Renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas mērķis, lai novērstu hipertensiju un attīstības izcelsmes nieru slimības

Kontaktpersona: Odrija Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-pasts:audrey.hu@wecistanche.com

Chien-Ning Hsu^1,2un Tu-Lin Tain^3,4,*

Abstract:

Renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēma (RAAS) ir saistīta ar hipertensiju un nieru slimībām. Attīstošo nieri var ieprogrammēt ar dažādiem agrīnās dzīves apvainojumiem ar tā saukto nieru programmēšanu, kā rezultātā pieaugušā vecumā rodas hipertensija un nieru slimība. Šī teorija ir pazīstama kā veselības un slimību attīstības izcelsme (DOHaD). Un otrādi, agrīnas uz RAAS balstītas iejaukšanās varētu mainīt programmas procesus, lai novērstu slimības rašanos, izmantojot tā saukto pārprogrammēšanu. Šajā pārskatā mēs galvenokārt apkopojam (1) pašreizējās zināšanas par RAAS, kas saistīta ar nieru programmēšanu; (2) pašreizējie pierādījumi, kas apstiprina saistību starp novirzes RAAS un citiem nieru programmēšanas mehānismiem, piemēram, oksidatīvo stresu, slāpekļa oksīda deficītu, epiģenētisko regulējumu un zarnu mikrobiotas disbiozi; un (3) pārskats par to, kā uz RAAS balstītas pārprogrammēšanas iejaukšanās var novērst hipertensiju un attīstības izcelsmes nieru slimības. Lai paātrinātu uz RAAS balstītu intervences pāreju hipertensijas un nieru slimību profilaksei, ir nepieciešama plašāka izpratne par RAAS, kas saistīta ar nieru programmēšanu, kā arī lielāka uzmanība jāpievērš turpmākai klīniskajai tulkošanai.

Atslēgvārdi:hroniska nieru slimība; hipertensija; renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēma; Slāpekļa oksīds; veselības un slimību attīstības izcelsme (DOHaD); oksidatīvais stress; angiotenzīnu konvertējošais enzīms; nefrons

Cistanche deserticola novērš nieru slimības

1. Ievads

Hipertensija un hroniska nieru slimība (HNS) ir ļoti izplatītas slimības visā pasaulē. PVO norāda, ka katram ceturtajam vīrietim un katrai piektajai sievietei ir hipertensija [1]. CKD skar līdz pat desmit procentiem pasaules iedzīvotāju [2]. Hipertensija un HNS ir cieši saistītas [3], tādējādi HNS ir viens no biežākajiem sekundārās hipertensijas cēloņiem, un hipertensija ir svarīgs faktors, kas saistīts ar HNS progresēšanu. Vispazīstamākais piemērs ir nieru artēriju stenoze, ko raksturo gan hipertensija, gan progresējošs nieru funkcijas zudums [4]. Tas tika atzīts par angiotenzīna atkarīgās hipertensijas prototipu, veicinot renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) atklāšanu [5].

Arvien vairāk pierādījumu liecina, ka gan hipertensija, gan nieru slimība var rasties agrīnā dzīves posmā [6–8]. Nieru attīstības laikā suboptimālas intrauterīnās vides iedarbība visu mūžu negatīvi ietekmē nieru struktūru un funkciju, kā arī nieru kompensācijas mehānismus, izmantojot tā saukto nieru programmēšanu [9,10]. Attīstošās nieres var ieprogrammēt ar dažādiem agrīnas dzīves apvainojumiem, kas pieaugušā vecumā izraisa hipertensiju un nieru slimību. Koncepcija, ka nelabvēlīgi apstākļi organoģenēzes laikā palielina neaizsargātību pret pieaugušo slimību attīstību, tiek saukta par augļa izcelsmes hipotēzi [11], kas nesen nosaukta par "Veselības un slimību attīstības izcelsmi" (DOHaD) [12]. No otras puses, šī koncepcija noved pie teorētiskas terapeitiskās pieejas maiņas no pieaugušo dzīves uz agrāku posmu, proti, pārprogrammēšanu, lai potenciāli mainītu slimības procesus, pirms klīniskā slimība kļūst acīmredzama [13, 14].

Asinsspiedienu (BP) stingri kontrolē ļoti sarežģīti tīkli, tostarp RAAS, endotēlija funkcija, simpātiskā nervu sistēma, natriurētiskie peptīdi, iekaisums un imūnsistēma [15–17]. RAAS kalpo kā pretregulējoša loma hipertensijas patoģenēzē un attīstībā [17]. Ir apskatīti vairāki iespējamie molekulārie mehānismi, kas saistīti ar hipertensijas un nieru slimību attīstības plānošanu, tostarp novirzes RAAS, oksidatīvais stress, slāpekļa oksīda (NO) deficīts, zarnu mikrobiotas disbioze, neregulēti barības vielu uztveršanas signāli, epiģenētiskā regulēšana un samazināts nefronu skaits. 6–9,13,14,18–20]. Tostarp RAAS ne tikai spēlē būtisku lomu BP regulēšanā, bet arī cieši mijiedarbojas ar citiem mehānismiem. RAAS ir galvenā hormonu kaskāde, kas sastāv no dažādiem angiotenzīna peptīdiem ar dažādām bioloģiskām funkcijām, ko mediē atšķirīgi receptori [21]. RAAS ir divi galvenie ceļi: klasiskie un neklasiskie ceļi. Klasiskā RAAS galvenokārt sastāv no angiotenzīnu konvertējošā enzīma (AKE), angiotenzīna (ANG) II un angiotenzīna II 1. tipa receptora (AT1R). Patofizioloģiskos apstākļos klasisko RAAS var aktivizēt, lai izraisītu vazokonstrikciju un iekaisumu, tādējādi veicinot hipertensiju un nieru bojājumus [22]. Un otrādi, neklasiskā RAAS, kas sastāv no ACE2-ANG-(1-7)-MAS receptora ass, līdzsvaro ANG II signalizācijas kaitīgo ietekmi.

Jāatzīmē, ka abas RAAS asis ir saistītas ar augļa programmēšanu [23, 24]. Lai gan klasiskās RAAS blokāde nodrošina pašreizējās antihipertensīvās un renoprotektīvās terapijas pamatojumu [25], ir ierobežoti dati par to, vai agrīna RAAS noteikšana var novērst hipertensiju un attīstības izcelsmes nieru slimības.

Tāpēc pārskatā mēs piedāvājam mūsdienīgu RAAS atjauninājumu, izskaidrojot tā lomu hipertensijā un attīstības izcelsmes nieru slimībās un uzsverot tās saistību ar citiem mehānismiem. Mēs arī izceļam iespējamās pārplānošanas intervences, kas vērstas uz RAAS, lai novērstu hipertensijas un nieru slimību attīstības programmēšanu. Mēs izguvām saistīto literatūru no visiem PubMed/MEDLINE indeksētajiem rakstiem. Mēs izmantojām šādus atslēgvārdus un to kombinācijas: "renīns", "angiotenzīns", "hroniska nieru slimība", "attīstības programmēšana", "DOHaD", "pēcnācēji", "māte", "nefroģenēze", "nefrons", "prorenīns". receptors", "aldosterons", "mineralokortikoīdu receptors", "grūtniecība", "pēcnācējs", "pārprogrammēšana", "angiotensinogēns", "angiotenzīnu konvertējošais enzīms" un "hipertensija". Pēc tam tika atlasīti un novērtēti papildu pētījumi, pamatojoties uz atbilstošām atsaucēm atbilstošajos dokumentos. Pēdējā meklēšana tika veikta 2021. gada 30. janvārī.

