Sarunas par jaunām idejām neiroprotektīvās terapijas izpētei un attīstībai

Ķīnas insulta biedrības akadēmiskā ikgadējā konference un Tiantanas Starptautiskā cerebrovaskulāro slimību konference (CSA&TISC) ir starptautiski ietekmīga starptautiska cerebrovaskulāro slimību konference. No 2021. gada 9. jūlija līdz 11. jūlijam 7. CSA&TISC pieņems bezsaistē un tiešsaistē. Sanāksmes formāts bija lieliski noturēts. Šajā konferencē pulcējās eksperti un zinātnieki neiroloģijas jomā gan mājās, gan ārzemēs, sagādājot mums ļoti retu akadēmisku dzīrē.

Noklikšķiniet, lai cistanche tubulosa kapsulas Neuroprotection

Galvenās akūta išēmiska insulta ārstēšanas metodes ietver trombolīzes un citu metožu izmantošanu, lai veicinātu cerebrovaskulāro rekanalizāciju un neiroprotektīvo terapiju. Salīdzinot ar stingru laika logu un rekanalizācijas kontrindikācijām, neiroprotektīvo līdzekļu agrīnai lietošanai akūta išēmiska insulta gadījumā ir plašāka telpa.

Īpašajā sesijā par neiroprotekciju šajā konferencē eksperti apkopoja neiroprotektīvās terapijas pētniecības un attīstības procesu un iedvesmu turpmākajiem pētījumiem. Šo sesiju vadīja profesors Vans Vendži no Pekinas Tiantānas slimnīcas, kas ir saistīta ar Capital Medical University, un profesors Yang Yi no Dzjilinas universitātes pirmās slimnīcas, ko vadīja profesors Vans Jondžuns no Pekinas Tiantānas slimnīcas, kas ir saistīts ar Capital Medical University, prof. Fan Dongsheng no Pekinas. Universitātes Trešā slimnīca un prof. Guan Yangtai no Renji slimnīcas, kas ir saistīta ar Šanhajas Jiao Tong Universitātes Medicīnas skolu, viņi teica runas par neiroprotektīvu ārstēšanu saistībā ar išēmisku insultu.

1. daļa Neiroprotektīvās terapijas izpēte, pamatojoties uz STAIR principu

Neiroprotektīvo līdzekļu izpēte un izstrāde vienmēr ir bijusi sarežģīta problēma pasaulē. Agrāk neiroprotektīvo zāļu klīniskā izstrāde saskārās ar dilemmu no fundamentāliem pētījumiem līdz klīniskai transformācijai. Eksperimentos ar dzīvniekiem ir pierādīts, ka lielākajai daļai neiroprotektīvo līdzekļu ir neiroprotektīva iedarbība, taču klīniskajos pētījumos tie ir guvuši nelielus panākumus. mikro. Mēģinot novērst neiroprotektīvo līdzekļu izstrādes grūtības, profesors Vans Jondžuns galvenokārt iepazīstināja ar išēmiskā insulta ārstēšanas pamatstratēģiju, neiroprotektīvo līdzekļu izstrādes grūtībām un STAIR stratēģiju neiroprotektīvo līdzekļu izstrādei.

Profesors Vans Jondžuns teica, ka išēmiskā insulta ārstēšanas atslēga ir išēmiskā pustumsas atveseļošanās, un galvenās ārstēšanas metodes ir reperfūzija (trombolīze, trombektomija) un neiroprotekcija [1]. Pēdējos gados ir panākts liels progress trombolīzes un trombektomijas ārstēšanā, taču neiroprotektīvās terapijas izpētes progress ir lēns.

