Pastāvīgi sasniegumi lielu asinsvadu oklūzijas insulta medicīniskajā un intervences ārstēšanā

Lai gan 2020. gadā pandēmija meta garu ēnu uz visu veselības aprūpes sistēmu, turpinājās progress vairākos medicīnas aspektos, tostarp neirovaskulārās medicīnas jomā. Konkrēti, intervences neiroloģijā vairāki revolucionāri pētījumi virzīja šo jomu no šķirošanas, neiroprotekcijas, reperfūzijas terapijas un sabiedriskās kārtības viedokļa. Labi atzītais mantras laiks ir tas, ka smadzenes ir palielinājušas izpratni par agrīnas un efektīvas šķirošanas nozīmi un palielinājušas lēmumu pieņemšanu pirms slimnīcas un pacientu iesaistīšanos.

Noklikšķiniet uz cistanche tubulosa ekstrakta neiroaizsardzībai

Vairākām insulta smaguma skalām ir saprātīga jutība un specifiskums lielo asinsvadu oklūzijas (LVO) identificēšanai. Viena no šādām skalām (RACE [ātrā artēriju oklūzijas novērtēšana]) tika izmantota RACECAR izmēģinājumā (tieša pārsūtīšana uz endovaskulāru centru salīdzinājumā ar pārvietošanu uz tuvāko insulta centru akūtu insultu pacientiem ar aizdomām par lielu asinsvadu oklūziju)1, lai perspektīvi identificētu aizdomīgus LVO pacientus. un iedala tos tuvākajā primārajā insulta centrā (PSC, prioritāra intravenoza altepāzes ievadīšana), salīdzinot ar visaptverošo insulta centru (CSC, prioritāra endovaskulāra terapija [EVT]).

No 1401 randomizētā pacienta modificētā ārstēšanas nodoma analīze koncentrējās uz 949 (67 procentiem) ar išēmisku insultu vai pārejošu išēmisku lēkmi, no kuriem 67 procentiem bija LVO. PSC pacienti alteplāzi saņēma biežāk nekā CSC pacienti (60 procenti pret 48 procentiem, P<0.001). Time from onset to thrombolysis was shorter for PSC patients (median 120 minutes versus 155 minutes, P<0.001). Conversely, more CSC than PSC patients received EVT (50% versus 41%, P=0.003) with a shorter time from onset to arterial puncture (median 214 minutes versus 270 minutes, P<0.001).

Svarīgi, ka {{0}}dienā modificētā Rankina skala (mRS) bija salīdzināma starp grupām (koriģētā izredžu attiecība, 1,02 [95 procenti TI, 0,8–1,2]). Šie rezultāti liecina, ka ļoti efektīvā pārsūtīšanas sistēmā, piemēram, Katalonijā ar < 1- stundu kavēšanos EVT starp PSC un CSC, potenciālo LVO pacientu apiešana uz CSC var nebūt izdevīga. Tomēr RACECAT iekļāva pacientus ar ilgstošiem pārsūtīšanas laikiem, un turpmāka analīze noskaidros, vai apakšgrupa, iespējams, ar īsāku pārsūtīšanas laika starpību starp PSC un CSC, gūtu labumu no tiešas šķirošanas uz CSC.

Pašlaik notiekošajos pētījumos tiek risināta arī šī problēma (TRIAGE; Ārstēšanas stratēģija akūtu išēmisku lielu asinsvadu insulta gadījumā: piešķiriet priekšroku trombolīzes vai endovaskulārai ārstēšanai; URL: https://www.clinicaltrials.gov; Unikālais identifikators: NCT03542188). Vairāki pētījumi ir pētījuši trombolīzes nepieciešamību pirms EVT. Dažas novērojumu analīzes ir ziņojušas par salīdzināmiem rezultātiem pacientiem, kuri saņēma EVTalone, salīdzinot ar tilta trombolīzi. Lai gan metaanalīze atbalstīja tilta trombolīzi,2 trombolīzes neatbilstības iemesli mulsina interpretāciju.

