Enerģijas ceļu noteikšana nieru slimībās: Sirtuins, AMPK un PGC1 lomas, 2. daļa
Apr 18, 2023
PGC1 un nieru fibroze
Saskaņā ar attiecīgiem pētījumiem,cistancheir tradicionāls ķīniešu augs, ko gadsimtiem ilgi izmanto dažādu slimību ārstēšanai. Ir zinātniski pierādīts, ka tā piemītpretiekaisuma, pretnovecošanas, unantioksidantsīpašības. Pētījumi liecina, ka cistanche ir labvēlīga pacientiem, kuri cieš nonieru slimība. Ir zināmas cistanche aktīvās sastāvdaļassamazināt iekaisumu,uzlabot nieru darbībuun atjaunottraucētas nieru šūnas. Tādējādi cistanche integrēšana nieru slimību ārstēšanas plānā var sniegt lielu labumu pacientiem, pārvaldot viņu stāvokli. Cistanche palīdz samazināt proteīnūriju, pazemina BUN un kreatinīna līmeni, kā arī samazina turpmākas saslimšanas risku.nieru bojājumi. Turklāt cistanche arī palīdz samazināt holesterīna un triglicerīdu līmeni, kas var būt bīstams pacientiem ar nieru slimību.
Cistanche antioksidanta un pretnovecošanās īpašības palīdzaizsargāt nieresno oksidēšanās un brīvo radikāļu izraisītiem bojājumiem. Šisuzlabo nieru veselībuun samazina komplikāciju attīstības risku. Cistanche arī palīdzstiprināt imūnsistēmu,kas ir būtiski, lai cīnītos pret nieru infekcijām un veicinātu nieru veselību. Apvienojot tradicionālās ķīniešu augu izcelsmes zāles un mūsdienu Rietumu medicīnu, tiem, kas cieš no nieru slimībām, var būt visaptverošāka pieeja slimības ārstēšanai un dzīves kvalitātes uzlabošanai. Cistanche jālieto kā daļa no ārstēšanas plāna, taču to nedrīkst izmantot kā alternatīvu tradicionālajai medicīniskajai ārstēšanai.
Noklikšķiniet uz Kurš Cistanche ir labākais
Vairāk informācijas:
david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501
PGC1 un tā aktivatori ir saistīti arī ar fibrotiskās nieru slimības progresēšanu. Cilvēka un peles nieru audu ar un bez fibrozes transkriptomiskā analīze atklāja, ka fibrotiskajiem audiem bija zemāka PGC1 un oksidācijas enzīmu ekspresija un augstāks lipīdu saturs nekā kontroles grupā.15 Turpmākā izpēte parādīja, ka profibrotiskais citokīns TGF 1 nomāca PGC1.15 Cits pētījums. pārbaudot nieru biopsijas paraugus no diabēta pacientiem ar DKD un bez tā, atklājās, ka gan TLR4, gan NFκ bija ļoti izteikti slimās nierēs un bija saistīti ar PGC1 nomākumu. TLR4 vai NFκ inhibēšana atjaunoja PGC1 un uzlaboja fibrotisko fenotipu db/db diabēta pelēm.121 Vēl viens pētījums atklāja palielinātu fosfodiesterāzes 4 (PDE4) ekspresiju fibrotiskos nieru audos no peles urētera obstrukcijas modeļa kā PGC1 nomākšanas virzītājspēku, izmantojot cAMP signālus. parādīja, ka PDE4 inhibēšana ar siRNS vai selektīvu PDE4 inhibitoru, rolipramu, novājināja fibrozi.122 Visbeidzot, ir pierādīts, ka ilgstoša signalizācija par attīstības ceļiem, piemēram, Notch, veicina fibrozi, nomācot PGC1 un citus taukskābju oksidācijā iesaistītos gēnus. Notch signalizācijas pārmērīga ekspresija peļu modeļos izraisīja smagu fibrozi, turpretim pārmērīga PGC1 ekspresija mazināja Notch izraisīto fibrozi.123