Ņemot vērā faktu, ka išēmiskā insulta neiroprotektīvās ārstēšanas stratēģijas nav devušas sasniegumus, Dr. Marks Fišers un citi Amerikas Savienotajās Valstīs izveidoja Insulta terapijas akadēmiskās nozares apaļo galdu (STAIR), lai veiktu regulāras diskusijas par akūta išēmiska insulta klīniskajiem pētījumiem. STAIR stratēģija piedāvā trīs izrāvienu hipotēzes neiroaizsardzības pētījumiem [2]:

1. Neiroprotektīvo līdzekļu preklīniskie pētījumi jāpārskata par preklīniskiem pētījumiem un jānosaka I, II un III fāze.

2. Neiroprotekcijas terapija ir jāapvieno ar reperfūzijas terapiju, lai nodrošinātu, ka zāles var netraucēti iekļūt išēmiskajā vietā un spēlēt savu lomu.

3. Neiroprotektīvais līdzeklis ir vēlams zāles ar vairāku mērķu terapeitisko iedarbību.

Pamatojoties uz neiroaizsardzības un reperfūzijas kombinācijas iedvesmu stratēģijā STAIR, ESCAPE-NA1 pētījumā[3] tika iekļauti 1105 pacienti ar išēmisku insultu, kuri tika randomizēti, lai saņemtu vienu devu intravenozas Nerinetīda (NA-1) vai placebo endovaskulārās terapijas laikā. Diemžēl analīzes rezultāti visām pētījuma populācijām parādīja, ka primārajā un sekundārajā mērķa grupā nebija būtisku statistisku atšķirību starp eksperimentālo grupu un kontroles grupu.

Tomēr apakšgrupu analīzē pacientu īpatsvars NA-1 grupā, kuri nesaņēma alteplāzi (rt-PA), bija laba funkcionālā prognoze, sasniedza 59,3 procentus, kas bija ievērojami augstāks nekā kontroles grupā ( 49,8 procenti). Tas liecina, ka NA-1 lietošana tiešās trombektomijas laikā var nodrošināt labāku prognozi pacientiem. Pašlaik tiek veikts klīniskais pētījums par vienkāršu trombektomiju kombinācijā ar NA-1 (REPERFUSE-NA1), un tas ir arī viens no galvenajiem pētījumiem, ko ir vērts gaidīt nākotnē.

Pamatojoties arī uz STAIR stratēģijas apgaismību, ir gūti sasniegumi vairāku mērķu neiroprotektīvu līdzekļu izstrādē. 2021. gada 16. februārī STROKE, Amerikas Sirds/insulta asociācijas (AHA/ASA) oficiālais žurnāls, publicēja edaravone dex borneola III fāzes klīniskā TASTE pētījuma rezultātus [4]. Pētījums parādīja, ka, salīdzinot ar edaravonu, edaravone dex borneols funkcionālās neatkarības 90. dienā būtiski palielināja pacientu skaitu ar akūtu išēmisku insultu ar izredžu attiecību (OR) 1,42. Edaravona un deks borneola ārstnieciskā iedarbība bija labāka nekā edaravonam visās apakšgrupās. Drošības rezultāti 90 dienu laikā pēc novērošanas būtiski neatšķīrās no Edaravone grupas rezultātiem.

Redzams, ka neiroprotektīvo līdzekļu izpēti un izstrādi var labāk vadīt, balstoties uz STAIR principu, un edaravone dex borneol jau no tā izstrādes sākuma stingri ievēroja STAIR principu un panāca apmierinošus terapeitiskos efektus TASTE pētījumā.

Profesors Wang Yongjun beidzot teica, ka pagātnē vairāku neiroprotektīvu zāļu negatīvie rezultāti klīniskajā stadijā ir devuši milzīgu triecienu neiroprotektīvo zāļu pētniecībai un attīstībai. STAIR stratēģijas vadībā preklīniskie pētījumi ir standartizētāki, TASTE pētījuma pozitīvie rezultāti un ESCAPE-NA1 pozitīvie rezultāti apakšgrupā, kurā neizmanto rt-PA, ir devuši devu globālās neiroprotektīvie medikamenti Stimulanti, lai cilvēki redz cerību restartēt neiroaizsardzības durvis!

