifiskās CD4 T-šūnas ir pozitīvi saistītas ar antivielu atbildēm, savukārt regulējošām T-šūnām var būt pozitīva vai negatīva saistība ar antivielu reakciju pret rotavīrusu [35]. Viens pētījums starp bērniem ar T-šūnu deficītu vēl vairāk uzsvēra intīmo saistību starp T-šūnu imunitāti un antivielu reakciju rotavīrusa infekcijas attīrīšanas kontekstā. Wood et al. aprakstīta hroniska rotavīrusa infekcija diviem bērniem ar iedzimtu T-šūnu deficītu [36].

Bērnam ar skrimšļa matu hipoplāziju, kas saistīta ar T-šūnu deficītu un akūtu rotavīrusa caureju, seruma antivielu imūnreakcija pret rotavīrusu netika atklāta. Tāpat nozīmīga proliferatīva reakcija pret rotavīrusu netika novērota ~ 1 gadu pēc caurejas sākuma, un caureja turpinājās 18 mēnešus, ko raksturoja vājš svara pieaugums un bērna nespēja attīstīties, neskatoties uz ārstēšanu. Tajā pašā pētījumā otram bērnam ar CHARGE iedzimtām anomālijām un DiGeorge sindromu saistītu T-šūnu deficītu, kurš bija inficēts ar rotavīrusu, rotavīrusa IgG antivielu atbildes reakcija nebija nosakāma divus mēnešus pēc rotavīrusa infekcijas, un, neskatoties uz ārstēšanu, šis bērns nespēja attīstīties un nomira plkst. 5 mēnešus vecs.

3.6. Akūtā rotavīrusa gadījumā CD4 un CD8 T-šūnām ir zema cirkulācijas frekvence

Piecos pētījumos ziņots par zemāku CD4 plus un CD8 plus T-šūnu cirkulācijas biežumu, reaģējot uz akūtu rotavīrusa infekciju. Vienā pētījumā veseliem bērniem bija normālas CD3 plus, CD4 plus un CD8 plus T-šūnu apakšgrupas, bērniem ar akūtu rotavīrusa caureju bija selektīvi pazemināta CD4 plus T-šūnu proporcija un zems CD4 plus: CD8 plus T-šūnu īpatsvars. attiecība [22]. Gadījuma pētījums par vienu bērnu ar rotavīrusa caureju uzrādīja pazeminātu CD4 plus T-šūnu biežumu un CD4 plus : CD8 plus attiecību akūtā fāzē, kas saglabājās līdz vienam mēnesim pēc inficēšanās, bet normalizējās atveseļošanās periodā [23].

Citos divos pētījumos gandrīz pusei bērnu ar rotavīrusa caureju bija absolūta limfopēnija, salīdzinot ar bērniem ar vai bez iepriekšējas rotavīrusa iedarbības, bet ar nerotavīrusu caureju un lielākajai daļai bērnu ar akūtu (<7 days after the onset of illness) rotavirus diarrhea had total whole blood lymphocyte counts less than the lower limit of the normal count range in healthy children [27,34]. 

Turklāt starp bērniem, kuriem iepriekš bijusi rotavīrusa iedarbība, un tiem, kuriem bija rotavīrusa caureja, dažiem bija nosakāmas rotavīrusam specifiskas CD4 vai CD8 T-šūnas, kas ražo citokīnus [27]. Tāpat plūsmas citometrijas un gēnu ekspresijas T-šūnu analīze bērniem ar rotavīrusa caureju atklāja ievērojami zemāku vidējo CD4 plus un plus CD4 plus T-šūnu, CD8 plus un plus CD8 plus T-šūnu un ar T-šūnu saistīto gēnu ekspresiju bērniem. ar rotavīrusu caureju akūtā fāzē nekā veseliem kontroles cilvēkiem. Tomēr atveseļošanās fāzē šo T-šūnu populāciju biežums ievērojami palielinājās līdz līdzīgiem līmeņiem, kas novēroti veseliem bērniem. Izņēmuma kārtā vienam bērnam ar rotavīrusa caureju tika novērots minimāls CD4 plus un CD8 plus T-šūnu biežuma samazinājums akūtā stadijā, bet CD4 un CD8 T-šūnu apakšgrupu skaits pēc atveseļošanās bija nopietns [34]. Vakcinēto bērnu vidū divas nedēļas pēc vakcinācijas zemā biežumā tika konstatētas rotavīrusa antigēnu CD4 T-šūnas [31]. Šo pētījumu kopsavilkuma secinājumi ir izklāstīti 4. tabulā.

3.7. Rotavīrusa proliferatīvo, palīgu un citotoksisko T-šūnu profili bērniem atšķiras no pieaugušajiem un citiem stimulatoriem

Bērniem pret rotavīrusu, salīdzinot ar pieaugušajiem vai citiem stimulatoriem, tiek izraisītas samazinātas atbildes reakcijas un dažādi proliferatīvo, palīgu un citotoksisko T-šūnu reakciju profili, kā parādīts 4. tabulā. Jaimes et al. pētījumā rotavīrusam specifisks CD4 plus IFN- plus Th1, CD4 plus IL-13 plus Th2 un CD8 plus IFN-plus citotoksiskās T-šūnas tika pētītas bērniem ar rotavīrusa caureju, salīdzinot ar nesen inficētiem, eksponētiem un neeksponētiem veseliem pieaugušajiem. Salīdzinot, pieaugušajiem, kas bija pakļauti rotavīrusam, bija ievērojami augstāks rotavīrusam specifiskās Th1 un citotoksiskās atbildes reakcijas vidējais īpatsvars nekā bērniem, kuru atbildes reakcija bija līdzīga tai, kas novērota veseliem pieaugušajiem.