Neatkarīgi no ārējās nomākšanas PGC1 deficīts nokautām pelēm izraisīja spontānu tubulointersticiālu iekaisumu ar palielinātu iekaisuma citokīnu un receptoru, piemēram, IL-6 un TNF, ekspresiju, kas ir neatkarīgi saistīti ar fibrozes attīstību.99 Tāpat PGC1 ģenētiskā pārmērīga ekspresija, AMPK farmakoloģiskā aktivizēšana un PGC1 mērķu PPAR vai PPAR farmakoloģiskais agonisms, kas ir aizsargāts pret fibrozes progresēšanu.15, 91, 124, 125 Ir maz zināms par mehānismiem, ko PGC1 izmanto fibrozes progresēšanas mazināšanai. Kultivētās šūnās pārmērīga PGC1 ekspresija nomāca TGF 1/Smad signālu pārraidi, kas ir galvenais ceļš, kas saistīts ar fibrozes progresēšanu.126 Ir ziņots, ka pats TGF 1 nomāc PGC1 , iespējams, radot pastiprinošu atgriezeniskās saites cilpu normālai veselībai, kas pārslēdzas, reaģējot uz profibrotiskiem stimuliem. .127 Lai gan tiek apspriestas diskusijas, epitēlija-mezenhimālā pāreja (EMT) var spēlēt lomu nieru fibrozes patoģenēzē. EMT ir saistīta ar plašu mitohondriju disfunkciju, tostarp palielinātu šūnu oksidatīvo stresu, mitohondriju membrānas potenciāla zudumu, samazinātu mitohondriju DNS un samazinātu ETC kompleksu ekspresiju — visas funkcijas, ko regulē PGC1. 128 Mitohondriju replikācijas inhibēšana izraisīja EMT, bet PGC1 pārmērīgu ekspresiju novērsta EMT šūnās, kas apstrādātas ar aldosteronu.128
Pastāv optimisms, ka ar PGC1 saistītie ceļi var būt klīniski noderīgi mērķi, lai novērstu nieru fibrozi. Tomēr ir mazāka iespēja, ka fibrotiskās slimības var atrisināt ar akūtu terapiju, un pašlaik ir ļoti maz datu, kas pētītu ar PGC 1 -saistīto mitohondriju metabolisma izmaiņu ilgtermiņa sekas. Tas būs jārisina, pirms klīniskai lietošanai tiek izstrādātas hroniskas terapijas, kuru mērķis ir fibroze.
PGC1 un NAD plus Metabolisms
PGC1 regulē NAD plus biosintēzi. Kā redoks-kofaktors NAD plus ir iesaistīts lielākajā daļā galveno enerģijas metabolisma ceļu, tostarp glikolīzē, citronskābes ciklā, taukskābju oksidēšanā un ETC. NAD plus arī spēlē kritisku lomu kā substrātu fermentiem, kas veic proteīnu pēctranslācijas modifikācijas. NAD plus var biosintezēt, izmantojot trīs ceļus. Lielākā daļa NAD plus tiek izveidots, izmantojot glābšanas ceļu, kas pārstrādā NAD plus caur niacinamīdu (NAM), bet NAD plus tiek sintezēts arī no niacīna caur Preisa-Handlera ceļu vai no triptofāna caur de novo biosintēzes ceļu. Metabolisma analīzē tika pārbaudīts, kuri metabolīti bija atšķirīgi bagātīgi išēmiskās nierēs un PGC1 nokautajās nierēs. Gan išēmiskajām nierēm, gan PGC1 nokautajām nierēm bija NAM un NAD plus deficīts. Un otrādi, pelēm ar cauruļveida specifisku PGC1 pārmērīgu ekspresiju bija palielinājies NAM. Turklāt NAM papildināšana pelēm ar PGC1 nokautu bija pietiekama, lai atjaunotu normālu NAD plus līmeni, novērstu išēmisku AKI un normalizētu ar AKI saistītu nieru tauku uzkrāšanos.10 RNS sekvencēšana, salīdzinot PGC1 pārmērīgi ekspresējošās nieres ar ievainotām pēcišēmiskām nierēm un PGC1 nokautām nierēm PGC1. ekspresija bija saistīta ar paaugstinātu gandrīz visu enzīmu transkripcijas līmeni de novo NAD plus biosintētiskajā ceļā, kamēr šie enzīmi tika nomākti ievainotajās nierēs un PGC1 nokautajās