2. daļa Brīvo radikāļu iznīcinātājs — neiroprotektīvās terapijas stūrakmens ielikšana

Ir daudz veidu neiroprotektīvie līdzekļi, piemēram, kalcija jonu kanālu blokatori, glutamāta receptoru antagonisti, -aminosviestskābes (GABA) receptoru agonisti, brīvo radikāļu iznīcinātāji, šūnu membrānas stabilizatori, mitohondriju aizsarglīdzekļi utt. Starp tiem ir brīvo radikāļu iznīcinātāji. sena vēsture un ir veiksmīgi izmantoti klīniski daudzus gadus, un tie ir visizplatītākie neiroprotektīvie līdzekļi. Profesors Fan Dongsheng galvenokārt iepazīstināja ar brīvo radikāļu izcelsmi, brīvo radikāļu savācēju nozīmi medicīnas jomā un brīvo radikāļu iznīcinātāju izpēti un attīstību išēmiskā insulta jomā.

Jau 1900. gadā amerikāņu krievu zinātnieks Gombergs pirmo reizi notvēra tritila brīvos radikāļus, un radās brīvo radikāļu jēdziens [5]. 2005. gadā žurnālā Science publicētie pētījumi parādīja, ka ģenētiski modificētas peles dzīvoja par 19 procentiem ilgāk nekā savvaļas peles. Šajā pētījumā ir nostiprināta pretrunīgi vērtētā novecošanas teorija un atbalstīts viedoklis, ka "brīvie radikāļi ir viens no novecošanas cēloņiem", taču joprojām ir nepieciešami turpmāki pētījumi, lai noskaidrotu precīzu šīs dzīves pagarināšanas mehānismu[6].

Profesors Fans Dongshengs uzsvēra, ka brīvo radikāļu izmaiņas pēc išēmijas/reperfūzijas var izraisīt smadzeņu audu tūsku, neironu bojājumus, infarkta paplašināšanos utt., kas ir cieši saistīti ar išēmiskā insulta prognozi. Tāpēc brīvo radikāļu iznīcinātāju izpētei išēmiskā insulta jomā ir lielas perspektīvas.

NXY-059 ir brīvo radikāļu iznīcinātājs ar relatīvi terapeitisku potenciālu. Tās III fāzes I klīniskās fāzes (SAINT-I) rezultāti ir sasnieguši ievērojamus rezultātus, un rezultāti ir iepriecinoši. Tomēr SAINT-II pētījumā galvenais efektivitātes beigu punkts atšķiras no tā, ka nav atšķirības ar placebo [7].

III fāzes klīniskais pētījums (MCI-186) Japānā pierādīja Edaravone efektivitāti išēmiska insulta gadījumā [8]. Kopumā pētījumā tika iekļauti 252 pacienti, un mRS tika izmantots, lai novērtētu 3 mēnešus pēc slimības sākuma. Rezultāti parādīja, ka Edaravone grupā bija ievērojams uzlabojums salīdzinājumā ar placebo grupu (p{4}}.0382).

Pēc tam Japānā veikts liela parauga reālās pasaules pētījums (RWS) arī apstiprināja edaravona efektivitāti. Pētījumā piedalījās 61 048 akūtu išēmisku insultu pacienti vecumā no 18 gadiem. Nacionālā veselības institūta insulta skalas (NIHSS) rezultāta izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni (uzņemšanas brīdī). Pētījuma rezultāti parādīja lielāku neiroloģisku uzlabošanos pacientiem, kuri saņēma edaravonu (salīdzinājumā ar edaravonu bez) jebkura išēmiska insulta apakštipa gadījumā [9].