cistanche tubolosa ekstrakta priekšrocības:nieru slimību ārstēšanā

2. RAAS un programmētās nieres

2.1. Intrarenāls RAAS

Nieres ir galvenais mērķis dažādām RAAS sastāvdaļām, kas ietver prorenīnu/renīnu, ANG II, ANG III (ANG-(2–8)), ANG-(1–7), ANG IV (ANG-(3–). 8)), ANG-(1–9) un aldosteronu [26]. Renins uzsāk notikumu kaskādi RAAS. Nieres ir vienīgais zināmais orgāns, kurā notiek prorenīna pārvēršanās par renīnu [27]. RAS substrāts, angiotensinogēns (AGT) tiek atbrīvots no aknām, un to šķeļ renīns, lai radītu ANG I. AKE ir plaši izplatīta daudzos šūnu veidos un audos/orgānos. ACE galvenokārt ir pazīstama ar spēju šķelt ANG I uz ANG II, savukārt tā šķeļ ne tikai ANG I, bet arī daudzus citus substrātus, tostarp bradikinīnu [28]. ANG II stimulē AT1R, lai uzlabotu nātrija reabsorbciju un paaugstinātu asinsspiedienu [29]. Un otrādi, ANG II 2. tipa receptors (AT2R) ir cita veida ANG II receptors, kas veicina vazodilatāciju. Virsnieru garozā ANG II darbojas, izraisot aldosterona izdalīšanos. Aldosterons veicina nātrija aizturi, stimulējot nātrija transportētāju nieru distālajās kanāliņos, un tādējādi paaugstina asinsspiedienu. Jāatzīmē, ka nieru RAAS raksturo augstākā ANG II koncentrācija audos [30]. Nierēs ANG II var arī metabolizēt par ANG III (ANG-(2–8)) ar aminopeptidāzes A (APA) palīdzību. Savukārt ANG III tiek pārstrādāts par ANG IV (ANG-(3–8)) ar aminopeptidāzes N (APN) palīdzību [30].

No otras puses, ACE2, ACE homologs, pārvērš ANG II par ANG- (1–7) vai pārvērš ANG I par ANG-(1–9) [31]. ANG-(1–7) izraisa natriurētisku un diurētisku iedarbību, veicinot vazodilatāciju, izmantojot MAS receptoru starpniecību [24]. ANG I var arī pārveidot par ANG-(1–7) ar endopeptidāzes neprilizīnu (NEP) [30]. Savukārt ANG-(1–7) APA var pārstrādāt par (ANG-(2–7)) un tālāk metabolizēt APN, lai radītu ANG-(3–7) [30]. Lai gan lielākā daļa RAS pētījumu galvenokārt ir vērsti uz ANG II, citiem peptīdu fragmentiem Ang-(1-7), ANG III (ANG-(2–8)), ANG IV (ANG-(3–8)), ANG-(2–7) un ANG-(3–7) tika identificēti kā potenciāli bioaktīvi [30]. Tā kā dažādi peptīdi RAAS var darboties saskaņoti vai pretēji un ka RAAS farmakoloģiskās izmaiņas izraisa vienlaicīgas dažādu ANG peptīdu izmaiņas un kompensējošas izmaiņas iesaistīto RAAS enzīmu pārpilnībā / aktivitātē, ir nepieciešams plašāks izpētes darbs. izprast RAAS peptīdu tīkla sarežģītību un to, kā šī tīkla sistēma ietekmē nieru programmēšanu. Dažādu ANG peptīdu apstrāde RAAS nierēs ir parādīta 1. attēlā

2.2. Ieprogrammētās nieres: pieaugušo hipertensijas un nieru slimības cēlonis?

Cilvēka nieres sastāv no nefroniem, kuru skaits ir no 250,000 līdz 1,1 miljonam katrā nierē [32]. Nefrons ir nieres funkcionālā vienība, taču pastāv liela dažādība ar 10-kārtīgu individuālo atšķirību [32]. Nefronu veidošanās, proti, nefroģenēze, cilvēkiem sākas 9. grūtniecības nedēļā un turpinās līdz 36. grūtniecības nedēļai [33]. Nieru attīstība sākas, kad urīnizvadkanāla pumpuru izaugums no nefriskā kanāla iekļūst mezenhimālo šūnu grupā, kas atrodas nefriskās saites astes galā. Urētera pumpuru veidošanās ir pazīstama kā zarošanās morfoģenēze [34], kas izraisa nefronu veidošanos un urīna savākšanu.

sistēma. Galvenais primāro urētera pumpuru izaugšanas un atzarojuma regulators ir no glia šūnām iegūtais neirotrofiskais faktors (GDNF) [35]. Nefrona priekšteči epitelizējas, veidojot nieru pūslīšus, kas izstiepjas līdz S formas ķermenim, pirms pilnībā attīstās par nefronu. Eksponenciāli palielinās nefronu skaits no 18 līdz 32 nedēļām. Trešajā trimestrī nefronu attīstība ir pabeigta no 32. līdz 36. grūtniecības nedēļai [32]. Attiecīgi, parasti nefroģenēze ir pabeigta termiņā. Tādējādi priekšlaicīgi dzimušiem zīdaiņiem dzimšanas brīdī, iespējams, ir samazināts nefronu daudzums. Tomēr nefronu skaits priekšlaicīgi dzimušiem zīdaiņiem ir atkarīgs ne tikai no gestācijas vecuma, bet arī no intrauterīnās vides un perinatālās aprūpes. Traucēta sazarojuma morfoģenēze var izraisīt zemu nefronu daudzumu un plašu nieru attīstības traucējumu klāstu, proti, iedzimtas nieru un urīnceļu anomālijas (CAKUT).

Nozīmīgu atbalstu nieru programmēšanai sniedza Nīderlandes bada dzimšanas kohortas pētījums, kurā atklājās, ka nepietiekams uzturs grūtniecības laikā ilgstoši ietekmē pieaugušo veselību, tostarp hipertensiju un nieru slimības [36,37]. Vairāki epidemioloģiski pētījumi ir saistīti ar priekšlaicīgu dzemdību un zemu dzimšanas svaru kā nieru slimību un hipertensijas riska faktoriem vēlākā dzīvē [38–40]. Zemu dzimšanas svaru var izraisīt intrauterīnās augšanas ierobežojums (IUGR) vai priekšlaicīgas dzemdības, kas saistītas ar zemu nefronu skaitu [32, 33, 41]. Samazināts nefronu skaits izraisa kompensējošu glomerulāru hiperfiltrāciju un glomerulāru hipertensiju. Tas sāk apburto loku ar turpmāku nefronu zudumu, kas izraisa asinsspiediena paaugstināšanos, nieru darbības pasliktināšanos un var beigties ar HNS.

Tomēr nefronu skaitu dzīviem cilvēkiem nevar noteikt. Lai gan uz feritīna bāzes veidotu nanodaļiņu kā mērķtiecīgas magnētiskās rezonanses (MRI) kontrastvielas izmantošana nefronu skaita noteikšanai cilvēka nierēs ir guvusi zināmus panākumus [42], lielāka uzmanība ir jāpievērš neinvazīvas nefronu bagātības novērtēšanas in vivo metodes validācijai. .

2.3. RAAS ietekme uz nieru programmēšanu

Jaunattīstības nierēs RAAS sastāvdaļas ir ļoti izteiktas, un tām ir izšķiroša loma pareizas nieru morfoloģijas un fizioloģiskās funkcijas starpniecībā [43, 44]. Žurkām visas RAAS sastāvdaļas var noteikt embrionālajās nierēs no 12 līdz 17 grūtniecības dienām, augļa un jaundzimušā žurkām tas ir lielāks nekā pieaugušām žurkām [44]. ACEI/ARB fetopātijas un nieru nepareizas attīstības dēļ grūtniecēm ir izvairījies no RAAS traucējošām zālēm (piemēram, AKE inhibitoriem [ACEI] vai angiotenzīna receptoru blokatoriem [ARB]). Priekšlaicīgas dzemdības bija saistītas ar plazmas renīna un ANG II līmeņa paaugstināšanos, kā arī AKE aktivitāti [46]. Dzīvniekiem, kuriem trūkst RAAS gēnu, attīstās izteikti patoloģiskas nieres [47, 48]. No otras puses, RAS gēniem transgēniem dzīvniekiem ir hipertensija [49]. RAAS bloķēšana ar ARB losartānu žurkām 1. līdz 12. pēcdzemdību dzīves dienā (nefroģenēzes stadijā) izraisa samazinātu nefronu skaitu un hipertensiju pieaugušā vecumā [50].