Tomēr, lai gan Th1 un citotoksiskās T-šūnu atbildes reakcijas izraisīja rotavīruss gan pieaugušajiem, gan bērniem, Th2 reakcija tika papildus novērota bērniem ar rotavīrusa caureju līdzīgā biežumā kā Th1 reakcijai, bet ne pieaugušajiem [24]. Turpretim Parra et al. parādīja monofunkcionālas CD4 plus IFN-plus un CD4 plus TNF-plus Th1 reakcijas pārsvaru gan pieaugušajiem, gan bērniem [30]. Citā pētījumā tika atklāts, ka T-šūnu proliferatīvā reakcija uz rotavīrusu perspektīvi pētītajiem bērniem kopumā bija vājāka nekā pieaugušajiem, un pieaugušajiem bija ievērojami spēcīgāka T-šūnu proliferācija gan liellopu, gan cilvēka rotavīrusa celmiem nekā jebkurai bērnu vecuma grupai [26].

Pētījums, kurā aplūkotas CD4 plus IFN-plus vai IL-2 plus Th1, CD4 plus IL-13 plus Th2, CD4 plus IL-17 plus Th17 un CD8 plus IFN-plus citotoksiskā T frekvences. -Šūnas bērniem ar rotavīrusu un nerotavīrusu caureju, salīdzinot ar veseliem un akūti vai atveseļojošiem rotavīrusu inficētiem pieaugušajiem, konstatēja līdzīgus novērojumus. Bērniem ar caureju Th1, Th2 vai Th17 rotavīrusam specifiskas T-šūnu atbildes reakcijas tika novērotas nelielas vai nekādas, un dažas novērotās atbildes ietvēra Th1 un citotoksiskas atbildes reakcijas, un tās novēroja tikai bērniem, kuriem iepriekš bijusi akūta rotavīrusa caureja.

Atšķirībā no bērniem, daudz lielākai daļai pieaugušo, gan veselu, gan akūti inficētu, bija nosakāma Th1 un citotoksiskā T-šūnu reakcija [27]. Šie rezultāti ir līdzīgi citam pētījumam, kas parādīja IFN-, TNF-, GM-CSF, RANTES, MCP-1 un IL-10 sekrēciju no rotavīrusa stimulētām šūnām pieaugušajiem, bet ne bērniem [30] ].

Salīdzinot ar citiem vīrusu un baktēriju stimulatoriem, cirkulējošā rotavīrusa specifiskā T-šūnu reakcija parasti ir samazināta. Lai gan pieaugušajiem tika novērota ievērojami lielāka rotavīrusa proliferācija nekā bērniem, proliferācija, reaģējot uz mikobaktēriju attīrītu olbaltumvielu atvasinājumu (PPD), bērniem bija tikpat augsta kā pieaugušajiem [26]. Veseliem bērniem tika novērots, ka T-šūnu proliferācija pret rotavīrusu parasti ir zemāka, salīdzinot ar proliferāciju pret stingumkrampju toksoīdu (TT), mikobaktēriju PPD antigēniem un Coxsackie B4 vīrusa (CBV) antigēnu [25,30]. Ievērojami mazāks IFN-, TNF- un IL{8}}radošo CD4 T-šūnu biežums tika novērots pret rotavīrusu, nekā reaģējot uz gripas vīrusa antigēniem bērniem [30]

3.8. Rotavīruss aktivizē proinflammatoriskos, regulējošos un zarnu trakta efektoru T-šūnu fenotipus

T-šūnu imūnreakcija pret rotavīrusu bērniem ir raksturīga ar paaugstinātu aktivēto un proinflammatorisku T-šūnu profilu (5. tabula). Bērniem ar rotavīrusu caureju akūtas infekcijas laikā ir augstāks proinflammatorisko T-helper 17 šūnu īpatsvars, ko papildina augstāks perifēro asiņu cirkulējošo pro-iekaisuma IL-6 un IL-17 citokīnu līmenis, salīdzinot ar veseliem bērniem [ 21]. Tāpat gadījuma ziņojumā par bērnu ar rotavīrusa gastroenterītu tika ziņots par paaugstinātu IFN ražojošo palīgu un citotoksisko T-šūnu proporciju infekcijas akūtā fāzē, lai gan šie līmeņi tika samazināti pēc atveseļošanās [23]. Tāpat cits pētījums parādīja pozitīvu korelāciju starp T-šūnu proliferācijas reakcijām uz rotavīrusu un proinflammatorisko IFN- un IL-4 citokīnu ribonukleīnskābes (mRNS) ekspresiju veseliem bērniem [25].

Līdzīgi kā šiem atklājumiem, mikroarray analīzes pētījums par imūno šūnu mRNS gēnu ekspresiju, ko veica Wang et al. atklāja, ka bērniem ar rotavīrusa caureju akūtā stadijā bija paaugstināta limfocītu aktivācijas marķieru, iekaisuma citokīnu, ķemokīnu un imūno proteīnu kodējošo gēnu regulēšana, salīdzinot ar veseliem bērniem. Interesanti, ka, lai gan limfocītu aktivācijas marķieru CD69 un CD83, kā arī gēnu, kas kodē B limfocītu diferenciāciju, nobriešanu, aktivāciju un izdzīvošanu, gēnu ekspresija bija paaugstināta, proliferācijā, diferenciācijā un aktivācijā iesaistīto gēnu ekspresija bija samazināta. , izdzīvošana un T limfocītu homeostāze šiem rotavīrusu inficētajiem bērniem [34].