Reaktīvo skābekļa sugu pārpalikums, ko rada oksidatīvs stress, var kavēt rt-PA fibrinolītisko efektu, un edaravonam ir brīvo radikāļu attīrīšanas efekts, kas var mazināt šo inhibējošo efektu un uzlabot rt-PA trombolītisko efektu. Daudzcentru klīniskajā pētījumā par Edaravone kombināciju ar rt-PA akūtu išēmisku insultu ārstēšanā tika arī pierādīts, ka Edaravone var uzlabot rt-PA trombolītisko efektu [10]. Turklāt daži pētījumi liecina, ka edaravons var aizsargāt bazālo membrānu un samazināt hemorāģiskās transformācijas risku [11].

Profesors Fan Dongsheng beidzot teica, ka visā išēmiskā insulta išēmiskajā kaskādes reakcijā brīvo radikāļu izraisītā šūnu nāve ir tikai svarīga saikne. Edaravone Dexborneol, kas izstrādāts saskaņā ar vairāku mērķu stratēģiju pēc STAIR principa, veic divas funkcijas - brīvo radikāļu attīrīšanu un pretiekaisuma iedarbību. Pētījumā TASTE [4] edaravons un deksaborneols uzrādīja labāku terapeitisko iedarbību uz akūtu išēmisku insultu, kas ir turpmāka sublimācija, kuras pamatā ir edaravona efektivitāte, un sagaidāms, ka tas būs arī efektīvs brīvo radikāļu attīrīšanā. , Neiroprotekcija, parādās efektīvākas zāles.

3. daļa Pēcinsulta iekaisuma reakcija un mērķtiecīga iejaukšanās

Agri pēc insulta tiek bojāta asins-smadzeņu barjera, un perifērie neitrofīli un limfocīti migrē uz bojāto smadzeņu zonu un izdala pro-iekaisuma citokīnus un reaktīvās skābekļa sugas, kas pastiprina smadzeņu parenhīmas bojājumus un hematoencefālās barjeras bojājumus[12]. Tāpēc agrīna pretiekaisuma ārstēšana ir arī viens no neiroprotekcijas fokusiem. Profesors Guan Yangtai šajā sanāksmē runāja par iekaisuma reakcijas mehānismu pēc insulta, mērķtiecīgu pretiekaisuma līdzekļu iejaukšanos, cilmes šūnu terapiju un iekaisuma regulēšanu, lai liktu mums pievērst lielāku uzmanību iekaisuma reakcijai pēc insulta un pievērst lielāku uzmanību. uz post-insulta Pretiekaisuma nozīme.

Profesors Guans Jangtai teica, ka išēmiska insulta ārstēšanā vēlamā ārstēšanas iespēja joprojām ir asinsvadu rekanalizācija, taču pacienti, kuri var gūt labumu, ir ierobežoti stingrā laika loga dēļ. Pat pēc tam, kad pacientiem tiek veikta revaskularizācija, būs dažādas pakāpes išēmijas-reperfūzijas bojājumi. Išēmijas-reperfūzijas traumas gadījumā iekaisumam ir ļoti svarīga loma. Iekaisums ir noticis akūtā fāzē un var pavadīt visu išēmijas-reperfūzijas traumas gaitu.

Iekaisuma reakcijas atpazīšana pēc insulta ir iedvesmojusi lielu skaitu preklīnisko un klīnisko pētījumu. 4-integrīns ir galvenā iekaisuma procesa molekula, un natalizumabs ir monoklonāla CD49 antiviela, kuras mērķis ir 4-integrīns. Preklīniskajos pētījumos ārstēšana ar natalizumabu samazināja infarkta apjomu un leikocītu invāziju smadzenēs pēc kortikālā insulta [13]. Diemžēl divos klīniskajos pētījumos ACTION I un ACTION II, kuros pētīja natalizumaba ietekmi uz akūtu išēmisku insultu ārstēšanu, neviens no natalizumabiem neuzrādīja nozīmīgu efektivitāti[14-15].

