Pretaudzēju imunitātes pastiprināšana, audzēju likvidējot ar alfa daļiņām, protoniem vai oglekļa jonu starojumu, un tās pastiprināšana, kombinējot ar imūnadjuvantiem vai imūnsupresoru šūnu un kontrolpunktu molekulu inhibitoriem 2. daļa

3.3. Daļiņu un fotonu starojums un hipoksija

Fotonu starojuma bioloģiskā ietekme ir ļoti atkarīga no skābekļa klātbūtnes, un tas var ietekmēt arī pretvēža imūnās atbildes stimulāciju. Galvenais mehānisms, kā zemas lineārās enerģijas pārneses (LET) starojums izraisa bojājumus, ir radikālu skābekļa sugu veidošanās [25]. Viens no galvenajiem staru terapijas neveiksmes iemesliem ir audzēja hipoksija [26].

Pretvēža imūnā atbilde un imunitāte ir cieši saistītas. Imunitāte attiecas uz organisma spēju pretoties svešu patogēnu invāzijai, savukārt pretvēža imūnreakcija attiecas uz organisma spēju reaģēt uz vēža šūnām. Imunitātes stiprums tieši nosaka organisma iznīcinošo ietekmi uz vēža šūnām. Organisms ar spēcīgāku imūnsistēmu var labāk kavēt vēža šūnu augšanu un izplatīšanos.

Imūnās atbildes reakcijā T šūnas un B šūnas ir ļoti svarīgas imūnās šūnas. CD8 plus T šūnas T šūnās ir šūnas, kas var tieši nogalināt vēža šūnas, un tās var atpazīt un nogalināt vēža šūnas, atpazīstot un saistoties ar audzēja antigēniem. B šūnas var ražot antivielas, kas palīdz organismam labāk atpazīt vēža šūnas un uzlabot imūnreakciju.

Tāpēc imunitātes uzlabošana var uzlabot organisma rezistenci pret vēža šūnām, tādējādi samazinot vēža šūnu veidošanos un izplatīšanos. Vienlaikus, uzlabojot imunitāti, var paaugstināt arī organisma izturību pret citiem patogēniem, tādējādi nodrošinot organisma veselību. Tāpēc imunitātes uzlabošana un pretvēža imūnās atbildes veicināšana ir viens no svarīgiem līdzekļiem audzēju profilaksei un ārstēšanai. Var redzēt, ka mums ir jāuzlabo imunitāte. Cistanche var ievērojami uzlabot imunitāti. Gaļā esošie polisaharīdi var regulēt cilvēka imūnsistēmas imūnreakciju, uzlabot imūno šūnu stresa spēju un pastiprināt imūnšūnu baktericīdo iedarbību.

Noklikšķiniet uz cistanche ieguvumiem veselībai

Skābekļa pastiprināšanas koeficients (OER) jeb skābekļa pastiprināšanas efekts radiobioloģijā attiecas uz jonizējošā starojuma terapeitiskās vai kaitīgās iedarbības pastiprināšanos skābekļa klātbūtnes dēļ. OER tradicionāli tiek definēts kā starojuma devu attiecība skābekļa trūkuma laikā salīdzinājumā ar skābekļa trūkumu, lai panāktu tādu pašu bioloģisko efektu. Maksimālais OER galvenokārt ir atkarīgs no starojuma jonizējošā blīvuma jeb LET. Radiācija ar augstāku LET un augstāku relatīvo bioloģisko efektivitāti (RBE) ir mazāk atkarīga no skābekļa zīdītāju šūnu audos. Ir pierādīts, ka augstam LET starojumam, piemēram, alfa daļiņām, OER vērtības ir gandrīz 1, kas norāda, ka skābeklis gandrīz neietekmē šūnu jutību pret starojumu.

Pētījumi ir parādījuši, ka smagie joni pārvar audzēja radiorezistenci, ko izraisa Bcl{0}} pārmērīga ekspresija, p53 mutācijas un intraaudzēja hipoksija, un tiem piemīt antiangiogēns un antimetastātisks potenciāls. [27]. Pēc fotonu apstarošanas normoksisko šūnu izdzīvošana un dzīvotspēja bija ievērojami zemāka nekā hipoksisko šūnu izdzīvošana un dzīvotspēja visās analizētajās devās. Turpretim alfa emitētāja Bi-213 anti-EGFR-MAb izraisītā šūnu nāve izrādījās neatkarīga no šūnu oksigenācijas [28]. Turklāt pētījumi parādīja, ka augstas LET daļiņu izstarotājs Ra-223 ir piemērotāks hipoksisku audzēju šūnu ārstēšanai nekā apstarošana ar Augera elektronu/- vai zemu LET beta emitētāju Re-188 [ 29].

Oglekļa joni tiešā DNS bojājuma mehānisma dēļ, ko tie izmanto, arī ir salīdzinoši neatkarīgi no šūnu cikla un skābekļa, un tos var izmantot hipoksisku un radiorezistentu slimību ārstēšanai [30]. Huangs un līdzstrādnieki veica tiešu fotonu, protonu un oglekļa jonu starojuma efektu salīdzinājumu normoksiskos un hipoksiskos apstākļos. Četras cilvēka audzēja šūnu līnijas tika apstarotas ar 4 Grey (fiziskā deva), un visu veidu starojums varēja ievērojami kavēt audzēja šūnu koloniju veidošanos normoksijas apstākļos. Tomēr hipoksijas gadījumā fotonu un protonu starojuma efektivitāte tika traucēta. Oglekļa jonu starojums joprojām varētu kavēt koloniju veidošanos [31].