Proinflammatoriskā T-šūnu reakcija uz rotavīrusu var rasties saistībā ar pazeminātu vai paaugstinātu regulējošo T-šūnu reakciju (5. tabula). Dongs et al. atklāja, ka ar rotavīrusu inficētiem bērniem bija ievērojami mazāks regulējošo T-šūnu īpatsvars, salīdzinot ar veseliem bērniem. Zemāks regulējošo šūnu profils atbilda ievērojami zemākam cirkulējošo imūnsupresīvo IL-10 un TGF-citokīnu līmenim [21]. Turpretim Mesa et al. parādīja, ka bērniem ar akūtu rotavīrusa gastroenterītu nebija no TGF atkarīga rotavīrusam specifiskās CD4 un CD8 IFN-T-šūnu atbildes reakcijas regulēšanas mehānisma, bet pieaugušajiem tas bija, lai gan tika pētīti attiecīgi tikai četri un trīs pieaugušie, un parādīja, ka pazemināta cirkulācija. Rotavīrusam specifisko T-šūnu biežums nebija saistīts ar TGF-plus regulējošo T-šūnu regulējumu, jo gan ar rotavīrusu inficētiem, gan veseliem bērniem bija līdzīgas šo cirkulējošo Treg profilu proporcijas [27]. Turklāt citā pētījumā tika atklāta pozitīva korelācija starp T-šūnu proliferācijas reakcijām un imūnsupresīvo IL-10, taču, apstiprinot iepriekšējos pētījumus, tas netika novērots attiecībā uz TGF- [25]. Vienā citā pētījumā ar rotavīrusu inficētiem bērniem tika atklāta arī citu iekaisumu modulējošo proteīnu IL-1R antagonistu, IFN/receptoru un IFN stimulētu proteīnu paaugstināta ekspresija [34].

Divos pētījumos tika ziņots, ka ievērojama daļa ar rotavīrusu pieredzējušu T-šūnu ekspresē zarnu lokalizācijas marķierus. Kā parādīts 5. tabulā, viens pētījums, ko veica Rott et al. bērniem, kuri atveseļojās pēc akūtas rotavīrusa infekcijas, ziņots par augstāku T-šūnu proliferācijas reakciju uz rotavīrusu 4 7 hi limfocītu populācijā nekā 4 7 − limfocītu populācijā, lai gan tas tika balstīts uz šūnu datiem, kas iegūti no viena bērna [33]. Tāpat citā pētījumā ar rotavīrusu vakcinētiem bērniem tika atklāts, ka lielākā daļa ar rotavīrusa antigēnu pakļauto CD4 plus T šūnu izteica 4 7 zarnu pārvietošanās marķierus, bet vairums šūnu ekspresē gan 4 7, gan CCR9, zarnu pārvietošanās marķierus [31]. ].

4. Diskusija

Mēs sniedzam pārskatu par pierādījumiem un īpašībām, kas liecina par T-šūnu imūnreakciju pret rotavīrusu veseliem, ar rotavīrusu inficētiem un vakcinētiem bērniem. Lai gan ir veikti daudzi pētījumi, tikai daži no tiem īpaši attiecas uz T-šūnu mediētu imunitāti pret rotavīrusu bērniem. Mēs atradām tikai septiņpadsmit rakstus, ko iekļaut šajā pārskatā.

4.1. Kopsavilkuma secinājumi un sekas

Lielākā daļa identificēto pētījumu bija saistīti ar rotavīrusa infekciju, un tikai divos pētījumos tika novērtēta T-šūnu reakcija uz rotavīrusa vakcināciju. Tas ir īpaši pārsteidzoši, ņemot vērā nepārtraukto jaunu rotavīrusu vakcīnu izstrādi un ieviešanu [6, 38] un faktu, ka rotavīrusa vakcīnu aizsardzības imūnās korelācijas līdz šim joprojām ir nenotveramas [7]. Turklāt vismazākais pētījumu skaits tika veikts ar Āfrikas bērniem, kas rada bažas, jo šajā reģionā ir vislielākais rotavīrusa caurejas slogs [3], un rotavīrusu vakcīnām šajā reģionā pastāvīgi ir pasliktināta veiktspēja [17]. Šie atklājumi uzsver plaisu pētījumos, kas izskaidro T-šūnu mediētās imunitātes lomu pret rotavīrusu, lai izpētītu to potenciālu kā vakcīnas aizsardzības imūnās korelācijas un nepieciešamību labāk izprast rotavīrusa imūnmehānismus. Šādi pētījumi īpaši palīdzētu izprast samazināto vakcīnas imunogenitāti Āfrikas bērniem.

T-šūnu imunitātei ir nozīme bērnu imūnreakcijā pret rotavīrusu. Limfoproliferatīvie testi sniedza pierādījumus par rotavīrusam specifisku T-šūnu cirkulāciju bērniem. Izplatīšanās trūkums novērots jaundzimušajiem, minimāla proliferācija zīdaiņiem< 1 year old, and increasing proliferation with age are consistent with the exposure pattern to rotavirus in early life. However, the minimal rotavirus-specific T-cell proliferation in children aged below 1 year of age is of concern as rotavirus vaccines are administered within this period and vulnerability to rotavirus is highest in early infancy. While transplacental maternal antibody immunity is most probably important for protection in this age group, it may be necessary for new rotavirus vaccine formulations to incorporate designs allowing for enhanced T-cell activation such as the addition of adjuvants. 