Pētījumos ar cilvēkiem tika novērtēti daži hipertensijas un nieru slimību attīstības riska faktori. Tomēr šie novērojumu pētījumi paši par sevi nevar tieši noteikt cēloņsakarību starp agrīnās dzīves apvainojumiem un pieaugušo slimību. Turklāt šie pētījumi ar cilvēkiem neapgaismo molekulāros mehānismus, ar kuriem tiek radīta hipertensija un nieru slimība, un nodrošina pārprogrammēšanas stratēģiju. Ētisku apsvērumu dēļ par to, kas ir iespējams vai nav iespējams pētījumos ar cilvēkiem, dzīvnieku modeļiem ir liela nozīme. Ņemot vērā to, ka pētījumiem ar cilvēkiem ir daudz ierobežojumu, tika izveidoti dzīvnieku modeļi, lai izpētītu apvainojumu veidus, kas izraisa nieru programmēšanu, iespējamos nieru programmēšanas mehānismus, neaizsargātos periodus nieru attīstības laikā un iespējamās pārprogrammēšanas stratēģijas.

cistanche tubolosa ekstrakts: nieru slimību ārstēšana

3. Nieru programmēšanas dzīvnieku modeļi: RAAS ietekme

3.1. Ar RAAS saistītā nieru programmēšana dzīvnieku modeļos

Tagad tiek izveidots arvien vairāk dzīvnieku modeļu, lai pētītu attīstības programmēšanas hipertensiju un nieru slimības. Kā apskatīts citur [6–10, 13, 14, 18–20], vairākas vides ietekmes agrīnā dzīves posmā, kas var ieprogrammēt nieres, izraisot hipertensiju un nieru slimību vēlākā dzīvē, piemēram, mātes nepietiekams uzturs, mātes slimības, mātes smēķēšana un medikamentu vai vides toksīnu iedarbība. 1. tabulā ir apkopoti pētījumi ar dzīvniekiem, kas parāda saistību starp novirzēm RAAS, agrīnas dzīves apvainojumiem un sekojošu hipertensiju un nieru slimībām pieaugušiem pēcnācējiem [51–88]. Šis pārskats attiecas tikai uz vides apvainojumiem, kas notiek nefroģenēzes laikā, koncentrējoties uz ar RAAS saistītu nieru programmēšanu.

Šajā pārskatā dzīvnieku sugas svārstās no žurkām [51–60,62,63,65–69,71,73–77,79,80,82–87], pelēm [61,72,78,81], trušiem [ 70], un aitas [64,88]. Žurkas un peles ir bijusi dominējošā dzīvnieku suga, ko izmanto pētījumos, lai pētītu hipertensiju un attīstības izcelsmes nieru slimības. Atšķirībā no cilvēka nefroģenēzes, kas tiek pabeigta dzemdē, grauzēju nieru attīstība turpinās līdz 2 nedēļām pēc dzimšanas [89]. Attiecīgi vides faktori ne tikai grūtniecības laikā, bet arī agrīnā laktācijas periodā var traucēt grauzēju nieru attīstību, izraisot nieru programmēšanu un pieaugušo nieru slimību. 1. tabulā parādīti rezultāti, kas novērtēti žurkām vecumā no 4 līdz 90 nedēļām. Tā kā viens cilvēka gads ir vienāds ar divām žurku nedēļām pieaugušā vecumā [90], lielākā daļa novērtēto iznākumu ir vienādi ar cilvēku vecumu no zīdaiņa vecuma līdz vidējam pieauguša cilvēka vecumam. Tomēr būtībā nav informācijas par lieliem dzīvniekiem, lai pētītu RAAS ietekmi uz hipertensiju un attīstības izcelsmes nieru slimībām.

1. tabulā norādīts, ka mātes nepietiekams uzturs ir visizplatītākais faktors, kas saistīts ar nieru slimībām un attīstības izcelsmes hipertensiju. Dažādi uztura apvainojumi var izraisīt nieru darbības traucējumus, tostarp augsts saharozes patēriņš [51], diēta ar augstu fruktozes saturu [52,53], olbaltumvielu ierobežošana [58–63], kaloriju ierobežošana [64], diēta ar augstu tauku saturu [65,66]. ], diētu ar augstu sāls saturu [67] un zemu sāls patēriņu [68]. Otrkārt, arī mātes slimība traucē nieru programmēšanai. Šie medicīniskie stāvokļi grūtniecības laikā ir hipertensija [69, 70], CKD [71], diabēts [72, 73], hronodirupcija [74], preeklampsija [75], infekcija [76], placentas nepietiekamība [77] un hipoksija. [78]. Vēl viens faktors, kas traucē nieru darbību, ir vides ķīmisko vielu vai toksīnu iedarbība, piemēram, smēķēšana [79,80], kofeīns [81] un 2,3,7,8- tetrahlorodibenzo-p-dioksīns (TCDD) [82]. . Turklāt nieru programmēšanu var izraisīt tādas zāles kā pirolidīna ditiokarbamāts [83] vai glikokortikoīds [84–88].

Visizplatītākais nieru programmēšanas nevēlamais iznākums, kas tiek pētīts, ir hipertensija [51–65, 67–88]. Albuminūrija tika pierādīta pēcnācējiem, kas dzimuši no mātītēm ar proteīna ierobežojumu [58], diabētu [72] vai hipoksiju [78]. Glomerulārās filtrācijas ātrums (GFR), nieru funkcijas indekss, tika ziņots kā samazināts [66,76], nemainīgs [54,55,59,60] vai pat palielināts [58] dažādos nieru programmēšanas modeļos. Turklāt tiek ziņots par samazinātu nefronu skaitu [57,76,78,79], nieru hipertrofiju [71], glomerulāru hipertrofiju [78] un tubulointersticiālu bojājumu [66,78]. Šie novērojumi liecina, ka nieru programmēšana nav atkarīga no viena konkrēta faktora un parāda plašu fenotipu klāstu.

3.2. Renīns, (pro)renīns un to receptori nieru programmēšanā

Nevēlamie nieru darbības rezultāti ir saistīti ar paaugstinātu renīna [53,74,75,78,81,83,85,86] un/vai PRR [74,85] ekspresiju lielākajā daļā, bet ne visos dzīvnieku modeļu (sk. 1. tabulu ). Renīnu galvenokārt sintezē jukstaglomerulārās šūnas, kas atrodas nieru aferentajos arteriolos kā preprorenīns [91]. Pārneses laikā signālpeptīds tiek atdalīts un ģenerē prorenīnu. Sadalot 43-aminoskābes N-gala fragmentu, prorenīns tiek pārveidots par aktīvo renīnu. Nieres apritē izdala gan renīnu, gan prorenīnu. Papildus AGT sadalīšanai, lai radītu ANG I, renīns saista PRR. Šis receptors saistās arī ar prorenīnu. PRR proteīns ir kodēts Atp6ap2 (ATPāzes 6 papildu proteīns 2). PRR proteīns pastāv trīs formās: (1) pilna garuma 35-39 kDa forma, kas sastāv no 3 domēniem, (2) 28 kDa šķīstošā forma un (3) saīsināta forma [91].

Tā kā RAAS kaskāde sākas ar renīnu, rodas jautājums, vai var bloķēt RAAS tā aktivizācijas punktā (ti, renīnu), lai novērstu nieru programmēšanu? Pirmais selektīvais renīna inhibitors, aliskirēns, nav zemāks par AKEI un ARB, lai samazinātu asinsspiedienu, un tika novērtēts kā efektīvs antihipertensīvs līdzeklis [92]. Aliskirēns inhibē renīnu, saistoties ar tā katalītisko vietu, tādējādi kavējot renīna un prorenīna aktivitāti, lai bloķētu RAS. Tomēr renīna un prorenīna līmenis joprojām ir augsts, kas, iespējams, varētu izraisīt PRR signālu pārraidi no ANG II neatkarīgā veidā.