Lai gan vispārējais apgalvojums ir tāds, ka augsta LET bojājumi ir mazāk jutīgi pret skābekļa līmeni, tika ziņots, ka šūnas ar DNS remonta deficītu bija jutīgākas pret augsta LET starojumu hipoksijas apstākļos nekā savvaļas tipa kontrolēs. Rezultāti liecina, ka augstas LET starojuma izraisītu bojājumu labošanai hipoksijas apstākļos ir nepieciešams ne tikai HR labošanas ceļš, bet arī poli (ADP-ribozes) polimerāze (PARP). Šis pētījums liecina, ka DNS remonta inhibīcija var būt potenciāla stratēģija oglekļa jonu staru terapijas efektivitātes palielināšanai, mērķējot uz audzēja hipoksiskajiem reģioniem [32].

Atšķirībā no iepriekšminētajiem pētījumiem tika apgalvots, ka skābeklim nav tiešas ietekmes uz radiācijas izraisītiem DNS bojājumiem ar dažādām starojuma īpašībām un hipoksija neierobežo Ra-223, Re-188 izraisītos DNS bojājumus. vai Tc-99m. No devas atkarīgie starojuma efekti bija salīdzināmi alfa emitētājiem un gan augstas, gan zemas enerģijas elektronu emitētājiem [33].

4. Pretaudzēju imunitāti var izraisīt staru terapijas izraisīta audzēja likvidēšana

RT tiek plaši izmantota ar ārstniecisku vai paliatīvu nolūku vairāku vēža klīniskajā pārvaldībā. Lai gan galvenokārt mērķis ir tieša audzēja šūnu nogalināšana, arvien vairāk pierādījumu liecina, ka starojums var mainīt audzēju, lai tas kļūtu par imūnstimulējošu vidi. Pirmajos ziņojumos tika aprakstīta neapstaroto bojājumu likvidēšana pēc citu audzēja bojājumu fotonu apstarošanas. Šo fenomenu sauca par "abskopālo efektu" [4,5], kas vēlāk tika attiecināts uz pretvēža imunitātes indukciju [34]. Abskopālā iedarbība, ko izraisa tikai apstarošana, joprojām ir reta parādība klīnikās, un tajā ir līdzsvars starp starojuma imunogēno un imūnsupresīvo iedarbību. Klīniski, ja staru terapiju var optimizēt, lai veicinātu pretvēža imunitāti, tas varētu palielināt izredzes sasniegt vietējo vēža kontroli un apkarot mikrometastāžu augšanu.

Ievērojams skaits ziņojumu attiecās uz šo problēmu, un eksperimentālie dati varētu liecināt, ka fotonu starojuma izraisītie audu bojājumi izraisa vispārēju "bīstamības" signālu veidošanos, kas mobilizē iedzimto un adaptīvo imūnsistēmu. Bīstamā mikrovide izraisa DC mediētu antigēnu specifisku imūnreakciju [35–37]. Vairākos pārskata rakstos tika apkopota informācija par RT ietekmi uz audzēja imunitāti, tostarp ar audzēju saistītiem antigēniem, antigēnu prezentējošām šūnām, efektormehānismiem un audzēja mikrovidi [38, 39]. Radiācijas un imūnreakcijas mijiedarbība ir sarežģīta, un, lai tās optimizētu, būs jānovērtē imūnreakcija uz staru terapiju pacienta līmenī un jāatrod pieejas, kas prognozēs imūnterapijas mijiedarbību ar staru terapiju. Tas var ļaut izstrādāt staru terapijas shēmas, kas ir piemērotākas kombinācijai ar imūnterapiju [40].

Savstarpējā saistība starp starojumu un imūnreakciju var darboties abos virzienos. Interesantā preklīnisko un klīnisko pētījumu literatūras aptaujā Vanneste un kolēģi analizēja imūnterapijas radiācijas pastiprināšanas faktoru ietekmi uz vietējo audzēju salīdzinājumā ar citiem tradicionālajiem starojuma sensibilizatoriem. Viņu rezultāti liecina, ka ar to pašu RT devu tika panākta augstāka lokālā kontrole ar imūnterapijas un RT kombināciju preklīniskajos apstākļos. Tādējādi viņi iesaka izmantot kombinētu RT un imūnterapiju, lai uzlabotu lokālo audzēju kontroli klīniskos apstākļos, nepasliktinot toksicitāti [41].