Interesanti, ka rotavīrusa T-šūnu proliferācijas pierādījumi ir novēroti arī dažiem jaundzimušajiem, kas var būt in-utero vai ļoti agrīnas rotavīrusa antigēnu iedarbības rezultāts, un tas ir nozīmīgs jaundzimušo rotavīrusa vakcīnas stratēģijām. Rotavīrusa vakcīnas, ko ievada dzimšanas brīdī, ir izstrādātas un atzītas par drošām un ļoti iedarbīgām jaundzimušajiem. Šī dzimšanas devas vakcinācija varētu potenciāli piešķirt rotavīrusam specifiskas atmiņas T-šūnas, tādējādi nodrošinot iespēju šūnu mediētai aizsardzībai ļoti agrīnā dzīves posmā [39]. Šai agrīnai aizsardzībai būtu ievērojama ietekme uz turpmāku rotavīrusa sloga samazināšanu valstīs ar zemiem ienākumiem, kur ievērojama daļa bērnu ir inficēti ar rotavīrusu pirms pirmās vakcīnas devas saņemšanas, kas saistīta ar sliktu vakcīnas serokonversiju [11,40 ].

Krusteniski reaģējošo T-šūnu paplašināšanās, pieaugot vecumam, atbilst dažādu rotavīrusu celmu iedarbībai, bērniem novecojot. Šie rezultāti arī nozīmēja, ka rotavīrusam specifiskās T-šūnas atpazīst epitopus, kas ir kopīgi dažādiem inficējošiem rotavīrusa serotipiem, norādot, ka T-šūnu imunitāte var nodrošināt krusteniski reaģējošu aizsardzību. Rotavīrusam ir liela celmu daudzveidība, pamatojoties uz dažādām G un P serotipu un genotipu kombinācijām, kas klasificētas pēc antivielu reaktivitātes attiecīgi pret VP7 un VP4 vīrusu proteīniem [8]. Rotavīrusa celmi, kas izraisa infekcijas cilvēkiem un parasti inficē bērnus vecumā<5 years are well known but evolutionary genetic mutation and reassortments eventually give rise to new strains [41]. 

Šī novērotā T-šūnu proliferācija neatkarīgi no inficējošā G-serotipa liecina, ka rotavīrusa izraisītā T-šūnu imunitāte bērniem nav specifiska G-serotipam, kas ir svarīga efektīvai vakcīnas stratēģijai. Piemēram, Rotarix, monovalentā G1P [8] rotavīrusa vakcīna, ir pierādījusi aizsardzību pret rotavīrusa celmiem, kas nav vakcīnas serotipa, tomēr joprojām notiek vakcīnas celma izrāviens un tas, cik lielā mērā šo krusteniski reaģējošo imunitāti veicina T-šūnas vai antivielu atbildes reakcijas. ir neskaidrs, un ir nepieciešama turpmāka izmeklēšana [42]. Kopējās cirkulējošās antivielas un homotipiskās un heterotipiskās neitralizējošās antivielas ir saistītas, bet nav pilnībā saistītas ar aizsardzību, kas liecina, ka, iespējams, ir iesaistīti citi imūnmehānismi, piemēram, šīs krusteniski reaģējošās T-šūnas [7].

Pieejamā literatūra liecina, ka gan atmiņas B, gan T-šūnu imunitāte veidojas pēc rotavīrusa iedarbības ar T-šūnu atbildēm, kas notiek ciešā saistībā ar antivielu reakciju. Šis pārskats atklāja biežāk konstatētās T-šūnu atbildes reakcijas bērniem, kas bija seropozitīvas nekā seronegatīvas pret rotavīrusa specifiskajām antivielām, kā arī sekundāro un primāro infekciju gadījumā. Tomēr antivielu reakcija ir noturīgāka, un T-šūnu atbildes reakcijas īslaicīgāka rakstura dēļ bērniem konstatētā T-šūnu imunitāte, visticamāk, atspoguļo iepriekšējo, nevis aktīvo iedarbību.

Tāpēc zīdaiņiem T-šūnu imunitāte var būt noderīgāka kā bērnam specifiskās imūnās atmiņas mērs un agrīnā zīdaiņa vecumā, lai atšķirtu no pasīvi iegūtās mātes imūnās atmiņas, reaģējot uz infekciju. Turklāt vakcinācijas kontekstā, novērtējot šīs efektoru T-šūnu atbildes, būtu nepieciešama noteikšana īsākā laika posmā pēc vakcinācijas. Tomēr, lai adekvāti aprakstītu imūnreakciju pret rotavīrusu bērnu infekcijas gadījumā, ir nepieciešams noteikt gan T-šūnu, gan antivielu atbildes reakcijas.