Pašlaik PRR tika identificēts tā daudzfunkcionālo aspektu dēļ, tostarp (1) PRR uzlabo RAAS, katalizējot ANG I veidošanos, (2) PRR inducē mitogēnu aktivētu proteīnkināžu (MAPK) signālu ceļu, (3) PRR ir nepieciešama kā V-ATPāzes apakšvienība, kas transportē protonus pa plazmas membrānu, un (4) PRR mijiedarbojas gan ar kanonisko Wnt/-catenin, gan ar nekanonisko Wnt/planar cell polarity (PCP) ceļiem, kas ir būtiski embrija attīstībai [91] ,93,94].

Daudzi ziņojumi liecina, ka PRR signāla ceļš var izraisīt no ANG II atkarīgu hipertensiju [91]. Prorenīna pārmērīgas ekspresijas dzīvniekiem bija smaga hipertensija [95]. Atšķirībā no citiem RAS komponentiem, PRR nokautas peles ir letālas vai pat audiem specifiskas, un tām ir īss paredzamais dzīves ilgums [96], kas norāda uz PRR būtisku funkciju, kas ir neatkarīga no (pro)renīna. Tomēr pašlaik ir maz pierādījumu par no ANG II neatkarīga PRR signāla pārraides ceļa lomu ieprogrammētā hipertensijā.

Mūsu iepriekšējais ziņojums parādīja, ka pirmsdzemdību deksametazona (DEX) ievadīšana nefroģenēzes stadijā palielināja renīna (reizes izmaiņas=2.41) un PRR (reizes izmaiņas=2.37) mRNS ekspresiju [85]. Renīna ekspresijas pieaugums bija noturīgs līdz 4 mēnešu vecumam un bija saistīts ar paaugstinātu BP, norādot uz PRR ietekmi uz DEX izraisītu programmētu hipertensiju. Pēc tam mēs novērojām, ka mātes augsta fruktozes koncentrācija palielināja nieru renīna ekspresiju no 1 dienas (reizes izmaiņas=3,05) līdz 3 mēnešiem (reizes izmaiņas=3,38) vecumā [97]. Šie atklājumi saskan ar iepriekšējiem pētījumiem, kas parāda plazmas renīna aktivitātes palielināšanos pēcnācējiem dažādos programmēšanas modeļos [62, 63, 68]. Pašlaik ir maz ticamas informācijas par PRR proteīnu un tā pakārtoto signalizāciju nieru programmēšanas dzīvnieku modeļos. Tas, vai samazināta PRR ekspresija varētu izskaidrot no PRR atkarīgu efektu neesamību RAS inhibīcijas laikā, vēl ir jānoskaidro [94]. Turklāt mēs novērojām, ka PRR, MAPK un Wnt signālu ceļu pakārtotie signālu ceļi tika identificēti kā nozīmīgi Kioto enciklopēdijas gēnu un genomu (KEGG) ceļi pēcnācēju nierēs, izmantojot nākamās paaudzes RNS sekvencēšanu NO inhibīcijas modelī [ 98]. Visi šie atklājumi liecināja, ka PRR ceļš varētu būt programmētas hipertensijas terapeitiskais mērķis.

Regulēšanas ceļi, kas saistīti ar PRR dažādos programmēšanas modeļos, ir parādīti 2.

3.3. Klasiskā RAAS ass nieru programmēšanā

Pastāv pretrunīgi rezultāti attiecībā uz klasisko RAAS komponentu augšupvērstu un pazemināšanu (1. tabula), kas lielā mērā ir saistīts ar plašo vecuma diapazonu, kurā tika novērtēti pēcnācēji. Lielākajā daļā pētījumu pieaugušiem pēcnācējiem attīstījās hipertensija un nieru slimība, kas sakrita ar paaugstinātu AKE [64–66,72,74,76,82,86] un AT1R ekspresiju [51,54,55,59. ,62,63,67,69,72–74,78–81,84] un AKE aktivitāte [73,77,88].

Ļoti mazos pētījumos ir pārbaudīta RAAS saistībā ar nieru programmēšanu dažādos attīstības posmos. Mātes žurku modelī ar zemu olbaltumvielu diētu [56] nieru AT1R ekspresija tika nomākta dzimšanas brīdī, bet tās ekspresija tika regulēta 4 nedēļu vecumā. Citā nieru programmēšanas modelī, ko izraisīja placentas mazspēja Sprague Dawley žurkām, pieaugušiem pēcnācējiem attīstījās hipertensija kopā ar paaugstinātu renīna un AGT mRNS, kā arī paaugstinātu AKE aktivitāti 16 nedēļu vecumā [77]. Un otrādi, dzimšanas brīdī renīna un AGT mRNS ekspresija samazinājās [77]. Kopumā šie atklājumi nieru programmēšanas modeļos liecināja par pārejošu divfāzu reakciju ar klasisko RAAS komponentu pazemināšanos jaundzimušā stadijā, kas normalizējas līdz ar vecumu. Dažādi agrīnas dzīves apvainojumi var traucēt šo normalizēšanos pieaugušajam tiktāl, ka klasiskā RAS ass tiek nepareizi aktivizēta, izraisot paaugstinātu asinsspiedienu un nieru slimības attīstību pieaugušiem pēcnācējiem. Turklāt intrarenālā RAAS neonatālā nomākšana jaundzimušajiem veicina nieru morfoloģijas izmaiņas [9], kas atbilst pētījumiem, kas ziņo, ka RAAS bloķē ACEI vai ARB [45].

Jāatzīmē, ka RAAS novirzes aktivizēšana var būt vairāku paaudžu aktivizēšana. Mātes augsta fruktozes diētas modelī [99] Asinsspiediena paaugstināšanās tika novērota pirmās un otrās paaudzes pēcnācējiem, maksimāli palielinoties renīna, ANG II un aldosterona līmenim asinīs trešās paaudzes pēcnācējiem. Turklāt mātes augsta fruktozes uzņemšana palielināja ACE un AT1R nieru mRNS ekspresiju vairākās pēcnācēju paaudzēs līdz trešajai. Pieaug vajadzība labāk izprast, vai RAAS transpaaudžu aktivizēšanai ir potenciāla ietekme uz citiem nieru programmēšanas modeļiem.

3.4. Neklasiskā RAAS ass nieru programmēšanā

Tā kā neklasiskā RAAS ass parasti iebilst pret klasiskās RAAS ass darbībām, tiek uzskatīts, ka ACE2-ANG-(1-7)-MAS receptoru sistēmas samazināts tonis veicina arī šīs patoloģijas. . Tāpat kā klasiskā RAAS ass, arī RAAS neklasiskā ass bija saistīta ar augļa programmēšanu [24]. 1. tabulā parādīta pieaugušo pēcnācēju hipertensija un nieru slimība, kas sakrīt ar pazeminātu neklasisko RAAS ceļu vairākos nieru programmēšanas modeļos, tostarp mātes uzturā ar zemu olbaltumvielu daudzumu [61], mātes CKD [71], mātes diabētu [72] un glikokortikoīdu iedarbības modeli. [87,88]. Tomēr ziņojumi bija pretrunā ar palielinātu ACE2 ekspresiju nepārtrauktas gaismas iedarbības modelī [74].