5. Pretaudzēju imunitātes aktivizēšana ar audzēju PRT

Vēža ārstēšana, izmantojot daļiņu starojumu, rada vairākus svarīgus jautājumus:

1. Vai alfa daļiņu, protonu un smago jonu izraisīta audzēju iznīcināšana var izraisīt pretvēža imunitāti?

2. Vai uz daļiņām balstīts starojums šajā ziņā ir efektīvāks par fotonu starojumu?

3. Vai radiācijas izraisīto pretvēža imunitāti var vēl vairāk palielināt, manipulējot ar imūnreakciju?

Lai atbildētu uz šiem jautājumiem, tika veikti pētījumi, izmantojot daļiņu starojumu un mērot pretvēža imunitāti. Pretvēža imunitāti eksperimentālās sistēmās vislabāk var noteikt in vivo, indukējot rezistenci pret audzēja šūnu izaicinājumu pēc primārās audzēja iznīcināšanas, un limfocītu parādīšanos, kas var īpaši nogalināt audzēja šūnas. In vitro no starojuma atkarīgo ietekmi uz imūno funkciju var novērot, izpaužoties ar imūnsistēmu saistītām izmaiņām audzēja šūnās. Cilvēkiem galvenā no starojuma atkarīgās imūnās aktivācijas pazīme ir abskopālais efekts.

Vairākos pētījumos ar dažādiem radioaktīviem avotiem ziņots par pretvēža imunitātes nostiprināšanu pēc alfa daļiņu izraisītas audzēja iznīcināšanas.

No imūnreakcijas atkarīgās pretvēža aktivitātes analīze pēc intratumorālas alfa daļiņu ārstēšanas atklāja, ka uz Ra-224- balstītā staru terapija DaRT piedāvā paņēmienu lokālu un attālu ļaundabīgo šūnu likvidēšanai neatkarīgi no to replikācijas statusa, stimulējot specifiskas pretvēža imunitāte, piegādājot audzēja antigēnus no iznīcinātā audzēja [42].

Vairākos eksperimentos peles, kurām bija vāji imunogēna DA3 adenokarcinoma vai ļoti imunogēna CT26 resnās zarnas karcinoma, tika ārstētas ar Ra224- noslogotiem vadiem (DaRT sēklas). Abos audzēju veidos audzēja augšana bija ievērojami aizkavēta ar alfa starojumu ārstētām pelēm, un dzīvniekiem izveidojās rezistence pret audzēja izaicinājumu. Ļoti metastātiskā DA3 modelī ārstēšana samazināja plaušu metastāžu izplatību no 93 procentiem kontroles pelēm līdz 56 procentiem DaRT grupā [43].

Alfa daļiņu apstrāde var palielināt imūnreakcijas iespējamību, kas var izraisīt abskopālus efektus. Pacientam ar ādas SCC, kas tika ārstēts ar intratumorālām Ra{0}}ielādētām sēklām, bojājuma saraušanās bija acīmredzama pēc 28 dienām, un pilnīga apstrādātā bojājuma remisija tika novērota pēc 76 dienām. Pazuda arī divi citi neārstēti attāli bojājumi, kas varētu būt saistīti ar imūnsistēmas izraisītu reakciju. Gadu pēc ārstēšanas tika novērota pilnīga ārstētā bojājuma remisija, kā arī spontāna neārstētu, attālu bojājumu regresija [23].

Izmantojot peles adenokarcinomas MC-38 bismuta -213 apstarošanu, tika parādīts, ka tika izraisīta aizsargājoša pretvēža reakcija, ko veicina audzējam specifiskās T šūnas. Tādējādi apstarošana var stimulēt adaptīvo imunitāti, izraisīt efektīvu pretaudzēju aizsardzību un tādējādi ir imunogēna šūnu nāves induktors [44]. Urbanska un kolēģi ziņoja par vēl vienu alfa starojuma audzēja likvidēšanas un imūnstimulācijas demonstrējumu [45]. Nanodaļiņas, kas izstrādātas, lai mērķētu uz melanokortīna-1 receptoru, kas izteikts uz melanomas (B16 melanomas), tika ielādētas ar alfa daļiņu emitētāju Actinium-225. B16-melanomu nesošo peļu ārstēšana izraisīja naivu un aktivētu CD8 T šūnu, Th1 un regulējošo T šūnu, nenobriedušu dendritisko šūnu, monocītu, MΦ un M1 makrofāgu un aktivēto dabisko killer šūnu frakciju izmaiņas. audzēja mikrovide. Ārstēšana arī regulēja iekaisuma citokīnu genomu un adaptīvos imūnsistēmas ceļus [45].

Tika ziņots, ka arī protonu un oglekļa jonu starojums stimulē imūnreakciju pēc audzēju ārstēšanas. Lielākā daļa no šiem pētījumiem ziņo par imūnreakciju saistīto komponentu palielināšanos audzēja šūnās in vitro, nevis tiešu specifiskas pretvēža imunitātes stimulāciju in vivo.

Pēc protonu starojuma tika analizēta ar HLA, ICAM-1-, ar kalretikulīnu un MHC klasi 1- saistīto TAA ekspresija, kam ir liela nozīme mērķa šūnu T šūnu atpazīšanā. Prostatas, krūts, plaušu un hordomas vēža šūnu protonu starojums pārregulēja šo imunogēnās modulācijas elementu ekspresiju. Turklāt šo molekulu regulēšanas pakāpe bija līdzīga tai, kas novērota pēc līdzvērtīgas fotonu starojuma iedarbības [46]. Līdzīgā pētījumā pētnieki salīdzināja kalretikulīna (ekto-CRT) ekspresiju vairākās cilvēka karcinomas šūnu līnijās pēc apstarošanas ar protonu un oglekļa joniem, salīdzinot ar fotonu starojumu. Kalretikulīns ir svarīgs imūno šūnu nāves (ICD) indikators.