Pierādījumi par T-šūnu proliferāciju, ja dažiem bērniem nepalielinās antivielu titri, liecina par anti-rotavīrusu aizsardzības esamību, ko nodrošina tiešs T-šūnu imūnefektors bērniem. T-šūnu tiešais efektoru ieguldījums ir pierādīts peļu modeļa izsīkšanas un adaptīvos pētījumos, kur CD8 T-šūnu samazināšanās izraisīja rotavīrusa infekcijas izzušanas aizkavēšanos, CD4 T-šūnu samazināšanās bija saistīta ar hronisku vīrusu izplatīšanos un pilnīgu zudumu. aizsardzība [14], un ar rotavīrusu sagatavotu CD4 un CD8 T-šūnu pārnešana izraisīja īsāku rotavīrusa izplatīšanos [43]. Šādos pētījumos ar pelēm ievērojams aizsardzības zudums pret rotavīrusu tika novērots arī pelēm ar T-šūnu deficītu un T-šūnu receptoru (TCR) nokautu, ar aizkavētu rotavīrusa infekcijas izzušanu, kas saistīta ar CD4 plus T-šūnu apakškopas izsīkumu. , savukārt peles ar B šūnu un TCR deficītu palika aizsargātas [15]. Šajā pārskatā T-šūnu imunitātes tiešo ietekmi raksturoja traucēta rotavīrusa antivielu reakcija, hroniska vīrusu izdalīšanās un nespēja attīrīt infekciju, kas novērota bērniem ar T-šūnu imūndeficītu. Vakcinācijas kontekstā ir ticams, ka pazeminātas antivielu atbildes reakcijas, kas konstatētas bērniem, kas neveic serokonvertēšanu, pamatojoties uz antivielu reakcijas izmaiņām, var pilnībā nenozīmēt samazinātu aizsardzību, jo T-šūnu imunitāte var nodrošināt tiešas aizsardzības un imūnās atmiņas funkcijas. T-šūnu imūnās atmiņas ieguldījums vakcīnas imunogenitātes mērīšanā var ietekmēt vakcīnas efektivitātes mērījumus.

Pozitīvā saistība starp augstāku rotavīrusa CD4 T-helpera šūnu reakciju un rotavīrusa seropozitivitāti vai augstāku neitralizējošu IgG bērniem uzsver netiešās aizsardzības īpašo nozīmi, ko antivielu atbildes veidošanā piedāvā CD4 T-šūnu palīgfunkcija. Adoptīvajos peļu modeļos ar rotavīrusu apstrādātas CD4 T-šūnas, nevis CD8 T-šūnas ir saistītas ar palielinātu sekrēcijas IgA veidošanos un uzturēšanu, kas ir svarīga gļotādas imunitātei, un gan seruma IgA, gan IgG pašlaik ir atzīti par vērtīgiem surogātpasākumiem. aizsardzība [12]. Tāpēc, ņemot vērā to, reģionos ar sliktu rotavīrusa vakcīnas veiktspēju, ir nepieciešams noskaidrot šo CD4 T-šūnu detalizētus profilus par antivielu reakciju apjomu un neitralizācijas spēju vakcinēto bērnu vidū. Antivielu reakcijas apjoms un uzturēšana var būt atkarīga no izraisītās CD4 T-šūnu reakcijas īpašībām. Šādi T-šūnu pētījumi var sniegt noderīgu ieskatu par novērotajām zemākajām vakcīnu imunogenitātes un efektivitātes tendencēm šajos reģionos.

Bērniem šīs CD4 un CD8 T-šūnu atbildes reakcijas uz rotavīrusu raksturojums galvenokārt ietver Th1, bet arī Th17 atbildes reakcijas. Šajā imūnreakcijā svarīgas ir aktivizētas CD4 un CD8 T-šūnas, kas izdala proinflammatoriskus citokīnus, īpaši IFN- un IL-17. IFN-citokīnam ir tieša pretvīrusu iedarbība, un IL-17 ir saistīta ar aizsardzības nodrošināšanu, piesaistot citas imūnās šūnas, un abiem citokīniem ir pierādīta nozīme rotavīrusa infekcijas attīrīšanā [44]. No otras puses, reaģējot uz rotavīrusu, rodas regulējošās T-šūnas, kas var nomākt proinflammatorisko imūnreakciju, cenšoties uzturēt homeostāzi. Regulējošām T-šūnām var būt negatīva vai pozitīva ietekme uz imūnreakciju pret rotavīrusa infekciju vai vakcināciju. Šis pārskats atklāja IL10 plus un FOXP3 plus regulējošās T-šūnas kā atšķirīgas apakšpopulācijas ar pretēju ietekmi uz rotavīrusa antivielu imunitāti. Šajā kontekstā cilvēka resnajā zarnā ir identificēta atsevišķa CD4 plus /CD8a plus CCR6 plus CXCR6 plus Treg šūnu populācija, kas reaģē uz fekālo baktēriju sugām un ražo IL-10 [45]. Šīs šūnas patiešām varētu izraisīt atšķirīgus rezultātus rotavīrusa infekcijas laikā, salīdzinot ar to FOXP3 plus Treg kolēģiem. Dzīvām novājinātām rotavīrusa vakcīnām, novērtējot šo Th1 un Th17 iekaisuma un FOXP3 plus un IL-10 plus regulējošo T-šūnu profilu bērniem, var sniegt ieskatu novērotajā vakcīnas imunogenitātē.

Papildus šīm tradicionāli pētītajām CD4 un CD8 T-šūnu apakšgrupām nesen tika identificētas iedzimtas līdzīgas T-šūnas, piemēram, gamma delta T-šūna (δT), ar gļotādu saistītās invariantās T-šūnas (MAIT) un dabiskās slepkavas T-šūnas. šūnas (NKT) ir bagātinātas ar gļotādas audiem, un ir ziņots, ka tās nodrošina aizsargājošas efektora aktivitātes pret cilvēka zarnu infekcijām. Ar tiešu citokīnu iedarbību vai netieši, piesaistot citas imūnās efektoru šūnas citokīnu atbildes, šīs iedzimtajām T-šūnām ir ierosināts nodrošināt agrīnu pretvīrusu imūno aizsardzību saskarnē starp iedzimto imunitāti un adaptīvās imunitātes indukciju, un tās ir saistītas ar inhibētu vīrusu. svarīgu cilvēka vīrusu patogēnu replikācija [46,47]. Steidzami jāapsver arī šo netipisko T-šūnu profilu raksturojums un tas, kā tie ir saistīti ar parastajām CD4 un CD8 T-šūnu apakšgrupām par novēroto rotavīrusa infekciju vai vakcīnas imunogenitāti.