Fingolimods ir zāles, ko lieto multiplās sklerozes ārstēšanai. Preklīniskie pētījumi ir parādījuši, ka fingolimods var samazināt infarkta apjomu pārejošas išēmijas-reperfūzijas peles modelī [16]. Pētījumā par fingolimodu kombinācijā ar intravenozu trombolīzi fingolimoda un rt-PA kombinācija bija labi panesama un uzlaboja rt-PA efektivitāti. Tomēr mazā izlases lieluma dēļ ir nepieciešama turpmāka klīniskā pārbaude [17].

Dekstamfolam ir atzīta pretiekaisuma iedarbība. Pētījumi ar dzīvniekiem liecina, ka Dxamphol var ievērojami kavēt pro-iekaisuma mediatoru TNF-, iNOS, IL-1 un COX-2 ekspresiju, ko izraisa išēmijas-reperfūzijas bojājumi, un kavē iekaisumu [18].

Edaravone deksborneols satur divas aktīvās sastāvdaļas, edaravonu un deksborneolu. Pētījumā TASTE [4] mITT analīzes rezultāti parādīja, ka edaravone dex borneol grupas mRS rādītājs bija 0- Subjektu īpatsvars ar punktu skaitu 1 bija ievērojami lielāks nekā Edaravone grupā, un gan primārās un sekundārās efektivitātes mērķa kritēriji sasniedza augstāku efektivitāti.

Turklāt pēdējos gados arī cilmes šūnu terapija ir sasniegusi labu attīstību. Iekaisuma reakcijas regulēšana ir galvenais insulta cilmes šūnu terapijas mehānisms. Mezenhimālās cilmes šūnas (MSC) var regulēt imūnreakciju, izdalot dažādus iekaisuma faktorus, un pašlaik tiek uzskatītas par visspēcīgāko cilmes šūnu veidu imūnās atbildes regulēšanai [19]. Neironu cilmes šūnas (NSc) var inhibēt iekaisumu ar parakrīnas iedarbības palīdzību, kā arī tām ir noteikta pretiekaisuma iedarbība, taču efekts nav tik labs kā MSC[20].

Visbeidzot, profesors Guan Yangtai apkopoja runas saturu:

1. Iekaisums ir viens no potenciālajiem išēmiskā insulta terapeitiskajiem mērķiem;

2. Ir pierādīts, ka Edaravone un dex borneol uzlabo neiroloģiskās funkcijas pacientiem ar akūtu išēmisku insultu;

3. Iekaisuma reakcijas regulēšana ir viens no galvenajiem insulta cilmes šūnu terapijas mehānismiem;

4. Insulta pretiekaisuma ārstēšanai joprojām ir vajadzīgi vairāk uz pierādījumiem balstītu pierādījumu.

Apkopojiet

Neiroprotektīvo līdzekļu izpēte un izstrāde vienmēr ir bijusi sarežģīta problēma pasaulē. Patīkami, ka STAIR principa vadībā cilvēki saskatījuši jaunu cerību neiroprotektīvo līdzekļu izpētē un attīstībā. Edaravone dex borneol, kas izstrādāts, pamatojoties uz STAIR daudzmērķu neiroprotektīvo stratēģiju, ir divējāda iedarbība - brīvo radikāļu attīrīšana un pretiekaisuma iedarbība, un tā ārstnieciskā iedarbība ir balstīta uz Edaravone, brīvo radikāļu iznīcinātāju, kas klīniski izmantots jau ilgu laiku. iekaisums ir arī viens no darbības mehānismiem, uz kuru jākoncentrējas neiroprotektīvajā terapijā insulta jomā. Tāpat tiek cerēts, ka STAIR principa vadībā tiks izstrādāti efektīvāki neiroprotektīvie līdzekļi, kas dos labumu daudziem pacientiem ar išēmisku insultu.