Visi trīs starojuma veidi palielināja ekto-CRT ekspozīciju, un protonu un fotonu starojums bija vienlīdz efektīvs, savukārt oglekļa jons atklāja atšķirīgu efektivitāti salīdzinājumā ar fotonu un protonu [47]. Durante un Formenti [48] apgalvo, ka daļiņu starojums var būt efektīvāks par rentgena stariem, ja to lieto kopā ar imūnterapiju. Protoniem un smagajiem joniem ir fiziskas priekšrocības salīdzinājumā ar rentgena stariem, un tie samazina asins limfocītu bojājumus, kas nepieciešami efektīvai imūnās atbildes reakcijai.

Vēl viens sarežģītās savstarpējās attiecības starp radiācijas un imūnās atbildes komponentiem un tās ietekmes uz audzēja attīstību piemērs tika atklāts interesantā Beheshti un kolēģu pētījumā [49]. Viņi atklāja, ka no peles Lūisa plaušu karcinomas (LLC) iegūti audzēji attīstās ātrāk singēnu pusaudžiem (68 dienas), salīdzinot ar vecām (736 dienas) C57BL/6 pelēm. Šīs atšķirības vēl vairāk pastiprināja visa ķermeņa protonu apstarošana, palielinot inhibīciju audzējiem, kas audzēti vecās pelēs. Izmantojot tīkla analīzi, tika atklāts, ka divi galvenie citokīni TGFb1 un TGFb2 veicina lēnāku audzēja attīstību, kas novērota ar protonu apstarotām vecām pelēm, salīdzinot ar neapstarotajām vecām pelēm [49].

Klīniskā pētījumā Brennemans un kolēģi [50] sniedza datus par abskopālu efektu neoperējamā metastātiskā retroperitoneālā sarkomas (RPS) gadījumā, kas ārstēta ar protonu starojumu. Pacients ar neoperējamu, metastātisku, neklasificētu apaļšūnu RPS tika ārstēts ar paliatīvo protonu staru terapiju tikai primārajam audzējam. Pēc staru terapijas pabeigšanas pacientam bija pilnīga visu neapstaroto metastāžu regresija un gandrīz pilnīga primārā bojājuma atbildes reakcija bez papildu terapijas.

6. Daļiņu starojuma izraisītas pretvēža imunitātes pastiprināšana ar imunomanipulāciju

Lai maksimāli palielinātu vēža izvadīšanu un audzēja evakuācijas mehānismu novēršanu, preklīniskajos un klīniskajos apstākļos tika pārbaudītas daļiņu starojuma un imūnmodulējošu līdzekļu kombinācijas, kas spēj pastiprināt imūnreakciju.

Šie pētījumi ietver šādu līdzekļu izmantošanu:

1. Līdzekļi, kas stimulē imūnās atbildes komponentus. Tie ietver mikrobu vai ķīmiskos imūnadjuvantus, audzēju vakcīnas un citokīnus. Šādi imūnstimulatori var veicināt dendritisko šūnu un/vai T limfocītu aktivitāti.

2. Līdzekļi, kas inhibē šūnas un molekulas, kas nomāc pretvēža imūnās atbildes. Tie ietver līdzekļus, kas inhibē vai noārda imūnsupresoru šūnas, piemēram, mieloīdās nomācošās šūnas (MDSC) vai regulējošās T šūnas (Tregs), vai imunoloģisko kontrolpunktu molekulu (CTLA-4, PD{) nomācošās funkcijas inhibitorus. {4}} un PD L1).

3. Pretvēža T limfocītu vai antivielu adoptīva pārnešana.

6.1. Līdzekļi, kas stimulē imūnās atbildes komponentus

6.1.1. Imūnadjuvanti

Toll līdzīgu receptoru saime galvenokārt izpaužas imūnās šūnās, kur tā uztver ar patogēniem saistītus molekulāros modeļus un ierosina iedzimtu imūnreakciju. Toll-like receptoru (TLR) agonisti (ligandi) demonstrē terapeitisku solījumu kā imunoloģiski adjuvanti pretvēža imūnterapijai. Toll līdzīgu receptoru ligācija izraisa spēcīgas imūnās atbildes reakcijas, kas var būt vērstas pret ar audzēju saistītiem antigēniem. Mūsdienās ir zināms, ka zīdītājiem tiek ekspresēti 13 atšķirīgi TLR (10 cilvēkiem), un TLR ģimenes proteīni ir identificēti evolucionāri attālos organismos, tostarp zivīs un augos.

TLR agonisti tika iekļauti Nacionālā vēža institūta imūnterapijas līdzekļu sarakstā ar vislielāko potenciālu vēža ārstēšanai. Līdz šim ASV regulatīvās aģentūras ir apstiprinājušas trīs TLR agonistus lietošanai vēža slimniekiem. Turklāt pēdējos gados ir plaši pētīts līdz šim eksperimentālo TLR ligandu potenciāls mediēt klīniski noderīgu imūnstimulējošu iedarbību. Tika publicēts jaunāko preklīnisko un klīnisko sasniegumu kopsavilkums vēža terapijas TLR agonistu izstrādē [51]. Nesenā pārskatā tika apspriesta arī TLR stimulācijas ietekme uz vēzi, dažādu TLR izpausme dažāda veida audzējos un TLR loma pretvēža imunitātē un audzēja atgrūšanā [52].