Cirkulējošās rotavīrusam specifiskās T-šūnas bērniem parasti ir zemas akūtās nekā atveseļošanās fāzē un daudz vājākas nekā tās, kas rodas pieaugušajiem un pret citiem patogēniem. Rotavīrusam specifisko T-šūnu biežuma samazināšanās sākotnējā reakcijā var būt tiešas sekas to migrācijai no cirkulācijas uz zarnu gļotādas iedarbināšanas vietām, lai veiktu efektora funkciju. To apstiprina literatūra, kas dokumentē augstāku T-šūnu proliferāciju 4 7 hi apakšgrupā un lielāku CD4 T-šūnu īpatsvaru, kas reaģē uz rotavīrusu, kas ekspresē 4 7 vai CCR9 zarnu lokalizācijas marķierus. Pašreizējās dzīvās, novājinātās perorālās rotavīrusa vakcīnas ir paredzētas, lai imitētu dabisko infekciju imūnsistēmas aktivizēšanu zarnās. Tas, cik lielā mērā šādas vakcīnas izraisa šos zarnu-homing efektoru T-šūnu fenotipus, var būt saistīts ar vakcinācijas aizsargājošo iedarbību. Ieviešot jaunas parenterāli ievadāmas rotavīrusu vakcīnas, ir jāizpēta arī to spēja izraisīt šos zarnu trakta fenotipus. Lai gan peļu modeļi ir dokumentējuši gļotādas imunitātes veidošanos no parenterālas vakcinācijas [48], joprojām ir jānosaka zarnu trakta rotavīrusam specifisku T-šūnu veidošanās bērniem, kas vakcinēti ar parenterālu rotavīrusa vakcīnu, lai gan klīniskajos pētījumos ir novērota vīrusu izplatīšanās samazināšanās. līdz šim veiktais ir nozīmējis vietējo gļotādas efektoru veidošanos [49]. Tāpēc būs svarīgi veikt pētījumus, lai novērtētu rotavīrusa vakcinācijas izraisītos homeing fenotipus, kas var ietekmēt efektora spējas aizsardzībā pret rotavīrusu zarnās.

Salīdzinot ar tuberkulīnu, stingumkrampju toksoīdu un gripas antigēniem, pret kuriem tiek ievadītas arī bērnības vakcīnas, tika novērots, ka rotavīrusa antigēna izraisītās T-šūnu atbildes reakcijas ir samazinājušās. Iemesli šādām antigēnu specifisko reakciju variācijām agrīnā dzīvē var ietvert imūno disfunkciju antigēnam specifiskā prezentācijā un atšķirības antigēnu specifisko T-šūnu aktivācijā, proliferācijā un efektoru un atmiņu ģenerējošās funkcijās. Labāka izpratne par šiem T-šūnu fenotipiem, kas reaģē uz rotavīrusu šajā kontekstā, var tikt izmantota, lai uzlabotu imunitāti [50]. Ņemot vērā T-šūnu fenotipu lomu bērna imūnreakcijā pret infekciju vai vakcināciju, ir svarīgi, novērtējot bērnu imūnās atbildes, ņemt vērā patogēnus, kuriem ir spēcīga modulējoša ietekme uz šīm T-šūnu populācijām. Piemēram, ir pierādīts, ka citomegalovīruss, visuresošs patogēns un spēcīgs T-šūnu modulators ietekmē imūno un vakcīnu izraisīto T-šūnu profilus bērniem [51,52], taču nav pieejami dati par tā modulējošo ietekmi uz anti-rotavīrusa T- šūnu imunitāte bērniem.

4.2. Stiprās puses un ierobežojumi

Cik mums ir zināms, šis ir pirmais sistemātiskais pārskats par T-šūnu reakciju uz rotavīrusu bērniem, izmantojot skaidri noteiktu meklēšanas un skrīninga stratēģiju, lai iegūtu esošo literatūru. Mūsu pētījums sniedz pārskatu par pētījumiem, kas veikti pirms un pēc rotavīrusa vakcīnu ieviešanas, un sniedz pierādījumus, kas apstiprina nepieciešamību pēc vairāk pētījumu par T-šūnu mediētu imunitāti bērniem ne tikai saistībā ar infekciju, bet arī vakcināciju. Šis pārskats sniedz pašreizējās zināšanas literatūrā par dažādām T-šūnu reakcijas uz rotavīrusu apakšgrupām un īpašībām, kas ietver vispārēju proliferāciju, specifiskus fenotipus, funkcionālo citokīnu sekrēciju un migrācijas profilus. Pārskats aptvēra arī T-šūnu reakciju saistību ar plaši pētītām antivielu atbildēm.