3.5. Aldosterons nieru programmēšanā

Aldosterons ir galvenais nātrija homeostāzes regulators. Seruma un glikokortikoīdu regulētā kināzes izoforma 1 (SGK1) ir galvenais aldosterona darbības starpnieks distālajā nefronā, lai regulētu gandrīz visus nātrija transportētājus [100]. Salīdzinot ar citiem RAAS komponentiem, mazāka uzmanība ir pievērsta aldosterona ietekmes novērtēšanai nieru programmēšanas dzīvnieku modeļos. Kā parādīts 1. tabulā, tikai viens ziņojums parādīja, ka cirkulējošā aldosterona līmenis ir paaugstināts 8-nedēļu veciem pēcnācējiem, kas dzimuši mātītēm, kas pakļautas diētai ar zemu proteīna saturu [57]. Tomēr nieru nātrija transportētāji tika pētīti vairākos nieru programmēšanas modeļos, piemēram, pirmsdzemdību glikokortikoīdu ievadīšanā [84,101], diētu ar zemu olbaltumvielu saturu [58,102], nepārtrauktas gaismas iedarbības modelī [74] un kombinētu diētu ar augstu fruktozes un sāls saturu [103]. ]. Dažādi agrīnās dzīves apvainojumi ir parādījuši, ka nieru programmēšana ir saistīta ar paaugstinātu mRNS līmeni un vairāku nātrija transportētāju, piemēram, 3. tipa nātrija ūdeņraža apmaiņas (NHE3), Na-K-2Cl kotransportētāja (NKCC2), Na plus / K plus ATPāzes a1 apakšvienība (NaKATPase) un Na plus /Cl-kotransporteris (NCC). Jāatzīmē, ka SGK1 var aktivizēt ar glikokortikoīdu un sāli, izņemot aldosteronu [104]. Tāpēc, ja iepriekšminētajos nieru programmēšanas dzīvnieku modeļos novirzītos nātrija transportētājus tieši regulē aldosterons vai nav jāgaida papildu skaidrojumi. Turklāt jauni pierādījumi liecina, ka fruktozes izraisīta hipertensija ir saistīta ar nātrija transportētāja NHE3 un hlorīda transportētāja iespējamā anjonu transportiera 1 (PAT1) regulēšanu, lai stimulētu nātrija un hlorīda uzsūkšanos [105]. Tā kā liela daļa iepriekšējo darbu, pētot RAAS darbības, ir tieši pētījuši nātrija transportētājus, būs labāk jāsaprot RAAS un hlorīda transportētāja mijiedarbība hipertensijas gadījumā.

desertliving cistanche

4. RAAS galvenā loma pamatā esošo kopīgo mehānismu starpniecībāNieru programmēšana

Ņemot vērā dažādus agrīnās dzīves apvainojumus, kas izraisa līdzīgus nieru iznākumus pieaugušiem pēcnācējiem, nieru programmēšanā var būt daži kopīgi patoģenēzes mehānismi. Līdz šim ir identificēti vairāki specifiski mehānismi, lai izskaidrotu nieru programmēšanu. Šie mehānismi ietver novirzes RAAS, oksidatīvo stresu, slāpekļa oksīda (NO) deficītu, zarnu mikrobiotas disbiozi, disregulētus barības vielu uztveršanas signālus, epiģenētisko regulējumu un samazinātu nefronu skaitu [6–10, 13, 18–20]. Ir svarīgi atzīmēt, ka starp šiem ierosinātajiem mehānismiem RAAS ir cieši saistīts ar citiem kā centrs nieru programmēšanas procesu noteikšanā. RAAS mijiedarbība ar citiem ierosinātajiem mehānismiem, kas ir nieru programmēšanas pamatā, reaģējot uz nelabvēlīgiem apvainojumiem agrīnā dzīves posmā, ir parādīta 3. attēlā. Katrs mehānisms tiks apspriests pēc kārtas.

4.1. Oksidatīvais stress

Kā apskatīts citur [106, 107], oksidatīvā stresa galveno lomu, kas saistīta ar hipertensiju un attīstības izcelsmes nieru slimībām, apstiprina daudzi klīniskie un eksperimentālie pētījumi. Antioksidantu aizsardzības sistēmas un reaktīvo skābekļa sugu (ROS) ražošanas nelīdzsvarotība izraisa oksidatīvo stresu, kas ietekmē augļa attīstību [108]. Dati no vairākiem dzīvnieku modeļiem liecina par oksidatīvo stresu, kas saistīts ar nieru programmēšanu [106, 107]. Tostarp novirzes RAAS un oksidatīvais stress ir saistītas ar nieru programmēšanu pirmsdzemdību DEX iedarbības modeļos [84], mātes diētu ar augstu fruktozes saturu [53], diētu ar augstu tauku saturu [66], mātes HNS [71], preeklampsiju [75]. ], mātes TCDD un deksametazona iedarbība [82], kā arī pirmsdzemdību DEX un augsta tauku satura diēta pēc atšķiršanas [86]. Ir labi zināms, ka ANG II, kas darbojas caur AT1R, ir spēcīgs NADPH oksidāzes aktivators nierēs, tiktāl, ka tas pastiprina ROS veidošanos, kas ir saistīta ar hipertensijas attīstību [109]. No otras puses, no ROS atkarīga AGT uzlabošanās spēlē lomu diabētiskās nefropātijas progresēšanā [110].

Nieru programmēšanas modelī mēs novērojām, ka neatbilstoša RAAS aktivizēšana var tikt atjaunota ar antioksidantu terapiju [86]. Tika ziņots, ka dimetilfumarāts (DMF) aktivizē no kodolfaktora eritroīdiem atvasinātu 2-saistīto faktoru 2 (Nrf2, galvenais antioksidantu aizsardzības spēlētājs) un aizsargā pret oksidatīvā stresa bojājumiem [111]. Mūsu iepriekšējais darbs parādīja, ka DMF ievadīšana grūtniecības laikā aizsargā pieaugušos pēcnācējus pret hipertensiju, ko ieprogrammēja pirmsdzemdību DEX un pēcdzemdību augsta tauku satura diēta, kas bija nozīmīga renīna, AGT, AKE un AT1R samazinātai mRNS ekspresijai [86]. Lai gan klīniskajos pētījumos HNS ārstēšanai tiek izmantoti Nrf2 induktori, Nrf2 aktivācija bija saistīta ar nelabvēlīgu ietekmi, piemēram, proteīnūriju un nefrogēnu cukura diabētu [112, 113]. Cik lielā mērā Nrf2 aktivācija var būt noderīga CKD un kā Nrf2 un oksidatīvais stress ir savstarpēji saistīti ar RAAS, ir jautājumi, kas gaida turpmāku skaidrojumu.

Cits ziņojums parādīja, ka melatonīna, spēcīga antioksidanta, aizsargājošā iedarbība pret ieprogrammētu hipertensiju ir saistīta ar paaugstinātu nieru ACE2 līmeni [75]. Turklāt mēs iepriekš pārbaudījām mātes gaismas iedarbības izraisīto hipertensijas modeli un konstatējām, ka mātes melatonīna terapija aizsargā pēcnācējus pret hipertensiju, kas sakrita ar palielinātu nieru ACE2 ekspresiju [74]. Turklāt melatonīna terapija novērsa pēcnācēju BP pieaugumu, kas sakrita ar palielinātu ACE2 proteīna daudzumu mātes kaloriju ierobežošanas modelī [114]. Šie novērojumi liecina, ka mijiedarbība starp RAAS un oksidatīvo stresu ir saistīta ar nieru programmēšanu un līdz ar to arī nelabvēlīgiem nieru iznākumiem.

4.2. Slāpekļa oksīda deficīts

NO deficīta lomai hipertensijas un attīstības izcelsmes nieru slimību mediācijā ir pievērsta liela uzmanība [19, 115]. Viens no galvenajiem NO deficīta cēloņiem ir paaugstināts asimetriskā dimetilarginīna (ADMA), endogēnā NOS inhibitora, līmenis [116]. ADMA/NO ceļa noteikšana, lai pazeminātu ADMA un atjaunotu NO, tika uzskatīta par pārprogrammēšanas pieeju nieru programmēšanas un attiecīgi hipertensijas un nieru slimību profilaksei [19,115].