nierēs.10 Cilvēka AKI paraugu urīna metabolomiski paraugi pēc tam liecināja par de novo NAD plus biosintēzes traucējumiem. ar specifisku hinolināta fosforiboziltransferāzes (QPRT) nomākšanu, kas ir šī ceļa sašaurinājuma enzīms.82 Peļu QPRT nokauti bija NAD plus deficīti, un pēc IRI tiem bija sliktāka nieru trauma. NAD plus līmeņu papildināšana ar NAM, izmantojot glābšanas ceļu un tādējādi apejot nomākto ceļu, mazināja AKI gan pelēm ar QPRT deficītu, gan nelielā eksperimentālā randomizētā, placebo kontrolētā izmēģinājumā ar cilvēkiem, kuriem tika veikta sirds operācija.82
Papildus biosintētiskiem traucējumiem NAD plus, iespējams, tiek patērēts augstāks AKI laikā, veicinot NAD plus izsīkumu. Poli ADP-ribozes polimerāzes (PARP) reaģē uz stresu kā DNS remonta mehānisms un šķeļ NAD plus . PARP tika pārregulēti trušu septiskā AKI modelī un bija saistīti ar samazinātu ATP un NAD plus . PARP inhibēšana uzlaboja NAD plus un ATP līmeni un mazināja AKI.129 Tāpat sirtuīni patērē NAD plus , kas var izskaidrot daudzus līdzīgus atklājumus starp NAD plus palielināšanu un sirtuīna aktivāciju, kas veicina ilgmūžību eksperimentālajās sistēmās. Sirtuīni aktivizē PGC1 , kas savukārt stimulē NAD plus biosintēzi, tādējādi radot delikātu patēriņa un ražošanas līdzsvaru, kas stingri regulē NAD plus līmeni (5. attēls).
Lai gan ir skaidrs, ka NAD plus līmeņi ir svarīgi šūnu veselībai un noturībai pret nieru bojājumiem un ka PGC1 ir izšķiroša loma šajā regulējumā, joprojām ir daudz ko uzzināt par NAD plus vielmaiņu un regulēšanu. Evolūcijas atlaišana NAD plus biosintēzes ceļos norāda uz kritisku nepieciešamību pēc šī kofaktora stabilas ražošanas, kā arī uzrādīt precīzi noregulējamu ražošanu. Interesanti, ka de novo NAD plus biosintētiskais ceļš veido tikai aptuveni 10 procentus no kopējās NAD plus ražošanas130, tomēr AKI gadījumā šis ceļš ir īpaši samazināts līdz pakāpei, kas kļūst klīniski nozīmīga. Tāpat mutācijas šajā citādi mazajā ceļā ir saistītas ar nieru attīstības anomālijām, 131–133, savukārt glābšanas ceļa nikotīnamīda mononukleotīda adenililtransferāzes 1 (NMNAT1) mutācijas nav saistītas ar nieru anomālijām, neskatoties uz šī ceļa nozīmīgāko ieguldījumu NAD plus krājumos un citi klīniskie atklājumi šiem pacientiem, kas atbilst NAD plus deficītam.134 Lai saprastu pilna PGC1 sasniedzamība.
AMPK/Sirtuin/PGC1 ceļa farmakoloģiskā mērķēšana
Kā minēts iepriekš, daudzi farmakoloģiskie līdzekļi ietekmē PGC1 augšpus vai lejpus efektorus. AICAR un resveratrols ir divi no plašāk pētītajiem līdzekļiem, kas stimulē PGC1 aktivatorus. AICAR, AMPK agonists, palielina PGC1 ekspresiju un ir pierādīts, ka tas samazina cisplatīna izraisītas AKI,44 IRI,103 fibrotisko miofibroblastu aktivācijas 124 un ar hiperglikēmiju saistītu autofagijas disfunkciju smagumu.92 Resveratrols ir ievērojams dabisks produkts, kas aktivizē sirtuīnus. Nieru slimību modeļos resveratrols palielināja AMPK un PGC1 ekspresiju un mazināja diabētisko nefropātiju. 107, 111, 112 Līdzīgi resveratrols samazināja profibrotisku signālu47 un nieru rētu veidošanos peles folijskābes modelī.64 AKI modelī resveratrols samazināja toksiskā ievainojuma vai IRI101, 102, 135 smagumu un atjaunoja mitohondriju elpošanas kapacitāti pēc hemorāzijas. 136