Ierobežojumi šajā pārskatā galvenokārt radās identificēto pētījumu rakstura dēļ. Liela daļa pētījumu, īpaši tie, kas veikti agrāk, ziņoja par limfoproliferatīvo aktivitāti kā norādi uz T-šūnu imunitāti. Tomēr ir jāievēro piesardzība to interpretācijā, jo atklātā proliferācija var ietvert iedzimto un B-šūnu proliferāciju. Limfoproliferatīvie pasākumi, lai arī sniedz ieskatu T-šūnu imunitātē, nesniedz specifiskus T-šūnu imūnsistēmas datus salīdzinājumā ar pašreizējām progresīvākām metodēm, piemēram, daudzkrāsu plūsmas citometriju. Turklāt, izņemot četrus pētījumus, lielākā daļa tika veikti pēdējā desmitgadē, un tādējādi netika izmantotas jaunākas imunoloģiskās metodes, piemēram, augstāku šūnu marķiera parametru plūsmas citometrija, lai sniegtu visaptverošākas zināšanas par T-šūnām.

Vēl viens ierobežojums ir tāds, ka identificētajos pētījumos tika izmantots daudzveidīgs imūnstimulatoru klāsts, lai novērtētu rotavīrusa T-šūnu atbildes reakcijas, kas ietvēra dažādus rotavīrusa celmus vai mitogēnus, un T-šūnu rezultātu ziņošanas formātā bija atšķirības. Tas radīja lielu metodoloģisku neviendabīgumu, kas bija liels izaicinājums sniegto pierādījumu kvantitatīvajā sintēzē. Turklāt vairākos pētījumos un vēl jo vairāk pētījumos, kas tika veikti daudz agrāk, trūka pietiekamu pārskatu par statistikas datiem, un dažos pētījumos izlases lielums bija ļoti mazs, kas apgrūtināja konstatējumu vispārināšanu.

5. Secinājumi

T-šūnām ir nozīme bērnu imūnreakcijā pret rotavīrusu. Šis pārskats parāda, ka šīs reakcijas ir heterotipiskas un, lai gan tās ir zemā cirkulējošā līmenī un ir mazāk noturīgas nekā antivielas, tās var noteikt bērniem un attīstīties atkārtotas iedarbības rezultātā. Šajā reakcijā ir iesaistītas gan CD8, gan CD4 T-šūnu apakškopas, un tām galvenokārt ir Th1 un zarnu-homing fenotips. Tomēr ir maz T-šūnu pētījumu, plašas metodoloģiskas atšķirības un pietiekamu kvantitatīvu datu kopu trūkums, kas tieši saistītu T-šūnu imunitāti ar aizsardzību pret rotavīrusu infekciju vai rotavīrusu vakcīnu imunogenitāti. Tādējādi ir obligāti jāveic turpmāki pētījumi, pētot T-šūnu atbildes reakciju pret rotavīrusu, un šajā populācijā ir nepieciešama rotavīrusam raksturīgo T-šūnu testu standartizācija.

Āfrikai ir nesamērīgi liels rotavīrusa caurejas slogs, un tai ir steidzami vajadzīgi pētījumi šajā jomā. Šādi pētījumi var arī noskaidrot, vai novērotās zemākas vakcīnas izraisītās anti-rotavīrusu antivielas Āfrikas bērniem var būt saistītas ar ierobežotām vai traucētām T-šūnu atbildēm. Ir arī jārisina iedzimtām līdzīgām T-šūnu apakškopām un vairāk fenotipisku marķieru iekļaušana, izmantojot attīstītākas imunoloģiskās analīzes, lai nodrošinātu visaptverošus T-šūnu imunoloģijas datus. Rotavīrusa vakcinācijā būs svarīgi novērtēt T-šūnu imunitātes saistību ar serokonversijas ātrumu un klīnisko aizsardzību pret rotavīrusa infekciju. Šādi pētījumi varētu būt labs pamats turpmākai T-šūnu kā potenciālas imūnās aizsardzības korelācijas izpētei un sniegt informāciju par nākamās paaudzes vakcīnu izstrādi.

Autora ieguldījums:

Konceptualizācija, NML un RC; metodoloģija, NML, SB, CC, MS un ONC; rakstīšana — oriģinālā projekta sagatavošana, NML; rakstīšana — pārskatīšana un rediģēšana, MRG, SB, CC, MS, ONC un RC; uzraudzība, MRG un RC; finansējuma iegūšana, NML un RC Visi autori ir izlasījuši un piekrituši publicētajai manuskripta versijai.

Finansējums:

Šis darbs tika atbalstīts ar Wellcome Trust grantu [211356/Z/18/Z], kas piešķirts NML, un EDCTP2 programmu, ko atbalstīja Eiropas Savienības Senior Fellowship stipendija, kas piešķirta RC (granta numurs TMA2016SF-1511-ROVAS{{5} }).

Institucionālās pārbaudes padomes paziņojums:

Nav piemērojams.

Informētas piekrišanas paziņojums:

Nav piemērojams.

Paziņojums par datu pieejamību:

Dati ir iekļauti rakstā.

Pateicības:

NML izsaka atzinību Zambijas infekcijas slimību izpētes centram (CIDRZ) un CIDRZ zarnu slimību un vakcīnu izpētes vienībai par resursiem un atbalstu, kas sniegts sistemātiskās pārskatīšanas veikšanā.

Interešu konflikti:

Autori paziņo, ka nav interešu konflikta. Finansētājiem nebija nekādas nozīmes pētījuma izstrādē; datu vākšanā, analīzē vai interpretācijā; rokraksta rakstīšanā vai lēmumā par rezultātu publicēšanu.