Viens no TLR agonistiem, kas apstiprināts vēža ārstēšanai, ir imikvimods (TLR7 agonists) (mazs nenukleozīdu imidazohinolīns, kas sākotnēji pazīstams kā S-26308 vai R-837). Līdzīgi kā citi imidazohinolīni (piemēram, S-27609), imikvimods in vivo darbojās kā spēcīgs imūnstimulējošu citokīnu, tostarp IFN , TNF un interleikīna (IL)-1 un IL{{6, induktors. }}, un nodrošināt konsekventu pretaudzēju iedarbību.

Nemetilēti CpG saturoši oligodeoksinukleotīdi ir spēcīgi TLR agonisti (TLR9) un pretvēža imunitātes un dendritisko šūnu funkcijas aktivatori. CpG tika izmantots daudzos pētījumos kombinācijā ar gandrīz visām atcelšanas metodēm, un tika konstatēts, ka tas ievērojami pastiprina pretvēža imūnreakciju, ko izraisīja audzēja iznīcināšana ar atcelšanas palīdzību [6]. Intracelulārie signalizācijas ceļi, kas saista TLR ligāciju ar imūnsistēmas aktivāciju, un kur un kā TLR atpazīst savus mērķus, tika apskatīti nākamajā rakstā [53].

TLR3 atpazīst dsRNS vai tās sintētisko ligandu poliinozīnskābi: policitidilskābi [poli (I: C)] un galvenokārt ir atbildīgs par aizsardzību pret vīrusu infekcijām. TLR3 agonists poli (I:C) ir spēcīgs imūnadjuvants, pateicoties tā agonistu aktivitātēm TLR-3, MDA5 un RIG-I. Poli (I: C) tika izstrādāts, lai atdarinātu patogēnu infekciju un uzlabotu imūnsistēmas aktivāciju, lai veicinātu pretvēža terapiju. Lai gan TLR vispirms tika identificēti imūnsistēmas šūnās, jaunākie pētījumi liecina, ka tos var ekspresēt arī audzēja šūnās.

Preklīniskajos un klīniskajos pētījumos poli (I: C) un tā atvasinājums poli-ICLC tika izmantoti kā vēža vakcīnas adjuvanti, un tika konstatēts, ka tie uzlabo pretvēža imūnās atbildes reakciju un veicināja audzēja elimināciju dzīvnieku audzēju modeļos un pacientiem [54]. Modificētie TLR3 agonisti (Ampligen®, Hiltonol®, poli ICLC) jau tiek izmantoti vēža terapijas klīniskajos pētījumos kā atsevišķi līdzekļi vai kombinācijā ar citām zālēm. TLR30 agonisti var izraisīt apoptozi un vienlaikus aktivizēt imūnsistēmu, padarot TLR3 ligandus par pievilcīgu terapeitisku iespēju vēža ārstēšanai [55, 56].

Ir ziņots, ka poli (I: C), kas ir kompleksā ar polietilēnimīnu (BO-112), izraisa audzēja šūnu apoptozi. Zemādas peļu audzēju intratumorāla ārstēšana ar BO-112 izraisīja ievērojamu lokālu slimības kontroli atkarībā no -1 tipa interferona un gamma-interferona [57], un tā tika nozīmēta vēža slimniekiem kombinācijā ar kontrolpunktu inhibitoriem ar daudzsološu iedarbību [ 58]

6.1.2. Līdzekļi, kas inhibē imūnsupresīvās šūnas: MDSC un/vai Tregs

Saimnieka imūnās šūnas ar nomācošu fenotipu ir nozīmīgs šķērslis veiksmīgai metastātiska vēža imūnterapijai. No supresoru šūnām Tregs un MDSC ir ievērojami palielināti saimniekiem ar progresējošiem ļaundabīgiem audzējiem.

Tregs lielākajā daļā vēža veidu spēlē galveno lomu slimības progresēšanas veicināšanā. Tādējādi tiek uzskatīts, ka Tregs mediētie nomākšanas mehānismi ievērojami veicina pašreizējo terapiju neveiksmi, kas balstās uz pretvēža reakciju indukciju vai pastiprināšanu. Tregu samazināšanās ar anti-CD25, anti-FoxP3 vai ciklofosfamīdu var palīdzēt uzlabot pretaudzēju imunitāti [59]. MDSC ir neviendabīga nenobriedušu mieloīdu šūnu populācija, kas ir palielināta daudzos vēža veidos. MDSC ir galvenā loma saimnieka imūnsistēmas nomākšanā, izmantojot tādus mehānismus kā argināze-1, un imūnsupresīvu faktoru, piemēram, reaktīvo skābekļa sugu (ROS), slāpekļa oksīda (NO) un citokīnu, izdalīšanos. Tika konstatēts, ka efektīvai pretaudzēju imūnterapijai būtiska ir MDSC piesaistes bloķēšana, bloķējot ķīmokīna receptorus, MDSC diferenciāciju makrofāgos un bloķējot MDSC funkciju [60].