Ir pierādīts, ka NAD plus papildināšana ir arī metode, lai panāktu PGC{0}}piemēram, atkārtotu aizsardzību, pastiprinot pakārtotos efektus. NAD plus līmenis samazinās nieru bojājumu dēļ traucētas biosintēzes un palielināta NAD plus patēriņa dēļ. Ārstēšana ar NAM ne tikai atjaunoja NAD plus līmeni pelēm pēc išēmiskiem ievainojumiem, bet arī atviegloja nieru tauku uzkrāšanos un nieru mazspēju, kas saistīta ar išēmisku un cisplatīna traumu.10 Nelielā placebo kontrolētā randomizētā klīniskā pētījumā perorāla NAM uzlaboja NAD plus biosintēzi un samazināja. AKI pēc sirds operācijas.82 Vēl viens NAD plus prekursors, nikotīnamīda mononukleotīds (NMN), aizsargāja peļu nieres no ar vecumu saistītās AKI jutības, atjaunojot SIRT1 aktivitāti60, savukārt NAM aizsargāja peles no urētera obstrukcijas izraisītas fibrozes un samazināja fibrotisko proteīnu ekspresiju TGF-stimulētas šūnas.137
Ir pierādīts, ka daudzi citi līdzekļi ietekmē PGC1 aktivitāti, izmantojot mazāk skaidrus mehānismus. Salidrosīds, Rhodiola rosea auga aktīvā sastāvdaļa, un glicirizskābe no lakricas saknes gan palielināja SIRT1 un PGC1, gan pasargāja peles no diabētiskās nefropātijas.138, 139 Cits pētījums parādīja, ka melatonīns var arī stimulēt AMPK aktivitāti un PGC1 ekspresiju, lai aizsargātu. pelēm no diabētiskā nieru bojājuma.140 Ir pierādīts, ka 5HT1F serotonīna receptoru agonisti palielina mitohondriju proteīnu daudzumu, palielina PGC1 un paātrina nieru atjaunošanos pēc IRI.141 Zaļās tējas ekstrakti arī palielināja PGC1 un aizsargāja peles pret ciklosporīna izraisītu nieru bojājumu.142
Tomēr, neskatoties uz daudzajām pieejamajām un daudzsološajām iespējām šo enerģijas ceļu modulēšanai, lai aizsargātu pret akūtu un hronisku nieru slimību, neviena ārstēšana nav attīstījusies klīniskajā praksē. Daudzām no iepriekš minētajām pieejām trūkst vajadzīgās specifikas PGC1 modulēšanai. Turklāt ir pieejami tikai ierobežoti dati par PGC1 aktivizēšanas ilgtermiņa ietekmi. Nieres ir lielisks šīs problēmas piemērs. Nieru kanāliņu šūnas labi reaģē uz PGC1 pārmērīgu ekspresiju ar akūtu aizsardzību pret ievainojumiem, savukārt podocīti tajā pašā orgānā piedzīvo kaitīgu hiperproliferāciju, reaģējot uz PGC1 pārmērīgu ekspresiju. Tomēr šķiet, ka tie paši podocīti, kas labi nereaģē uz PGC1 pārmērīgu ekspresiju, labi reaģē uz augšupējiem PCG1 aktivatoriem vai PPAR agonismu. Problēmas, kas saistītas ar PGC1 mērķēšanu nierēs, attiecas arī uz apsvērumiem par citiem orgāniem. Piemēram, sirds PGC1 pārmērīga ekspresija dažos pētījumos samazina novecojošu sirds patoloģisko pārveidošanu, bet citos tas izraisīja dilatētu kardiomiopātiju144 un samazināja toleranci pret sirds išēmiju145. Sistēmiski ievadīta PGC1 aktivatora ilgtermiņa sirdsdarbība, kas vērsta uz nieru slimību, tādējādi var kavēt klīnisko attīstību. Šie piemēri uzsver, cik svarīgi ir turpināt identificēt mehānismus, kas ir pamatā AMPK-Sirtuin-PGC1 ass.