ANG II var samazināt NO biopieejamību, veicinot oksidatīvo stresu, savukārt NO spēj līdzsvarot ANG II vazokonstriktīvo efektu [117]. Mātes L-NG-nitro arginīna metilestera (L-NAME, NO sintāzes inhibitors) iedarbības modelī NO samazināšanās izraisīja BP pieaugumu, kas sakrita ar palielinātu renīna un AKE mRNS ekspresiju pēcnācēju nierēs [75]. Citā nieru programmēšanas modelī RAAS bloķēšana ar aliskirēnu aizsargāja pieaugušo žurku pēcnācējus pret hipertensiju, ko ieprogrammēja mātes kaloriju ierobežojums [118]. Aliskirēna aizsargājošā iedarbība ir vērsta ne tikai uz RAAS, bet arī ar NO ceļa regulēšanu, ko raksturo ADMA līmeņa pazemināšanās plazmā un NOx (NO2- plus NO3-) līmeņa paaugstināšanās urīnā. 118]. Līdzīgi kā nieru programmēšanas modeļos, tika ziņots, ka agrīna aliskirēna terapija bloķē hipertensijas attīstību, kas saistīta ar ADMA līmeņa pazemināšanos plazmā spontāni hipertensīvām žurkām (SHR), kas ir visbiežāk izmantotais hipertensijas modelis [119]. Tā kā līdzsvaram starp ADMA/NO ceļu un RAAS ir izšķiroša nozīme nieru programmēšanas patoģenēzē, pieaugs nepieciešamība labāk izprast RAAS darbības mehānismus nieru programmēšanai, koncentrējoties uz tā mijiedarbību ar NO. .

4.3. Samazināts nefronu skaits

Nefronu skaita deficīts izraisa augstu glomerulāro kapilāru spiedienu un glomerulāro hiperfiltrāciju, tādējādi izraisot turpmāku nefronu zudumu vēlākā dzīvē [8]. Attiecīgi zems nefronu skaits tika uzskatīts par būtisku mehānismu, kas ir nieru programmēšanas pamatā. Vairāki epidemioloģiski pētījumi apstiprina, ka zems dzimšanas svars un priekšlaicīgi dzimušie bērni, divi klīniskie nefronu skaita surogātmarķieri, ir pieaugušā vecuma hipertensijas un nieru slimības riska faktori [120–122]. Žurkām pieaugušiem pēcnācējiem bija samazināts nefronu skaits, kad DEX ievadīja 2 dienas embrionālajās dienās 13.–14. vai 17.–18. [101]. Šie atklājumi norādīja uz attīstības logiem, kas ir neaizsargāti pret vides apstākļiem nieru attīstības laikā. Kā jau minējām iepriekš, RAAS bloķēšana laktācijas laikā, grauzēju nefroģenēzes vēlīnā stadija, noved pie nefronu skaita samazināšanās un hipertensijas pieaugušā vecumā [50].

Vairāki nieres programmēšanas dzīvnieku modeļi, kā parādīts 1. tabulā, norādīja, ka dažādi nelabvēlīgi intrauterīni apstākļi vienlaikus var izraisīt zemu nefronu daudzumu un novirzes RAAS, piemēram, mātes olbaltumvielu ierobežojuma [56] gadījumā, mātes lipopolisaharīdu (LPS) iedarbības gadījumā [76]. ] un pirmsdzemdību hipoksija [78]. Pirmsdzemdību hipoksijas iedarbība izraisīja nefronu skaita samazināšanos par 25 procentiem un asinsspiediena paaugstināšanos pieaugušo peļu tēviņu pēcnācējiem, kas ir saistīts ar renīna un AT1R ekspresijas palielināšanos nierēs (~{5}} reizes), kā arī renīna koncentrāciju ( ~50 procentu pieaugums) [78].

Tomēr zems nefronu daudzums pats par sevi nav būtisks hipertensijai un attīstības izcelsmes nieru slimībām [8]. RAAS lomas, mainot nefronu

nieru programmēšanas dotācijas joprojām ir jānosaka, taču tas rada lielu interesi.

4.4. Epiģenētiskais regulējums

Epiģenētiskā regulēšana ir vēl viens svarīgs augļa programmēšanas pamatā [123]. Epiģenētiskie mehānismi sastāv no DNS metilēšanas, histonu modifikācijas un nekodējošām RNS (ncRNS). Globālie DNS metilēšanas modeļi vairākos orgānos tika novērtēti dažādos attīstības programmu modeļos, piemēram, mātes diētu ar zemu olbaltumvielu saturu [124], mātes smēķēšanu [125] un mikroelementu deficītu [126]. Tomēr nierēm ir pievērsta mazāka uzmanība. Aberrantā DNS metilēšana bija saistīta ar attīstības izcelsmes hipertensiju [127]. SHR gadījumā paaugstināta AT1R ekspresija ir nozīmīga progresējošai hipometilācijai AT1R promotorā, kad hipertensija rodas 20 nedēļu vecumā [128]. Tomēr tika ziņots, ka AT1R gēns ir hiper- vai hipometilēts dažādos programmētās hipertensijas modeļos [23,129].

Turklāt epiģenētiskā histona modifikācija notiek, kad N-gala aste tiek pakļauta dažādām pēctranslācijas modifikācijām [130]. Viena no visbiežāk sastopamajām epiģenētiskajām modifikācijām ir histona acetilēšana, ko katalizē histona acetiltransferāzes (HAT). Un otrādi, histona dezacetilāzes (HDAC) nosaka histona dezacetilāciju. Šķērsruna starp HDAC un RAAS tika ierosināta, lai veicinātu urētisko pumpuru atzarojumu nieru attīstības laikā [18]. HDAC tika ziņots par vairāku RAAS piederošu gēnu, tostarp AGT, renīna, ACE un AT1R, regulētu ekspresiju [131]. Mūsu iepriekšējais pētījums parādīja, ka trihostatīns A, HDAC inhibitors, novērsa jaundzimušo DEX izraisītu programmētu hipertensiju, ko pavada AGT, AKE un ACE2 samazināšanās [87].

ncRNS ir iesaistītas vairākos epiģenētiskos procesos [132], un mikroRNS (miRNS) ir visbiežāk pētītās mazās ncRNS. Attiecībā uz RAAS regulētajiem gēniem miRNS saistīšanās vietu analīze ar TargetScan [133] liecināja, ka 368 dažādas miRNS ģimenes ir vērstas uz RAAS elementiem, no kuriem lielākajai daļai ir kopīgi transkripti. Mātes proteīna ierobežošanas modelī pāreja no nieres epitēlija uz mezenhimālu bija saistīta ar samazinātu miR-200a, miR-141 un miR-429 līmeni [134]. Cits ziņojums parādīja, ka mmu-miR-27a un mmu-miR-27b regulēja AKE, bet mmumir-330 pazemināja AT2R pēcnācējiem, kas dzimuši mātītēm ar proteīna ierobežojumu [135]. Tomēr viena miRNS var regulēt daudzas mRNS, padarot to grūtāk atšifrēt precīzus mehānismus, kas saistīti ar nieru programmēšanu. Ir nepieciešami papildu pētījumi ar cilvēkiem un eksperimentāli, lai noskaidrotu precīzu mehānismu būtību un izstrādātu iespējamos terapeitiskos lietojumus.

4.5. Citi

Ir arī citi ziņojumi par nieru programmēšanas mehānismiem, ar kuriem RAAS varētu darboties: (1) neregulēti barības vielu uztveršanas signāli, (2) zarnu mikrobiotas disbioze un (3) dzimumu atšķirības. Pirmkārt, agrīnā dzīvesveida apvainojumi ar uzturu var pasliktināt barības vielu uztveršanas signālus, kas ietekmē augļa attīstību un attiecīgi programmē hipertensiju vēlākā dzīvē [136]. Peroksisomu proliferatora aktivētais receptors (PPAR), kas ir viens no barības vielu uztveršanas signāliem, var būt starpnieks ar citiem barības vielu uztveršanas signāliem, lai regulētu PPAR mērķa gēnu ekspresiju [137]. Jāatzīmē, ka vairāki PPAR mērķa gēni pieder pie RAAS komponentiem vai nātrija transportētājiem, piemēram, renīnam un SGK1 [138]. Kā apskatīts citur [138], jauni pierādījumi liecina, ka agrīna PPAR modulatoru iejaukšanās var novērst attīstības izcelsmes hipertensiju. Tādējādi tiek spekulēts, ka RAAS var mijiedarboties ar barības vielu uztveršanas signāliem, lai programmētu hipertensiju un nieru slimības.