Divos nesen pabeigtos pētījumos tika nejaušināti pacienti, kuriem ir tiesības uz trombolīzi un kas tieši ieradās CSC ar proksimālām priekšējās cirkulācijas oklūzijām (vidējā smadzeņu artērija, 1. segments; iekšējā miega artērija), lai saņemtu IV trombolīzi, kam sekoja EVT, salīdzinot ar EVT. SKIP izmēģinājumā (The Randomized Study par endovaskulāro terapiju ar pret venozo audu plazminogēna aktivatoru bez intravenoza auduma akūtā insulta gadījumā ar ICA un M1 oklūziju; n=204) tika konstatēts līdzīgs mRS punktu skaits no 0 līdz 2 90 dienu laikā no plkst. 2 grupas (EVT: 59,4 procenti pret EVT/IV trombolīzi: 57,3 procenti), bet neatbilda ne mazākuma kritērijiem.3

Kopējā intrakraniālā asiņošana bija mazāka pacientiem, kuri tika ārstēti tikai ar EVT, salīdzinot ar EVT/IV trombolīzi (33,7 procenti pret 50,5 procentiem, P=0,02), bet simptomātiska intrakraniāla asiņošana neatšķīrās (5,9 procenti pret 7,8 procentiem, P{{). 11}}.78). MT-DIRECT pētījums (Tieša intraarteriāla trombektomija, lai efektīvi revaskularizētu akūtu išēmisku insultu pacientus ar lielu asinsvadu oklūziju Ķīnas terciārajās slimnīcās: Multicentre Randomized Clinical Trial; n=656) atbilda nepilnvērtības kritērijiem (pielāgota7, kopīgā 1odds07). lai gan izvēlētā nepilnvērtības robeža ir kritizēta kā pārāk plaša.4 Simptomātiska intracerebrāla asiņošana radās 4,3 procentiem tiešas pret 6,1 procentiem (P=0.30).

MR CLEAN-NO IV (intravenoza ārstēšana, kam seko intraarteriāla ārstēšana pret tiešu intraarteriālu ārstēšanu akūtu išēmisku insultu, ko izraisa proksimāla intrakraniāla oklūzija; ISRCTN80619088), DIRECT-SAFE (Randomizēts kontrolēts TIEŠAS Thromobolīzes standarta endovaskulāras asinsvada operācijas pētījums Ar endovaskulāru trombu izņemšanu; NCT03494920 un SWIFT-DIRECT (siltuma trombolīzes pret tiešo mehānisko trombektomiju akūtā išēmiskā insulta gadījumā; NCT03192332) pētījumi turpinās. Funkcionālās neatkarības rādītāji pēc EVT saglabājas robežās no 40 procentiem līdz 50 procentiem.

ESCAPE-NA1 pētījumā (Nerinetīda [NA-1] drošums un efektivitāte subjektiem, kuriem tiek veikta endovaskulāra trombektomija insulta gadījumā) tika pārbaudīts, vai intravenoza nerīna plūdmaiņa, iespējamais neiroprotektants peptīds, varētu uzlabot šo etalonu pacientiem, kuriem tiek veikta EVT {{3} } līdz 12 stundām pēc simptomu parādīšanās.5 Kaut arī kopumā neitrāla, iepriekš noteiktā apakšgrupu analīze pacientiem, kuri nebija piemēroti alteplāzei, ievērojami palielināja funkcionālo neatkarību, lietojot nerīnu, salīdzinot ar placebo (59,3 procenti pret 49,8 procentiem).

Farmakokinētika atklāja zemāku nerīna plūdmaiņas līmeni ar alteplāzi ārstētiem pacientiem, kas atbilst preklīniskajiem datiem, kas liecina, ka alteplāzes aktivizētais plazmīns degradē nerīna plūdmaiņu. ESCAPE-NEXT pētījums (Nerinetīda efektivitāte un drošība dalībniekiem ar akūtu išēmisku insultu, kam tiek veikta endovaskulāra trombektomija, izņemot trombolīzi; NCT04462536) notiek īpaši pacientiem, kuri nav piemēroti alteplāzei.

Lai gan lielākā daļa pacientu ar IV trombolīzi piemērotu insultu saņem alteplāzi, tenekteplāze sniedz vairākas teorētiskas priekšrocības salīdzinājumā ar alteplāzi, tostarp augstāku fibrīna specifiskumu, rezistenci pret inhibitoriem, ilgāku pussabrukšanas periodu, kas ļauj ievadīt bolus, un, iespējams, augstāku efektivitāti. EXTEND-IA TNK pētījums (Tenekteplāze pret alteplāzi pirms trombektomijas išēmiska insulta gadījumā) parādīja augstāku rekanalizācijas līmeni pacientiem ar LVO, kuri saņēma 0,25 mg/kg tenekteplāzi, salīdzinot ar alteplāzi,6 un EXTEND-IA TNK 2. daļa neuzrādīja nekādu. priekšrocības, palielinot devu līdz 0,40 mg/kg.7 Lai gan tenekteplāze ir izvēles zāles miokarda infarkta gadījumā, lietošana išēmiska insulta gadījumā joprojām ir Amerikas Sirds asociācijas/Amerikas Insulta asociācijas 2.B klases ieteikums.8