6.1.3. Imūnsupresijas ceļu inhibitori: kontrolpunkta blokāde

Pēdējos gados vēža imūnterapija ieguva impulsu, kad tika ziņots par monoklonālo antivielu terapeitisko ieguvumu pret imūnsistēmas kontrolpunktiem (CTLA-4/CD80/CD86 un PD-1/PD L1). Pēc tam tika pārbaudīta labvēlīgā pretvēža iedarbība, apvienojot kontrolpunkta inhibitorus ar dažādām atcelšanas metodēm. 2019. gadā FDA apstiprināja PD-1 inhibīciju kā pirmās līnijas ārstēšanu pacientiem ar metastātisku vai nerezecēmu, recidivējošu galvas un kakla plakanšūnu karcinomu (HNSCC), apstiprinot pembrolizumabu kombinācijā ar platīnu un fluoruracilu visiem pacientiem ar HNSCC un pembrolizumabu kā vienu līdzekli pacientiem ar HNSCC, kuru audzēji ekspresē PD-L1. Šie apstiprinājumi iezīmēja pirmo jauno terapiju šiem pacientiem kopš 2006. gada, kā arī pirmos imūnterapijas apstiprinājumus šai slimībai [61]. PD1/PD-L1 inhibitori ietver peptīdus, mazu molekulu ķīmiskos savienojumus un antivielas. Vairākas apstiprinātas antivielas, kuru mērķis ir PD-1 vai PD-L1, ir patentētas ar labu ārstniecisku iedarbību dažādu vēža veidu klīniskajā praksē. Kamēr pašreizējā antivielu terapija saskaras ar attīstības vājo vietu, daži uzņēmumi ir mēģinājuši izstrādāt PD-L1 pavadošos testus, lai atlasītu pacientus ar labāku diagnozes potenciālu [62].

Ņemot vērā imūnās kontrolpunktu inhibitoru (ICI) terapijas zemāko atbildes reakciju, pētnieki veica plašu darbu un pierādīja, ka ICI terapiju ietekmēja ar genomiku, imūno kontrolpunktu ekspresiju, dažām mikrovides īpašībām un zarnu mikrobiomu saistītu paredzamo biomarķieru kombinācija [63]. ].

6.2. Daļiņu staru terapija kombinācijā ar imūnstimulatoriem var sasniegt augstāku primāro bojājumu un metastāžu audzēja kontroles līmeni

Ņemot vērā specifiskās pretvēža imunitātes aktivizēšanos pēc audzēja iznīcināšanas ar alfa starojumu balstītu DaRT, tika veikta virkne eksperimentu, lai pārbaudītu, kā ir iespējams panākt šo efektu, manipulējot ar imūnreakciju. Apvienojot intratumorālo alfa starojumu ar TLR agonistu CpG, kas nodrošina labāku primārā audzēja kontroli un plaušu metastāžu likvidēšanu pelēm, kurām ir vāji imunogēna DA3 adenokarcinoma [42].

Secīgos pētījumos centieni stiprināt pretvēža efektu, ko izraisīja audzēja likvidēšana ar Ra-224-pielādētām sēklām, tika veikti ar divām pieejām: (1) imūnsupresīvu šūnu, piemēram, regulējošo T šūnu, neitralizācija. (Tregs) un no mieloīdiem atvasinātas supresoru šūnas (MDSC) un (2), kas pastiprina imūnreakciju ar imūnadjuvantiem. Ra-224-ielādētas sēklas tika ievietotas DA3 piena dziedzeru adenokarcinomas audzējos, un peles tika ārstētas arī ar MDSC inhibitoru (sildenafilu) vai Treg inhibitoru (ciklofosfamīds mazā devā) vai TLR-9 agonistu. CpG vai šo imūnmodulatoru kombinācija. Visu četru terapiju kombinācija noveda pie pilnīgas primāro audzēju noraidīšanas un plaušu metastāžu likvidēšanas. Ārstēšana ar DaRT un Treg vai MDSC inhibitoriem (bez CpG) arī izraisīja ievērojamu audzēja lieluma samazināšanos, samazināja plaušu metastātisko slogu un pagarināja dzīvildzi, salīdzinot ar atbilstošajām kontrolēm [64].

Līdzīga pieeja tika izmantota pētījumā, kurā imūnmodulējošas stratēģijas, lai pastiprinātu DaRT izraisīto pretvēža imūnreakciju, tika pētītas resnās zarnas vēža CT26 peles modelī. DaRT, ko lietoja kombinācijā ar TLR9 agonistu CpG, TLR3 agonistu, poli I: C vai TLR1/2 agonistu XS15, aizkavēja audzēja augšanu un palielināja audzēja atgrūšanas ātrumu, salīdzinot ar tikai DaRT. Alfa starojums ar CpG vai XS15 izārstēja attiecīgi 41 procentus un 20 procentus peļu. Kad DaRT tika lietots kombinācijā ar CpG, Treg inhibitoru ciklofosfamīdu un MDSC inhibitoru sildenafilu, izārstēšanas ātrums palielinājās no 41% līdz 51% dzīvnieku. Izārstētie dzīvnieki noraidīja CT26 šūnu, bet ne DA3 (krūts vēža) šūnu izaicinājumu, un pasīvās pārneses eksperimentos tika pierādīts, ka izārstētās pelēm ir specifiski anti-CT26 limfocīti. [65]. Iepriekš minētie pētījumi tika paplašināti, iekļaujot papildu audzēja šūnu modeļus un imūnstimulatorus. Trīskārši negatīvi krūts vēža (4T1), aizkuņģa dziedzera (Panc02) un plakanšūnu karcinomas (SQ2) audzēji tika pakļauti Ra-224-slogotām DaRT sēklām un imūnstimulācijai. Lai aktivizētu RIG-1-līdzīgos receptorus (RLR), tika izmantota poli(I:C)-polietilēnimīna (poli(I:C)-PEI) intratumorāla ievadīšana, savukārt, lai aktivizētu poli(I:C) bez PEI. TLR. Poli (I: C), gan ar PEI, gan bez tā, pirms DaRT aizkavēja audzēju augšanu un izraisīja specifisku pretvēža aktivitāti. Ārstēšana ar T-regulējošo šūnu inhibitoru vai epiģenētisko medikamentu decitabīnu pastiprināja DaRT un poli (I:C)-PEI kombinācijas pretvēža izpausmes un pagarināja izdzīvošanas rādītājus plaušu metastāžu klīrensa dēļ [66].

