Saistība starp APOL1 struktūru un funkciju: klīniskās sekas

Abstrakts 

Bieži sastopamie APOL1 gēna varianti ir saistīti ar paaugstinātu nediabētiskas nieru slimības risku Āfrikas senču indivīdiem. Mehānismi, ar kuriem APOL1 varianti veicina nieru slimības patoģenēzi, nav labi saprotami. Aminoskābju izmaiņas, ko izraisa ar nieru slimību saistītie APOL1 varianti, maina proteīna C-gala a-spirāles domēna trīsdimensiju struktūru un konformācijas dinamiku, kas var racionalizēt funkcionālās sekas. Izpratne par proteīna trīsdimensiju struktūru ar un bez riska variantiem var sniegt ieskatu nieru slimību patoģenēzē, ko izraisa APOL1 varianti.

Ievads

Uz populāciju balstīti pētījumi ir atklājuši spēcīgu divu APOL1 gēna variantu saistību ar pārmērīgu bezdiabētiskas CKD risku Āfrikas senču indivīdiem (1–5). Viens variants ietver divu aminoskābju (S342G un I384M; saukta par G1) aizstāšanu, bet otrs ietver divu secīgu aminoskābju (N388 un Y389; G2) dzēšanu, salīdzinot ar senču neriska alēli, ko sauc par G0 . APOL1 G1 un G2 varianti ir izplatīti indivīdiem ar Āfrikas senčiem, un vismaz 50 procentiem indivīdu ir viena riska alēles kopija un 15 procentiem ir divas riska alēles kopijas (1, 3). Neskatoties uz spēcīgo APOL1 variantu saistību ar nieru slimību, molekulārie mehānismi, ar kuriem šie APOL1 varianti veicina CKD patoģenēzi un progresēšanu, joprojām nav skaidri. Šajā pārskatā mēs apspriežam pētījumus, kas raksturoja APOL1 strukturālās īpašības un APOL1-G1 un -G2 variantu ietekmi uz struktūru.

Saskaņā ar attiecīgiem pētījumiem,cistancheir tradicionāls ķīniešu augs, ko gadsimtiem ilgi izmanto dažādu slimību ārstēšanai. Ir zinātniski pierādīts, ka tai piemīt pretiekaisuma, pretnovecošanās un antioksidanta īpašības. Pētījumi liecina, ka cistanche ir labvēlīga pacientiem, kuri cieš nonieru slimība. Ir zināms, ka cistanche aktīvās sastāvdaļas mazina iekaisumu,uzlabot nieru darbībuun atjaunot bojātās nieru šūnas. Tādējādi, integrējot cistanche iekšā anieru slimībaārstēšanas plāns var sniegt lielu labumu pacientiem viņu stāvokļa pārvaldībā.Cistanchepalīdz samazināt proteīnūriju, pazemina BUN un kreatinīna līmeni un samazina turpmāku nieru bojājumu risku. Papildus,cistanchepalīdz arī samazināt holesterīna un triglicerīdu līmeni, kas var būt bīstams pacientiem, kuri cieš nonieru slimība.Cistanche antioksidanta un pretnovecošanās īpašības palīdzaizsargāt nieresno oksidēšanās un brīvo radikāļu izraisītiem bojājumiem. Tas uzlabo nieru veselību un samazina komplikāciju attīstības risku. Cistanche palīdz arī stiprināt imūnsistēmu, kas ir būtiska, lai cīnītos pret nieru infekcijām un veicinātu nieru veselību. Apvienojot tradicionālās ķīniešu augu izcelsmes zāles un mūsdienu rietumu medicīnu, tiem, kas cieš no nieru slimībām, var būt visaptverošāka pieeja slimības ārstēšanai un dzīves kvalitātes uzlabošanai. Cistanche jālieto kā daļa no ārstēšanas plāna, taču to nedrīkst izmantot kā alternatīvu tradicionālajai medicīniskajai ārstēšanai.