Secinājumi
Veicot bagātīgus pētījumus, ir noteikta skaidra saikne starp mitohondriju veselību un nieru noturību pret AKI, glomerulārām slimībām un fibrozi. Galvenie mitohondriju baseina veselības regulatori, proti, AMPK, sirtuīni un PGC1, kļūst par daudzsološiem terapeitiskajiem mērķiem. Šķērslis, kas tagad ir jāpārvar, ir šo atziņu droša pārtulkošana no sola līdz gultai. Lai to izdarītu, sarežģītais tīkls, kas savieno visus šos regulatorus, ir jāturpina atritināt. Iespējams, tā vietā, lai mērķētu uz galvenajiem regulatoriem, piemēram, AMPK un PGC1 , drošākas terapijas var rasties, palielinot izpratni par pakārtotajiem efektoriem. Ir arī liela vajadzība izprast šo efektoru orgānu un šūnu specifiskās lomas, jo atsevišķi audi atšķirīgi reaģē uz vielmaiņas terapiju, pamatojoties uz to iedzimtajām prasībām degvielas un enerģijas ražošanai. Kopumā mērķis izrakstīt vielmaiņas rehabilitāciju kā nieru terapijas veidu, kas griežas ap PGC1 un tā regulatoriem, ir milzīgs solījums.
Enerģijas ceļi un jaunās nieru zāles: SGLT2 inhibitori un HIF stabilizatori
Lai gan vēl nav noteikti saistītas ar AMPK-Sirtuin-PGC1 asi, divas jaunās zāļu klases, iespējams, labvēlīgi ietekmēs nieru metabolismu. Nātrija-glikozes kotransportera 2 (SGLT2) inhibitorus tagad plaši izmanto 2. tipa diabēta ārstēšanai, inhibējot glikozes reabsorbciju nierēs. Ir pierādīts, ka SGLT2 inhibitori samazina AKI, progresēšanu līdz nieru slimības beigu stadijai un nāvi.146 Papildus uzlabotajai glikēmijas kontrolei nieru aizsardzību var nodrošināt vielmaiņas izmaiņas nieru kanāliņu šūnās. Nesenais pētījums parādīja, ka diabēts izraisīja mTOR kompleksa 1 hiperaktivāciju, kas izraisīja ATP ražošanas pāreju no lipolīzes uz ketozi proksimālajos kanāliņos. SGLT2 inhibitori paaugstināja ketonu ķermeņa līmeni, kas uzlaboja ar diabētu saistīto nieru ATP samazināšanos un nefropātiju pelēm.147 Citā pētījumā tika izmantota attēlveidošanas masas spektrometrija, lai parādītu, ka Krebsa cikla metabolīti nenormāli uzkrājas cukura diabēta peļu nieru garozā, atspoguļojot šī ceļa palielinātu izmantošanu. lai metabolizētu lieko glikozi. SGLT2 inhibīcija pārveidoja metabolītu profilu atpakaļ savvaļas tipa attiecībās, kurās lielākās metabolītu frakcijas bija glikolīzes rezultātā.148 Visbeidzot, dati no nieru kanāliņu šūnām parādīja, ka gan insulīns, gan glikozes reabsorbcija nomāca glikoneoģenēzi, samazinot SIRT{17}}mediēto PGC1. aktivācija un SGLT2 inhibīcija atcēla šo efektu.149
Pašlaik mazāk plaši izmantotie, bet kļūst par spēcīgu zāļu grupu ar CKD saistītas anēmijas ārstēšanai, hipoksijas izraisītā faktora (HIF) prolilhidroksilāzes inhibitori, ko sauc par HIF stabilizatoriem, arī iedarbojas uz nierēm. Ar streptozotocīnu ārstētu žurku nieru kanāliņu šūnu kultūrā un nierēs HIF stabilizatori samazināja Krebsa cikla plūsmu un palielināja bazālo glikolīzi.150 Ir pierādīts, ka funkcionāli HIF stabilizatori samazina albumīnūriju diabēta grauzēju modeļos un samazina lipīdu peroksidācijas produktu uzkrāšanos.150 , 151
Nieru kanāliņu šūnu enerģijas ceļu noteikšana var izrādīties noderīga dažādu nieru slimību ārstēšanā. Turpmākie pētījumi par SGLT2 inhibitoriem un HIF stabilizatoriem var identificēt jaunus savienojumus ar AMPK-SIRT-PGC asi. Neatkarīgi no tā, šo divu zāļu klašu parādīšanās liecina par solījumu izmantot ieskatus no enerģijas metabolisma līdz nieru farmakoloģijai.
Finansiāls atbalsts:
AJC atbalsta NIH grants K12-HD000850. SMP laboratorija tiek atbalstīta no Nacionālo veselības institūtu dotācijām: R35-HL139424; R01-DK095072; R01-AG027002; un R01-HL125275
Plašāka informācija: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501