Nesenā pētījumā mēs pētījām audzēju iznīcināšanu un sistēmiskās pretvēža imunitātes aktivizēšanu pelēm, kurām bija peļu plakanšūnu karcinomas (SQ2) cietie audzēji, izmantojot Ra{1}}sēklas kombinācijā ar poli(I:C)-PEI vai anti- PD-1 vai abi. Tika reģistrēta audzēja attīstība un novērtēta pretvēža imunitāte. Subkutānas Ra-224- iepildītās sēklas (DaRT) un anti-PD-1 efektīvi aizkavēja audzēja progresēšanu, salīdzinot ar tikai DaRT, un visspēcīgākais efekts tika sasniegts, apvienojot DaRT un Poly (I: C), un anti-PD{10}}.

Alfa starojuma un imūnmanipulācijas pretvēža iedarbība tika apstiprināta arī eksperimentālā peļu sistēmā ar multiplās mielomas peļu modeļiem, kas ekspresē audzēja antigēnu CD138 un ovalbumīnu (OVA). Dzīvnieki tika apstrādāti ar alfa izstarotāju, bismutu-213, kas savienots ar anti-CD138 antivielu, kam sekoja OVA specifisko CD8 plus T šūnu (OT-I CD8 plus T šūnu) adoptēšana. Tika novērota nozīmīga audzēja augšanas kontrole un uzlabota dzīvildze dzīvniekiem, kas tika ārstēti ar kombinēto ārstēšanu [67].

Svarīgā pētījumā oglekļa jonu un fotonu starojums tika salīdzināts ar to spēju stimulēt pretvēža imunitāti atsevišķi un kombinācijā ar kontrolpunkta inhibitoriem. Pelēm ar progresējošu osteosarkomu (LM8) bija divi audzēja bojājumi, un viena no tām tika apstarota ar oglekļa joniem vai rentgena stariem kombinācijā ar diviem imūnās kontrolpunkta inhibitoriem (CPI) (anti-PD{4}} un anti-CTLA{ {6}}). Kombinētais oglekļa jonu un secīgi ievadīto imūnkontroles punktu inhibitoru protokols bija visefektīvākais neapstarotā audzēja (abskopālā audzēja) augšanas aizkavēšanā. Imunoterapijas kombinācija ar abiem starojuma veidiem būtībā nomāca metastāzes, un oglekļa joni bija efektīvāki. Oglekļa jonu apstrāde vien arī samazināja plaušu metastāžu skaitu efektīvāk nekā rentgena starojums. Abskopālo audzēju pārbaude dzīvniekiem, kas tika ārstēti ar starojumu un CPI kombināciju, atklāja pastiprinātu CD8 plus šūnu infiltrāciju [68].

7. Kopsavilkums

Šajā pārskatā apkopotie pētījumi skaidri parāda, ka daļiņu starojuma izraisīta cieto audzēju likvidēšana var veicināt specifisku pretvēža imunitāti izmēģinājuma dzīvniekiem un abskopālas iedarbības izpausmi vēža slimniekiem. Turklāt šādas imūnās atbildes var pastiprināt imūnadjuvanti, imūnsupresoru šūnu inhibīcija un kontrolpunktu inhibitori, kas atvieglo pretvēža imūnšūnu funkcionalitāti. Šādas imūnās atbildes aktivitātes palīdz noņemt atlikušās audzēja šūnas audzēja vietās un attālos metastātiskajos lokos.

Tas, vai augstas LET daļiņu starojums ir labāks par zemu LET starojumu, pārvēršot audzēju par imunogēnu, joprojām ir atklāts jautājums. Tomēr atklājumi, ka daļiņu starojums var iedarboties hipoksiskos apstākļos, ir priekšrocība arī no pretvēža imunitātes veicināšanas viedokļa. Vēl viens aspekts, kas jāņem vērā, lai gan tas ir jāpamato no imunoloģiskā viedokļa, ir tāds, ka daļiņu starojums var radīt mazāku kaitējumu apkārtējiem audiem un asinsvadiem, kas nogādā imūnās šūnas audzēja vietā.

Tādējādi, lai ārstētu metastātisku vēzi kombinācijā ar imūnmodulējošiem līdzekļiem, ļoti jāapsver intratumorāls alfa starojums, protonu starojums un oglekļa joni.

Autora ieguldījums:

Visi autori ir devuši vienādu ieguldījumu. Visi autori ir izlasījuši un piekrituši publicētajai manuskripta versijai.