Noklikšķiniet uz Cistanche Deserticola papildinājums

Jautājiet vairāk:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

APOL1 bioloģija

APOL1 ir sešu locekļu APOL gēnu klastera loceklis, kas atrodas cilvēka hromosomā 22 (6–8). APOL1 ir unikālas īpašības salīdzinājumā ar citiem APOL ģimenes proteīniem. Sākotnēji APOL1 tika identificēts cilvēka aizkuņģa dziedzerī, bet tas ir plaši izteikts, un visizplatītākā ekspresija ir placentā, plaušās, prostatā un liesā (9). Atšķirībā no citiem APOL ģimenes locekļiem, APOL1 gēns ir ierobežots ar cilvēkiem un dažiem primātiem, kas nav cilvēkveidīgie primāti (7, 8). Turklāt, lai gan APOL1 galvenokārt tiek sintezēts aknās, tas tiek izdalīts un cirkulē asinīs kompleksā ar ABL daļiņām (9,10). Ir zināms, ka cirkulējošais APOL1-G0 darbojas kā iedzimts imūnfaktors, nodrošinot aizsardzību pret Trypanosoma brucei brucei — parazītu, kas izraisa endēmisku Āfrikas miega slimību (11,12). Tomēr attīstījās papildu tripanosomu sugas ar saīsinātu virsmas glikoproteīna variantu, ko sauc par seruma rezistenci saistīto (SRA) proteīnu, kas neitralizē APOL1-G0 (12,13) ​​tripanolītisko efektu. Veselā cilvēka nierēs APOL1 tiek sintezēts un ekspresēts podocītos un glomerulārās un ekstraglomerulārās asinsvadu endotēlija šūnās (14–17). APOL1 ekspresija kultivētās cilvēka podocītu un endotēlija šūnu līnijās ir zema, bet ekspresiju regulē imūnstimuli, piemēram, citokīni (15, 18). APOL1 intracelulārā funkcija joprojām ir pilnībā jāizprot, taču ir ierosinātas vairākas funkcijas, tostarp loma autofagijas regulēšanā, intracelulāro pūslīšu tirdzniecībā, jonu kanālu aktivitātē un aizsargājošā efekta nodrošināšanā pret HIV infekciju (14, 19–19). 23).

APOL1 varianti un nieru slimību risks

Nieru slimības risks, kas saistīts ar APOL1 variantiem, atšķiras atkarībā no CKD fenotipa un vislabāk atbilst recesīvajam modelim (1–3). Vienai APOL1 G1 vai G2 alēlei ir tripanolītiska aktivitāte pret papildu tripanosomu pasugām, piemēram, T. brucei rhodesiense, nodrošinot izdzīvošanas priekšrocības (1). Olbaltumvielu līmenī APOL1-G1 un -G2 varianti nespēja saistīt tripanosomālo SRA proteīnu, daļēji izskaidrojot paplašināto tripanolītisko aktivitāti un to, kāpēc varianti ir pozitīvi atlasīti apgabalos, kur tripanosomiāze ir endēmiska (1, 24). Tomēr, ja ir divas šo variantu kopijas (homozigotās alēles), papildus paplašinātajai tripanolītiskajai aktivitātei ir lielāka nosliece uz nieru slimību risku. Šis scenārijs atgādina hemoglobīna S (HbS) un sirpjveida šūnu slimību, kur viena HbS alēle rada sirpjveida šūnu pazīmi, kas daļēji aizsargā pret malāriju, savukārt divas HbS alēles izraisa klīniski acīmredzamu sirpjveida šūnu slimību (25, 26). ). Cirkulējošais APOL1 līmenis nebija saistīts ar HNS risku (27, 28). Līdz ar to tiek pieņemts, ka disregulēto šūnu homeostāzi izraisa variants APOL1, kas tiek sintezēts un izteikts pašā podocītā. Riska efekts ir atkarīgs no nieru slimības fenotipa, kuram ir vislielākais ar HIV saistītas nefropātijas attīstības risks (izredzes attiecība: 29, 95 procenti TI: 13 līdz 68), kam seko FSGS (izredzes attiecība: 17, 95 procenti TI: 11 līdz 26). ) un ar hipertensiju saistīta nieru slimība (izredzes attiecība: 7, 95 procenti TI: 5,6 līdz 9,5) (1–3). Ar augsta riska APOL1 genotipu klātbūtni ir saistīti arī citi HNS fenotipi, tostarp ar SLE saistīta sabrukuma glomerulopātija un ar sirpjveida šūnu slimību saistīta nefropātija (29, 30). Tā kā aptuveni 15 procentiem afrikāņu izcelsmes amerikāņu ir divas augsta riska APOL1 variantu kopijas, aptuveni 5 miljoniem cilvēku ir risks saslimt ar HNS. Tomēr klīniski acīmredzama HNS attīstās mazākā proporcijā, kas liecina, ka papildus homozigotu APOL1 augsta riska variantu fonam ir nepieciešams "otrais sitiens", lai parādītu HNS.