Divas nesen veiktas metaanalīzes liecināja par tenekteplāzes nevienlīdzību salīdzinājumā ar alteplāzi.9,10 Vairākos notiekošos pētījumos tiek pētītas tenekteplāzes priekšrocības, tostarp vēlīnā laika periodā (piemēram, TIMELESS [tenekteplāze insulta pacientiem starp 4,5 un 24 stundām], NCT0378 TWIST [Tissue Window in Stroke Trombolysis Study], NCT03181360 un ETERNAL [Tenekteplāzes laika perioda pagarināšana ar efektīvu reperfūziju pacientiem ar lielu asinsvadu oklūziju], NCT04454788). Iepriekšējie randomizētie kontrolētie pētījumi, kas parādīja EVT priekšrocības priekšējās asinsrites LVO insulta gadījumā, tika veikti attīstītajās valstīs ar augstas kvalitātes pēcprocedūras aprūpi un rehabilitāciju.

RESILIENT izmēģinājums (Endovaskulāra ārstēšana ar stentretrīveru un/vai tromboaspirāciju pret labāko medicīnisko terapiju akūtā išēmiskā insulta gadījumā) parādīja, ka Brazīlijas valsts veselības aprūpes sistēmā saglabājās trombektomijas spēcīgais ieguvums salīdzinājumā ar medicīnisko terapiju funkcionālās neatkarības nodrošināšanai (parastā izredžu attiecība 2,28). ar slavējamo sistēmas mēroga organizāciju, sākot no pirmsslimnīcas šķirošanas, reģistrācijas, slimnīcas darba plūsmas un pēcinsulta aprūpes.11 Izmēģinājumu finansēja Brazīlijas valdība, un tas būtiski parādīja izmaksu efektivitāti, kā rezultātā tika apstiprināta trombektomija Brazīlijā. sabiedrības veselības sistēma.

EVT ieguvums salīdzinājumā ar medicīnisko terapiju aizmugures asinsrites insulta gadījumā joprojām nav pierādīts. BEST pētījumā (Endovaskulārā ārstēšana pret vertebrobazilāro artēriju oklūzijas standarta medicīnisko ārstēšanu) 131 pacients 8 stundu laikā pēc bazilārās artērijas oklūzijas tika nejaušināts uz EVT, salīdzinot ar medicīnisko terapiju.12 Izmēģinājums tika priekšlaicīgi pārtraukts sliktas uzņemšanas un lielā krustojuma dēļ. Ārstēšanas nodomu analīzē 90-dienu mRS rādītāju rādītāji no 0 līdz 3 nebija ievērojami labāki EVT grupā salīdzinājumā ar medicīnisko terapiju (42 procenti pret 32 ​​procentiem, P{{1{). {13}}}}.23). Tomēr katra protokola analīzē EVT palielināja mRS punktu skaitu no 0 līdz 3 (44 procenti pret 25 procentiem; koriģētā izredžu attiecība, 2,90 [95 procenti TI, 1,20–7,03]).

BASICS pētījumā (The Basilar Artery International Cooperation Study) nejaušināti tika iedalīti 300 pacienti 0 līdz 6 stundas pēc bazilārās artērijas oklūzijas sākuma (viegli sākotnējie simptomi netika ņemti vērā, nosakot sākuma laiku). EVT būtiski neuzlaboja mRS punktu skaitu no 0 līdz 3 (44,2 procenti pret kontroles 37,7 procentiem). Sīkāka informācija joprojām nav publicēta, tostarp veiksmīgas revaskularizācijas rādītāji, taču EVT izrādījās efektīva pacientiem ar augstāku Nacionālā veselības institūta insulta skalu (lielāka par vai vienāda ar 10 punktiem).13 Ir nepieciešama turpmāka analīze, lai izprastu EVT lomu aizmugurējā asinsritē.

Tiek gaidīti Ķīnas BAOCHE izmēģinājuma (Basilārās artērijas oklūzijas Ķīnas endovaskulārais pētījums; NCT02737189) rezultāti. Lai gan 2019. gada koronavīrusa slimība (COVID-19) radīja jaunus izaicinājumus insulta aprūpē, tika publicēti vairāki klīniskie pētījumi, kas sniedza nozīmīgu ietekmi uz LVO insulta aprūpi, tostarp optimālu šķirošanu un ārstēšanas stratēģiju.