Cistanche neiroprotekcijas efekta mehānisms

Cistanche ir augs, ko tradicionāli izmanto ķīniešu medicīnā, lai nodrošinātu dažādus ieguvumus veselībai, tostarp neironu aizsardzību. Lai gan precīzs Cistanche neiroprotektīvās iedarbības mehānisms nav pilnībā izprotams, vairāki pētījumi ir pētījuši tā iespējamos darbības mehānismus. Viens ierosinātais mehānisms liecina, ka Cistanche var darboties kā antioksidants, palielinot antioksidantu enzīmu, piemēram, superoksīda dismutāzes (SOD) un katalāzes (CAT), aktivitāti, lai samazinātu oksidatīvo stresu smadzenēs. Turklāt Cistanche var paaugstināt intracelulāro antioksidantu, piemēram, glutationa, līmeni, kas var palīdzēt aizsargāt neironus no oksidatīviem bojājumiem.

Vēl viens ierosinātais mehānisms ir saistīts ar iekaisuma regulēšanu. Hronisks iekaisums ir saistīts ar dažādiem neiroloģiskiem traucējumiem, un vairākos pētījumos ir pierādīts, ka Cistanche piemīt pretiekaisuma īpašības. Tas var kavēt pro-iekaisuma citokīnu, piemēram, audzēja nekrozes faktora alfa (TNF-alfa) un interleikīna-1 beta (IL-1beta), izdalīšanos, kas veicina neiroiekaisumu. Turklāt jaunākie pētījumi ir uzsvēruši Cistanche potenciālu neiroplastiskuma un neiroģenēzes veicināšanā. Piemēram, ir konstatēts, ka Cistanche ekstrakts uzlabo nervu augšanas faktora (NGF) ražošanu un aktivizē smadzeņu izcelsmes neirotrofiskā faktora (BDNF) ceļu, kas abi ir būtiski neiroģenēzei un neironu izdzīvošanai.

Kopumā atklājumi liecina, ka Cistanche neiroprotektīvais efekts var būt saistīts ar tā antioksidanta, pretiekaisuma un neirotrofiskām īpašībām.

Atsauces:

[1] Ķīnas vadlīnijas akūta išēmiska insulta diagnostikai un ārstēšanai, 2018. gads [J]. Ķīniešu neiroloģijas žurnāls, 2018, 51(9): 666-682.

[2] WANG Yong-Jun u.c. Chinese Journal of Stroke, 2021, 16(02): 101-118.

[3] Tariq S, et al. International Journal of Stroke, 2020, 15(3): 174749301989566.

[4]xu J, et al. Stroke, 2021, 52(3): 772-780.

[5] Yang Siya u.c. Journal of Molecular Science, 2003 (04): 221-227.

[6] Shu Hua. Pamatmedicīna un klīnika, 2005, 025(006): 569-569.

[7] Diener HC, et al. Stroke, 2008, 39 (6): 1751 -1758.

[8] Edaravone Akūta infarkta izpētes grupa. Cerebrovaskulārās slimības 2003; 15 (3): 222-9

[9] Kobayashi S, et al. Stroke, 2019, 50(7): 1805-1811.

[10] Morihara Ret al. Translational Stroke Research, 2016, 7(2): 111-119.

[11]Yamashita T, et al šūnu transplantācija. 2011: 20(1) 95-7.

[12]Shi et al. Lancet Neirol. 2019. gads.

[13] Džemma Llovera u.c. Zinātnes tulkošanas medicīna, 2015.

[14]Elkins J, et al. Lancet Neirol. 2017. gads.

[15]MSV Elkind et al. Neiroloģija 2020.

[16]Brait VH et al, Stroke, 2016.

[17]hu Z, et al. Aprite. 2015. gads; 132(12): 1104-1112.

[18] Eiropa Žurnāls of Farmakoloģija 740 (2014) 522–531.

[19]world J Stem Cells 2020, 12(10) 1067-1079.

[20]Smadzenes, uzvedība un imunitāte. 2018. 69 283-295.