APOL{0}}mediētas nieru slimības mehānismi

Pēdējo desmit gadu laikā vairāki pētījumi ir uzlabojuši mūsu izpratni par APOL1 variantu izraisītu nieru slimību. Šie pētījumi ir noskaidrojuši APOL1 proteīnu mainīgu subcelulāro lokalizāciju un demonstrēja telpiski daudzveidīgu šūnu signalizācijas kaskāžu aktivizēšanu, kas izjauc šūnu homeostāzi. Citotoksicitāte, ko izraisa pastiprināta katjonu kanālu aktivitāte, traucēta intracelulārā vezikulārā kustība, stresa aktivētu proteīnkināzes ceļu indukcijas, endoplazmatiskā tīkla stresa un samazināts mitohondriju elpošanas ātrums, ir ierosināts kā mehānisms APOL1-G1- un -G2 izraisīta HNS patoģenēze (14, 20, 21, 31–36). Joprojām trūkst vienota mehānisma, kas izskaidro APOL1-G1 un -G2 disregulēto ietekmi, kas izraisa HNS patoģenēzi un progresēšanu.

APOL1 variantu struktūras un funkcijas korelācija: kāpēc tas ir svarīgi?

Izpratne par proteīnu trīsdimensiju struktūru un ģenētisko variāciju ietekmi uz to struktūru var sniegt vērtīgas norādes, lai atklātu slimības patoģenēzi un identificētu iespējamās terapeitiskās stratēģijas. Pat viena aminoskābju maiņa, ko izraisa gēnu variācijas, var mainīt proteīna struktūru, izraisot postošas ​​funkcionālas sekas. Tas ir labi ilustrēts strukturālajos pētījumos, kuru mērķis ir izprast hemoglobīna bioloģiju un HbS variācijas funkcionālo ietekmi uz hemoglobīna struktūru. Hemoglobīna struktūra atklāja proteīna allosteriskās īpašības attiecībā uz skābekļa saistīšanos, kā rezultātā veidojas oksihemoglobīns (37, 38). Strukturālie pētījumi par HbS atklāja, ka viena aminoskābes variācija no glutamāta līdz valīnam hemoglobīna b-ķēdē izraisa dezoksiHbS polimerizāciju, kas savukārt ir sarkano asins šūnu sirpšanas cēlonis (39). Šie uz struktūru balstītie pētījumi ir veiksmīgi virzījuši terapeitisko stratēģiju izstrādi, kuru mērķis ir novērst patoloģisku hemoglobīna polimerizāciju, lai ārstētu sirpjveida šūnu slimību (40–42). Kā vēl viens piemērs, visaptverošs akvaporīna struktūras raksturojums uzlaboja izpratni par molekulu funkciju un attīstību, kas var modulēt tā darbību nieru kanāliņos (43).