Notiekošie izmēģinājumi noskaidros daudzus atlikušos jautājumus, tostarp par pacientu ārstēšanu ar LVO un zemu Nacionālo veselības institūtu insulta skalu vai lielu sākotnējo išēmisko kodolu, EVT lomu aizmugurējā asinsritē, trombolīzes lomu pacientiem, kuri saņem EVT gan agrīnā, gan vēlīnā stadijā. laika logi un jaunas terapijas, kas var uzlabot rezultātus, izmantojot citus mehānismus, nevis reperfūziju.

Cistanche neiroprotektīvās iedarbības mehānisms

Cistanche ir augs, ko tradicionāli izmanto ķīniešu medicīnā, lai nodrošinātu dažādus ieguvumus veselībai, tostarp neironu aizsardzību. Lai gan precīzs Cistanche neiroprotektīvās iedarbības mehānisms nav pilnībā izprotams, vairāki pētījumi ir pētījuši tā iespējamos darbības mehānismus. Viens ierosinātais mehānisms liecina, ka Cistanche var darboties kā antioksidants, palielinot antioksidantu enzīmu, piemēram, superoksīda dismutāzes (SOD) un katalāzes (CAT), aktivitāti, lai samazinātu oksidatīvo stresu smadzenēs. Turklāt Cistanche var paaugstināt intracelulāro antioksidantu, piemēram, glutationa, līmeni, kas var palīdzēt aizsargāt neironus no oksidatīviem bojājumiem.

Vēl viens ierosinātais mehānisms ir saistīts ar iekaisuma regulēšanu. Hronisks iekaisums ir saistīts ar dažādiem neiroloģiskiem traucējumiem, un vairākos pētījumos ir pierādīts, ka Cistanche piemīt pretiekaisuma īpašības. Tas var kavēt pro-iekaisuma citokīnu, piemēram, audzēja nekrozes faktora alfa (TNF-alfa) un interleikīna-1 beta (IL-1beta), izdalīšanos, kas veicina neiroiekaisumu. Turklāt jaunākie pētījumi ir uzsvēruši Cistanche potenciālu neiroplastiskuma un neiroģenēzes veicināšanā. Piemēram, ir konstatēts, ka Cistanche ekstrakts uzlabo nervu augšanas faktora (NGF) ražošanu un aktivizē smadzeņu izcelsmes neirotrofiskā faktora (BDNF) ceļu, kas abi ir būtiski neiroģenēzei un neironu izdzīvošanai.

Kopumā atklājumi liecina, ka Cistanche neiroprotektīvais efekts var būt saistīts ar tā antioksidanta, pretiekaisuma un neirotrofiskām īpašībām.

Atsauce

1 Abilleira S, Pérez de la Ossa N, Jiménez X, Cardona P, Cocho D, Purroy F, Serena J, Román LS, Urra X, Vilaró M u.c. Pārsūtīšana uz vietējo insulta centru salīdzinājumā ar tiešu pārvietošanu uz endovaskulāro centru akūtu insultu pacientiem ar aizdomām par lielu asinsvadu oklūziju Katalonijas teritorijā (RACECAT): klastera pētījuma protokols, kas randomizēts kohortas pētījumā. Int J Stroke. 2019; 14:734–744. doi: 10.1177/1747493019852176

2. Mistry EA, Mistry AM, Nakawah MO, Chitale RV, James RF, Volpi JJ, Fusco MR. Mehāniskās trombektomijas rezultāti ar un bez intravenozas trombolīzes insulta pacientiem: metaanalīze. Insults. 2017; 48:2450–2456. doi: 10.1161/STROKEAHA.117.017320

3. Suzuki K, Kimura K, Takeuchi M, Morimoto M, Kanazawa R, Kamiya Y, Shigeta K, Ishii N, Takayama Y, Koguchi Y u.c. Randomizēts pētījums par endovaskulāru terapiju ar un bez intravenoza audu plazminogēna aktivatora akūta insulta gadījumā ar ICA un M1 oklūziju (SKIP pētījums). Int J Stroke. 2019; 14:752–755. doi: 10.1177/1747493019840932