Otrkārt, nelabvēlīgi intrauterīni apstākļi var traucēt zarnu mikrobu līdzsvaru, izraisot turpmākus nelabvēlīgus pēcnācējus, tostarp hipertensiju [139]. Iepriekšējie pētījumi parādīja, ka ACE2 ir nekatalītiska loma zarnu bioloģijā un modulē zarnu mikrobiotas sastāvu [140]. Tā kā zarnu mikrobioma disbioze ir saistīta ar hipertensiju, modulējot zarnu RAAS [141], šie atklājumi liecināja, ka varētu būt saistība starp zarnu mikrobiotu un RAAS, kas ir nieru programmēšanas patoģenēzes pamatā, lai gan tas joprojām ir spekulatīvs.

Visbeidzot, jaunie pierādījumi apstiprina, ka pastāv no dzimuma atkarīgas atšķirības hipertensijā un attīstības izcelsmes nieru slimībās [142,143]. Jāatzīmē, ka RAAS tika ziņots kā dzimumam specifiska reakcija uz vides apvainojumiem [144]. Arī izmaiņas nieru transkripta reakcijā uz dažādiem apvainojumiem ir atkarīgas no dzimuma [52,145,146]. Tomēr lielākā daļa nieru programmēšanas dzīvnieku modeļu, kā parādīts 1. tabulā, galvenokārt pēta tikai vīriešus, nevis abus dzimumus. Tādējādi pieaugs nepieciešamība noskaidrot RAAS ietekmi uz no dzimuma atkarīgiem mehānismiem, kas ir aiz nieru programmēšanas, un spēt izstrādāt jaunas, dzimumam specifiskas stratēģijas, kas vērstas uz RAAS, lai novērstu ieprogrammētu hipertensiju un attīstības izcelsmes nieru slimības abos dzimumos.

Lai gan ir vairākas iepriekš aprakstītās mehāniskās saites, RAAS darbojas kā centrālais savienojums hipertensijai un attīstības izcelsmes nieru slimībām. Labāka izpratne par mijiedarbību starp RAAS un citiem izplatītiem mehānismiem, kā arī mērķēšana uz RAAS, lai izstrādātu pārprogrammēšanas iejaukšanos, ir galvenais priekšnoteikums prehipertensijas un subklīniskas nieru slimības agrīnai profilaksei vai ārstēšanai.

cistanche tubolosa šķēles

5. RAAS kā pārprogrammēšanas stratēģiju mērķēšana

Pārprogrammēšanas stratēģijas, kas vērstas uz RAAS, lai novērstu hipertensijas un nieru slimību attīstības programmēšanu, kas tika izmantotas dažādos dzīvnieku modeļos, ir uzskaitītas 2. tabulā [52,63,118,119,147–154]. Pašlaik ir ziņots par vairākām terapeitiskām iejaukšanās metodēm, piemēram, renīna inhibitoru [52 118 119], ACEI [63 147–150], ARB [118 151 152], AT1R antisensu [153] un ACE2 aktivatoru [154]. Dažādu uz RAAS balstītu iejaukšanās galvenā aizsargājošā ietekme uz nelabvēlīgiem nieru iznākumiem ir pret hipertensiju [52, 63, 118, 119, 147–154], kam seko albumīnūrija [149], nieru disfunkcija [150] un nieru fibroze [154]. Uz RAAS balstīto terapiju pārprogrammēšanas ietekme tika pārbaudīta žurkām vecumā no 9 nedēļām līdz 6 mēnešiem, kas ir gandrīz līdzvērtīgas cilvēku vecumam no bērnības līdz jaunam pieaugušam vecumam. Tomēr lielākā daļa pētījumu bija vērsti tikai uz vīriešiem un netika pārbaudītas dažādas devas. Neatkarīgi no tā, vai šīs novērotās sekas parādās atkarībā no devas vai dzimuma, gaida turpmāki pētījumi, lai noskaidrotu.

Tika ierosināta klasiskās RAAS ass agrīna blokāde, lai pārprogrammētu nepareizi aktivizēto RAAS, lai novērstu hipertensiju un attīstības izcelsmes nieru slimības.

Jauno pēcnācēju ārstēšana ar renīna inhibitoru aliskirēnu [52 118], ACEI kaptoprilu [63] vai ARB losartānu [118 151] vecumā no 2 līdz 4 nedēļām ir visizplatītākie terapeitiskie periodi, lai kompensētu attīstības programmu ietekmi uz BP.

Līdz šim aliskirēns ir vienīgais renīna inhibitors, kas apstiprināts hipertensijas ārstēšanai. Tomēr aliskirēns nevar novērst mijiedarbību starp PRR un tā ligandu. Lai gan dzīvnieku modeļos tika ziņots par labvēlīgo ietekmi uz PRR inhibējošo peptīdu, roktura reģiona peptīdu un PRO20 [155, 156], šo peptīdu specifikas efektivitāte ir apšaubāma [94]. Tādējādi tiek cerēts, ka, izstrādājot specifisku PRR nepeptīdu inhibitoru, tuvākajā nākotnē varētu panākt labvēlīgu (pro)renīna – PRR inhibīciju.

Viss iepriekšējais darbs, kurā tika pētītas pārprogrammēšanas iejaukšanās, pētīja tikai žurkas. Tā kā nefroģenēze žurkām tiek pabeigta otrajā pēcdzemdību nedēļā, gandrīz visas RAAS blokādes iejaukšanās, lai novērstu hipertensiju un nieru slimības, sākas jau divas nedēļas pēc dzimšanas. Lai gan AT1R antisense piegāde tika veikta 5. pēcdzemdību dienā SHR [153], tās ietekme uz nefronu skaitu vēl nav pētīta.

Neatkarīgi no klasiskās ass RAAS, jaunie pierādījumi nodrošina neklasiskās ass aizsargājošu lomu konstatētā hipertensijā un nieru slimībās, paverot ceļu jaunām terapeitiskām pieejām [21]. Tomēr šīs pieejas piemērošanai ieprogrammētai hipertensijai un nieru slimībām ir pievērsta maz uzmanības. Saskaņā ar 2. tabulu tikai vienā pētījumā ziņots, ka grūtniecības laikā tika ievadīts diminazēna aceturāts (DIZE), kas ir iespējamais ACE2 aktivators, vai ANG-(1–7), kas varētu mazināt hipertensiju un nieru fibrozi pieaugušiem SHR pēcnācējiem [154]. Tā kā ir aktivizēta ACE2-ANG-(1-7)-MA ass, kurai ir terapeitisks potenciāls konstatētas hipertensijas un nieru slimību gadījumā, ir nepieciešams veikt papildu pētījumus, lai noskaidrotu tās pārprogrammēšanas ietekmi nieru programmēšanas procesā. Literatūrā trūkst dziļākas izpratnes par to, kura RAAS svarīgākā sastāvdaļa ir mērķtiecīgai pieejai un kāds ir optimālais terapeitiskais logs, ko izmantot, lai novērstu hipertensiju un attīstības izcelsmes nieru slimības.

6. Secinājumi

Pašreizējie pierādījumi ir snieguši spēcīgus, bet nepilnīgus datus par RAAS balstītu iejaukšanās iespējamo terapeitisko lomu hipertensijā un attīstības izcelsmes nieru slimībās. Šis pārskats sniedz īsu pārskatu par dažādām uz RAAS balstītām terapijām, kas parāda nieru programmēšanas priekšrocības, tostarp renīna inhibitoru, ACEI, ARB, AT1R antisensu un ACE2 aktivatoru.