Atsauces

1.Kotloff, KL; Nataro, JP; Melnmetinātājs, WC; Nasrins, D.; Faraga, TH; Pančalingams, S.; Vu, Y.; Sivēnmāte, SO; Sur, D.; Breimanis, RF; un citi. Caurejas slimības slogs un etioloģija zīdaiņiem un maziem bērniem jaunattīstības valstīs (Global Enteric Multicenter Study, GEMS): perspektīvs gadījumu kontroles pētījums. Lancet 2013, 382, ​​209–222. [CrossRef]

2. Kotloff, KL; Nasrins, D.; Melnmetinātājs, WC; Vu, Y.; Farāgs, T.; Pančalingema, S.; Sivēnmāte, SO; Sur, D.; Zaidi, AKM; Faruque, ASG; un citi. Mazāk smagu caurejas epizožu sastopamība, etioloģija un nelabvēlīgās klīniskās sekas zīdaiņiem un bērniem, kas dzīvo valstīs ar zemiem un vidējiem ienākumiem: 12-mēneša gadījuma kontroles pētījums, kas ir Global Enteric Multicenter turpinājums. Pētījums (GEMS). Lancet Glob. Veselība 2019, 7, e568–e584. [CrossRef] [PubMed]

3. Troeger, C.; Blacker, BF; Halils, IA; Rao, dators; Cao, S.; Zimsens, SRM; Albertsons, SB; Stanaway, JD; Dešpande, A.; Abebe, Z.; un citi. Globālās, reģionālās un nacionālās saslimstības, mirstības un caurejas etioloģijas aplēses 195 valstīs: sistemātiska analīze globālā slimību sloga pētījumam 2016. Lancet Infect. Dis. 2018, 18, 1211–1228. [CrossRef]

4. Bērnets, E.; Jonesteller, CL; Teits, JE; Jena, C.; Parashar, UD Rotavīrusa vakcinācijas globālā ietekme uz bērnu hospitalizāciju un mirstību no caurejas. J. Inficēt. Dis. 2017, 215, 1666–1672. [CrossRef] [PubMed]

5. Parašars, UD; Džonsons, H.; Stīls, AD; Tate, JE Rotavīrusa vakcinācijas ietekme uz veselību jaunattīstības valstīs: progress un virzība uz priekšu. Clin. Inficēt. Dis. 2016, 62, S91–S95. [CrossRef]

6. Bērks, RM; Teits, JE; Kirkwood, CD; Stīls, AD; Parashar, UD Pašreizējās un jaunās rotavīrusa vakcīnas. Curr. Atzinums. Inficēt. Dis. 2019, 32, 435–444. [CrossRef]

7. Eņģelis, J.; Stīls, AD; Franco, MA Rotavīrusa vakcīnu aizsardzības korelācijas: iespējamie alternatīvie izmēģinājuma galapunkti, iespējas un izaicinājumi. Hum. Vakcīna. Imunother. 2014, 10, 3659–3671. [CrossRef]

8. Deselbergers, U. Rotavīrusi. Virus Res. 2014, 190, 75–96. [CrossRef]

9. Velaskess, FR; Matsons, DO; Kalva, JJ; Guerrero, ML; Morrow, AL; Kārters-Kembels, S.; Stikls, RI; Estes, MK; Pikerings, LK; Ruiz-Palacios, GM rotavīrusa infekcija zīdaiņiem kā aizsardzība pret turpmākām infekcijām. N. Engl. J. Med. 1996, 335, 1022–1028. [CrossRef]

10. Deselbergers, U.; Hupercs, H.-I. Imūnās atbildes reakcijas uz rotavīrusa infekciju un vakcināciju un ar to saistītās aizsardzības korelācijas. J. Inficēt. Dis. 2011, 203, 188–195. [CrossRef]

11. Čilengi, R.; Simujandi, M.; Pludmale, L.; Mvila, K.; Bekers-Dreps, S.; Emperador, DM; Velaskess, DE; Bosompra, S.; Jiang, B. Mātes imunitātes asociācija ar rotavīrusa vakcīnas imunogenitāti Zambijas zīdaiņiem. PLoS ONE 2016, 11, e0150100. [CrossRef]

12. Beikers, Dž. M.; Teits, JE; Leons, J.; Hābers, MJ; Picers, VE; Lopman, BA Postvaccination Seruma Antirotavīrusa imūnglobulīns A kā korelācija aizsardzībai pret rotavīrusa gastroenterītu visos iestatījumos. J. Inficēt. Dis. 2020, 222, 309–318. [CrossRef]

13. Lī, B.; Karmolli, M.; Diksons, DM; Colgate, ER; Diehl, SA; Udins, MI; islāms, S.; Hosēns, M.; Rafique, TA; Bhuijana, TR; un citi. Rotavīrusam specifiskā imūnglobulīna A atbildes reakcija ir traucēta un kalpo kā suboptimāla aizsardzības korelācija zīdaiņu vidū Bangladešā. Clin. Inficēt. Dis. 2018, 67., 186.–192. [CrossRef]

14. Maknīls, MM; Rae, MN; Ward, RL Pierādījumi, ka rotavīrusa infekcijas izzušana pelēm ir saistīta gan ar CD4, gan CD8 šūnām atkarīgām aktivitātēm. J. Virols. 1997, 71, 8735–8742. [CrossRef]

15. Maknīls, MM; VanCott, JL; Choi, AH; Basu, M.; Flints, JA; Akmens, SC; Klements, Dž.D.; Ward, RL CD4 T šūnas ir vienīgie limfocīti, kas nepieciešami, lai aizsargātu peles pret rotavīrusa izplatīšanos pēc intranazālās imunizācijas ar himērisko VP6 proteīnu un adjuvantu LT(R192G). J. Virols. 2002, 76, 560–568. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com