Finansējums:

Šis pētījums nesaņēma ārēju finansējumu.

Pateicības:

Autori ir pateicīgi Tomer Cooks, Ben Gurion University, Izraēla, par viņa svarīgajiem komentāriem par šo pārskatu.

Interešu konflikti:

YK un IK ir Alpha Tau Medical konsultanti Telavivā, Izraēlā.

Atsauces

1. Pasaules Veselības organizācija. Pieejams tiešsaistē: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/cancer (aplūkots 2020. gada 22. decembrī).

2. Dillekas, H.; Rodžerss, MS; Straume, O. Vai 90 procentus nāves gadījumu no vēža izraisa metastāzes? Cancer Med. 2019, 8, 5574–5576. [CrossRef]

3. Hamerihs, L.; Binders, A.; Brody, JD In situ vakcinācija: vēža imūnterapija gan personalizēta, gan jau pieejama. Mol. Oncol. 2015, 9, 1966–1981. [CrossRef]

4. Kurmis, RH Visa ķermeņa apstarošana; radiobioloģija vai medicīna? Br. J. Radiol. 1953, 26, 234–241. [CrossRef]

5. Nobler, MP Abskopālais efekts ļaundabīgās limfomas gadījumā un tā saistība ar limfocītu cirkulāciju. Radioloģija 1969, 93, 410–412. [CrossRef]

6. Keisari, Y. Audzēju likvidēšana un pretaudzēju imūnstimulācija ar fizikāli ķīmisko audzēja ablāciju. Priekšpuse. Biosci. 2017, 22, 310–347. [CrossRef]

7. Coley, WB Ļaundabīgo audzēju ārstēšana ar atkārtotu erysipelas inokulāciju: ar ziņojumu par desmit sākotnējiem gadījumiem. Am. J. Med. Sci. 1893, 10, 487–511. [CrossRef] 8. Upadhaya, S.; Habarda-Lusija, VM; Yu, JX imūnonkoloģijas zāļu izstrāde turpinās, neskatoties uz COVID{8}}. Nat. Drug Discov. 2020, 19, 751–752. [CrossRef]

9. Džans, Y.; Zhang, Z. Vēža imūnterapijas vēsture un sasniegumi: Izpratne par audzēju infiltrējošo imūno šūnu īpašībām un to terapeitisko ietekmi. Šūna. Mol. Immunol. 2020, 17, 807–821. [CrossRef]

10. Sia, J.; Šmids, R.; Hau, E.; Gee, HE Radiācijas izraisītas vēža šūnu nāves molekulārie mehānismi: primer. Priekšpuse. Šūnu izstrādātājs Biol. 2020, 8, 41. [CrossRef] 11. Oster, S.; Aqeilan, RI Programmēti DNS bojājumi un fizioloģiskie DSB: kartēšana, bioloģiskā nozīme un traucējumi slimības stāvokļos. Cells 2020, 9, 1870. [CrossRef] 12. Kraft, G. Radiobioloģiskais un fiziskais pamats staru terapijai ar protoniem un smagākiem joniem. Strahlenther. Onkol. 1990, 166, 10–13. [PubMed]

13. Šulcs-Ertners, D.; Tsujii, H. Daļiņu staru terapija, izmantojot protonu un smagākus jonu starus. Dž.Klins. Oncol. 2007, 25, 953–964. [CrossRef] [PubMed]

14. Skarsgard, LD Radiobioloģija ar smagām lādētām daļiņām: vēsturisks pārskats. Fizik. Med. 1998, 14 (1. pielikums), l–19.

15. Frankens, NA; desmit Keita, R.; Krawczyk, PM; Staps, J.; Haveman, J.; Atēns, J.; Barendsen, GW Augstas LET alfa daļiņu RBE vērtību salīdzinājums DNS-DSB, hromosomu aberāciju un šūnu reproduktīvās nāves ierosināšanai. Radiācija. Oncol. 2011, 6, 64. [CrossRef] [PubMed]

16. Pinto, M.; Cena, KM; Maikls, BD Pierādījumi par radiācijas izraisītu DNS DSB sarežģītību nanometru mērogā kā atkārtotas kinētikas noteicošo faktoru. Radiācija. Res. 2005, 164, 73–85. [CrossRef]

17. Obe, G.; Johannes, C.; Ritter, S. DNS dubulto virkņu pārtraukumu skaits, nevis molekulārā struktūra ir svarīgāks hromosomu aberāciju veidošanā: hipotēze. Mutat. Res. 2010, 701, 3.–11. [CrossRef]

18. Nelsons, BJB; Andersons, JD; Wuest, F. Mērķtiecīga alfa terapija: progress radionuklīdu ražošanā, radioķīmijā un lietojumos. Pharmacol. Tur. 2020, 13, E49. [CrossRef]

19. Sguross, G.; Bodei, L.; Makdevits, MR; Nedrow, JR Radiofarmaceitiskā terapija vēža gadījumā: klīniskie sasniegumi un izaicinājumi. Nat. Drug Discov. 2020, 19, 589–608. [CrossRef]

20. Araži, L.; Pavārs, T.; Šmits, M.; Keisari, Y.; Kelson, I. Cieto audzēju ārstēšana, atbrīvojot intersticiālus īslaicīgus alfa emitētājus. Fizik. Med. Biol. 2007, 52, 5025–5042. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com