4. Yang P, Zhang Y, Zhang L, Zhang Y, Treurniet KM, Chen W, Peng Y, Han H, Wang J, Wang S u.c.; DIRECT-MT izmeklētāji. Endovaskulāra trombektomija ar vai bez intravenozas alteplāzes akūta insulta gadījumā. N Engl J Med. 2020;382:1981–1993. doi: 10.1056/NEJMoa2001123 5. Hill MD, Goyal M, Menon BK, Nogueira RG, McTaggart RA, Demchuk AM, Poppe AY, Buck BH, Field TS, Dowlatshahi D u.c.; ESCAPE-NA1 Izmeklētāji. Nerīna plūdmaiņas efektivitāte un drošība akūta išēmiska insulta (ESCAPE-NA1) ārstēšanai: daudzcentru, dubultmaskēts, randomizēts kontrolēts pētījums. Lancete. 2020; 395:878–887. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30258-0

6. Campbell BCV, Mitchell PJ, Churilov L, Yassi N, Kleinig TJ, Dowling RJ, Yan B, Bush SJ, Dewey HM, Thijs V u.c.; EXTEND-IA TNK Izmeklētāji. Tenekteplāze pret alteplāzi pirms trombektomijas išēmiska insulta gadījumā. N Engl J Med. 2018;378:1573–1582. doi: 10.1056/NEJMoa1716405

7. Campbell BCV, Mitchell PJ, Churilov L, Yassi N, Kleinig TJ, Dowling RJ, Yan B, Bush SJ, Thijs V, Scroop R u.c.; EXTEND-IA TNK 2. daļas izmeklētāji. Intravenozās tenekteplāzes devas ietekme uz smadzeņu reperfūziju pirms trombektomijas pacientiem ar lielu asinsvadu oklūzijas išēmisku insultu: EXTEND-IA TNK 2. daļas randomizēts klīniskais pētījums. JAMA. 2020; 323:1257–1265. doi: 10.1001/jama.2020.1511

8. Powers WJ, Rabinstein AA, Ackerson T, Adeoye OM, Bambakidis NC, Becker K, Biller J, Brown M, Demaerschalk BM, Hoh B u.c. Vadlīnijas pacientu ar akūtu išēmisku insultu agrīnai ārstēšanai: 2019. gada atjauninājums 2018. gada vadlīnijām par agrīnu akūtu išēmisku insultu ārstēšanu: vadlīnijas veselības aprūpes speciālistiem no Amerikas Sirds asociācijas/American Stroke Association. Insults. 2019;50:e344–e418. doi: 10.1161/STR.0000000000000211

9. Kheiri B, Osman M, Abdalla A, Haykal T, Ahmed S, Hassan M, Bachuwa G, Al Qasmi M, Bhatt DL. Tenekteplāze pret alteplāzi akūta išēmiska insulta ārstēšanai: randomizētu klīnisko pētījumu pāru un tīkla metaanalīze. J Trombu trombolīze. 2018; 46:440–450. doi: 10.1007/s11239-018-1721-3 10. Burgosa AM, Saver JL. Pierādījumi, ka tenekteplāze nav sliktāka par alteplāzi akūta išēmiska insulta gadījumā: 5 randomizētu pētījumu metaanalīze. Insults. 2019;50:2156–2162. doi: 10.1161/STROKEAHA.119.025080

11. Martins SO, Mont'Alverne F, Rebello LC, Abud DG, Silva GS, Lima FO, Parente BSM, Nakiri GS, Faria MB, Frudit ME u.c.; IZTURĪGI izmeklētāji. Trombektomija insulta gadījumā Brazīlijas valsts veselības aprūpes sistēmā. N Engl J Med. 2020;382:2316–2326. doi: 10.1056/ NEJMoa2000120 12. Liu X, Dai Q, Ye R, Zi W, Liu Y, Wang H, Zhu W, Ma M, Yin Q, Li M u.c.; LABĀKIE tiesas procesa izmeklētāji. Endovaskulāra ārstēšana salīdzinājumā ar standarta medicīnisko ārstēšanu vertebrobazilāro artēriju oklūzijai (BEST): atklāts, randomizēts kontrolēts pētījums. Lancet Neirol. 2020; 19:115–122. doi: 10.1016/S1474-4422(19)30395-3

13. Endovaskulārā terapija nespēj pārspēt labāko medicīnisko vadību bazilārās artērijas oklūzijas insulta gadījumā. https://neuronewsinterational.com/basicsstudy-basilar-artery-occlusion/. Piekļuve 2021. gada 3. janvārī.

Ašūtošs P. Džadhavs, MD, Ph.D.; Brūss CV Kempbels, MBBS, PhD