Līdz šim viena no galvenajām neatrisinātajām problēmām ir tāda, ka gandrīz nevienā pētījumā nav izmantota holistiska pieeja, lai vienlaikus kvantitatīvi noteiktu visa RAAS komponentu repertuāra izpausmi / aktivitāti eksperimentā. RAAS signalizācijas sarežģītā rakstura dēļ pārprogrammēšanas efekts, reaģējot uz agrīnās dzīves RAAS balstītām intervencēm, atsevišķi vai kombinācijā, ir nepilnīgs un grūti paredzams. Tāpēc turpmākais darbs ideālas metodoloģijas izstrādē ir nepieciešams, lai iegūtu holistiskāku skatījumu uz RAAS un nodrošinātu, ka uz RAAS balstīta terapija tiek piemērota tikai pareizajā virzienā. Turklāt uzmanība būs jāpievērš optimālās devas noteikšanai atkarībā no dzimuma, lai palielinātu ieguvumu, nepalielinot toksicitāti pirms klīniskās tulkošanas.

Neraugoties uz ievērojamu progresu, kas panākts plaša spektra RAAS balstītu zāļu pieejamības jomā, mazāk uzmanības ir pievērsts to pārprogrammēšanas ietekmes uz hipertensiju un nieru slimībām izpētei. Vēl viens izaicinājums ir tas, ka specifiski attīstības logi dažādām uz RAAS balstītām terapijām, lai pārprogrammētu procesus, kas izraisa hipertensiju un nieru slimības, joprojām gaida papildu skaidrojumu.

Pašlaik mūsu pārskats ir spēris soli uz priekšu, saistot RAAS ar hipertensiju un attīstības izcelsmes nieru slimībām, kas var sniegt ieskatu jaunās, uz RAAS balstītās intervencēs, lai novērstu ar nieru programmēšanu saistītus traucējumus klīniskā vidē.

cistanche tubolosa ekstrakts: uzlabo nieru darbību

Autora ieguldījums:C.-NH: piedalījās koncepcijas ģenerēšanā, manuskripta izstrādē, manuskripta kritiskā pārskatīšanā, datu interpretācijā un raksta apstiprināšanā; Y.-LT: piedalījās manuskripta izstrādē, datu interpretācijā, koncepcijas veidošanā, manuskripta kritiskā pārskatīšanā un raksta apstiprināšanā. Visi autori ir izlasījuši un piekrituši publicētajai manuskripta versijai.

Finansējums:Šo pētījumu finansēja Chang Gung memoriālā slimnīca, Gaosjuna, Taivāna, piešķīrusi CMRPG8J0251, CMRPG8J0252, CMRPG8J0253, CMRPG8J0891 un CMRPG8J0892.

Institucionālās pārbaudes padomes paziņojums:Nav piemērojams.

Informētas piekrišanas paziņojums:Nav piemērojams.

Interešu konflikti:Autori nepaziņo par interešu konfliktu. Finansētājiem nebija nekādas nozīmes pētījuma izstrādē; datu vākšanā, analīzē vai interpretācijā; rokraksta rakstīšanā vai lēmumā par rezultātu publicēšanu.

1 Farmācijas departaments, Kaohsiung Chang Gung Memorial Hospital, Kaohsiung 833, Taiwan;cnhsu@cgmh.org.tw

2 Farmācijas skola, Gaosjunas Medicīnas universitāte, Kaohsiung 807, Taivāna

3 Pediatrijas nodaļa, Gaohsiung Chang Gung Memorial Hospital un Chang Gung University College of Medicine, Gaohsiung 833, Taiwan

4 Biomedicīnas translatīvo pētījumu institūts, Gaosjunas Čanggun memoriālā slimnīca un Čanggunas Universitātes Medicīnas koledža, Gaosjuna 833, Taivāna

Atsauces

1. Pasaules Veselības organizācija. Hipertensija. 2019. Pieejams tiešsaistē: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/ hypertension (aplūkots 2021. gada 12. janvārī).

2. Locāno, R.; Naghavi, M.; Foreman, K.; Lims, S.; Šibuja, K.; Abojāns, V.; Ābrahāms, Dž.; Adērs, T.; Agarvals, R.; Ahn, SY; un citi. Globālā un reģionālā mirstība no 235 nāves cēloņiem 20 vecuma grupās 1990. un 2010. gadā: sistemātiska analīze globālā slimību sloga pētījumam 2010. Lancet 2012, 380, 2095–2128.

3. Weir, MR Hipertensija un nieres: perspektīvas attiecībā uz nieru slimību un sirds un asinsvadu slimībām. Clin. J. Am. Soc. Nefrols. 2009, 4, 2045–2050.

4. Hermans, SM; Textor, SC Renovaskulāra hipertensija. Endokrinols. Metab. Clin. N. Am. 2019, 48, 765–778.

5. Basso, N.; Terragno, NA Vēsture par renīna-angiotenzīna sistēmas atklāšanu. Hipertensija, 2001, 38, 1246–1249.

6. Zandi-Nejad, K.; Luyckx, VA; Brenner, BM Pieaugušo hipertensija un nieru slimība: augļa programmēšanas loma. Hipertensija 2006, 47, 502–508.

7. Čongs, E.; Yosypiv, IV Hipertensijas un nieru slimību attīstības programmēšana. Int. J. Nefrols. 2012, 2012, 760580.

8. Tain, YL; Hsu, CN Hroniskas nieru slimības attīstības izcelsme: vai mums vajadzētu koncentrēties uz agrīnu dzīvi? Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 381.

9. Kets, MM; Denton, KM Nieru programmēšana: iemesls bažām? Am. J. Physiol. Regul. Vesels skaitlis. Comp. Fiziol. 2011, 300, R791–R803.

10. Paiksao, AD; Aleksandrs, BT Kā nieres ietekmē perinatālā mātes vide, lai attīstītu hipertensiju. Biol. Reproducēt. 2013., 89., 144. lpp.

11. Barker, DJ Koronārās sirds slimības augļa programmēšana. Tendences. Endokrinols. Metab. 2002, 13, 364–368.

12. Haugens, AC; Šugs, TT; Kolmens, G.; Heindel, JJ DOHaD evolūcija: vides veselības zinātņu ietekme. J. Dev. Orig. Veselība Dis. 2015, 6, 55–64.

13. Tain, YL; Joles, JA Pārprogrammēšana: profilakses stratēģija hipertensijas gadījumā, koncentrējoties uz nierēm. Int. J. Mol. Sci. 2016., 17., 23.

14. Paauw, ND; van Rijns, BB; Lely, AT; Joles, JA Grūtniecība kā kritisks logs asinsspiediena regulēšanai mātei un bērnam: programmēšana un pārprogrammēšana. Acta Physiol. 2017., 219., 241.–259.

15. Lī, RM; Borkovskis, KR; Leenen, FH; Tsoporis, J.; Coughlin, M. Jaundzimušo simpatektomijas un virsnieru demodulācijas kombinētā ietekme uz asinsspiedienu un asinsvadu izmaiņām spontāni hipertensīvām žurkām. Circ. Res. 1991, 69, 714–721.

16. Vavˇrinovd, A.; Behuliaks, M.; Benče, M.; Vodicka, M.; Ergangs, P.; Vanˇeˇckovd, I.; Zicha, J. Simpathectomy-induced asinsspiediena pazemināšanos pieaugušām normotensīvām un hipertensīvām žurkām neitralizē pastiprināta kardiovaskulāra jutība pret vazokonstriktoriem. Hipertensijas. Res. 2019, 42, 1872–1882.

17. Pazs Okaranza, M.; Rikelme, JA; Garsija, L.; Jalil, JE; Čjons, M.; Santosa, RAS; Lavandero, S. Pretregulējošā renīna-angiotenzīna sistēma sirds un asinsvadu slimībās. Nat. Rev. Cardiol. 2020, 17, 116–129.

18. Bagby, SP Mātes uzturs, zems nefronu skaits un hipertensija vēlākā dzīvē: uztura programmēšanas ceļi. J. Nutr. 2007, 137, 1066–1072.

19. Hsu, CN; Tain, YL Slāpekļa oksīda ražošanas regulēšana hipertensijas un nieru slimību attīstības plānošanā. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 681.

20. Hsu, CN; Tain, YL Pieaugušo nieru slimību un hipertensijas agrīna programmēšana un pārprogrammēšana: mātes uztura un oksidatīvā stresa mijiedarbība. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 3572.