APOL1 struktūra līdz šim nav eksperimentāli atrisināta. Kodolmagnētiskās rezonanses (KMR) spektroskopija, rentgenstaru kristalogrāfija un krioelektronu mikroskopija (krio-EM) ir galvenās, iedibinātās metodes, lai eksperimentāli noteiktu proteīnu trīsdimensiju struktūru. Katras šīs metodes priekšrocības atšķiras atkarībā no pētāmā proteīna raksturīgajām īpašībām. Piemēram, lai gan proteīnu struktūru un dinamiku var pētīt šķīdumā, izmantojot KMR spektroskopiju, tā nav piemērota liela izmēra olbaltumvielu struktūru izpētei. No otras puses, rentgenstaru kristalogrāfija un krio-EM ir labi piemērotas lielu biomolekulāro kompleksu izpētei, bet nesniedz informāciju par vājāku saistīšanās mijiedarbību vai olbaltumvielu dinamiku. Mūsu pašreizējā izpratne par APOL1-G0 struktūru un G1 un G2 variantu ietekmi uz proteīna struktūru un dinamiku ir iegūta no skaitļošanas modelēšanas, molekulārās dinamikas (MD) simulācijām un rekombinantā APOL1 biofizikālie pētījumi. Skaitļošanas modelēšanā tiek izmantotas trīs galvenās metodes, lai prognozētu proteīna struktūru. Pirmā un visefektīvākā ir salīdzinošā jeb homoloģijas modelēšana, kur evolucionāri radniecīga proteīna trīsdimensiju struktūra tiek izmantota kā veidne, lai ģenerētu interesējošā proteīna strukturālo modeli (44,45). Otrā modelēšanas metode balstās uz novērojumu, ka olbaltumvielām no dažāda evolūcijas fona var būt līdzīgas struktūras. Tādējādi, ja nav cieši saistīta veidnes proteīna, struktūras prognozēšanu var panākt, modelējot ("savienojot") mērķa proteīna secību daudzās iespējamās zināmās olbaltumvielu struktūrās — struktūras, kas ir visvairāk saderīgas ar vītņotajām proteīnu sekvencēm, tiek izskatītas tālāk ( 46). Trešā un neprecīzākā metode ir ab initio modelēšana, kurā proteīna struktūra tiek prognozēta, pamatojoties uz fizikālajām īpašībām (enerģijas aprēķini, kas iegūti no proteīna secības, ko izmanto, lai prognozētu sekundārās struktūras, pagriezienus utt.), neizmantojot veidni un līdz ar to arī šo. pēdējā metode ir skaitļošanas ziņā izsmeļoša (47,48). Strukturālais modelis, kas tiek prognozēts no šīm metodēm, var precīzi neatspoguļot proteīna fizioloģisko konformāciju, kas var atšķirties atkarībā no konkrētās šūnu atrašanās vietas un funkcijas. Lai veicinātu izpratni par proteīna struktūru, var izmantot MD simulācijas, lai vēl vairāk uzlabotu proteīna struktūras modeļus, kas iegūti no šīm metodēm. MD simulācija ir skaitļošanas metode, lai pētītu no laika atkarīgo biomolekulu konformācijas uzvedību, izmantojot atomu kustību fiziku noteiktā temperatūrā (14,49–51). APOL1 proteīns ir sadalīts četros domēnos, un nomenklatūra tika izveidota saistībā ar tās zināmo funkciju kā tripanosomu nogalināšanas faktors (11–13, 52, 53). Domēni ietver signāla peptīda reģionu (M1-R26), poru veidojošo domēnu (M60-W235), membrānas adresācijas domēnu (A238-P304) un C termināli. tripanosomāls SRA proteīnu mijiedarbošais domēns (A339-L398). APOL1 G1 un G2 varianti atrodas C-termināla SRA mijiedarbības domēnā, un lielākā daļa pētījumu ir vērsti uz šī reģiona struktūras noteikšanu (1. attēls). Tā kā jebkuru APOL1 līdzīgu proteīnu struktūra līdz šim nav eksperimentāli atrisināta, ierosinātajos strukturālajos modeļos ir izmantotas vītņu un ab initio modelēšanas metodes kopā ar MD simulācijām (12, 14, 54).

Sākotnējais APOL1 C-gala modelis tika publicēts krietni pirms tika atklāta tā saistība ar nieru slimību. Tika pierādīts, ka APOL1-G0 (P340-L398) C-gala SRA mijiedarbības domēns veido amfipātisku a-spirāli, kas mijiedarbojās ar SRA proteīnu endosomālajā nodalījumā. tripanosomas (12). Šīs mijiedarbības strukturālais modelis sniedza ieskatu APOL1 aktivitātes neitralizācijā ar Trypanosoma pasugām, kas izraisa cilvēku slimības. Strukturālais modelis ierosināja mutācijas, kas pēc tam tika izstrādātas, lai apstiprinātu iespējamo saistīšanās saskarni SRA proteīnā. Līdzīgi, dabiski sastopami ar nieru slimību saistītie APOL1-G1 un -G2 varianti rada nestabilu kompleksa veidošanos un līdz ar to arī APOL1 varianta paplašinātu tripanolītisko aktivitāti (1, 12, 24). Šarma et al. (54) padziļināja strukturālos pētījumus līdz paplašinātajai daļai (P{{20}}L398) APOL1-G0, -G1 un -G2 C-galā. izmantojot skaitļošanas modelēšanu. Viņu pētījumi parādīja, ka APOL1 C-gals veido a-spirālveida matadata struktūru. Šajā modelī aminoskābju aizstāšana un dzēšana, kas atbilst G1 un G2 variantiem, izraisīja starpspirālveida ūdeņraža saišu zudumu, kas pēc tam izpaudās kā a-spirālveida matadata lielāka konformācijas mobilitāte (2. attēls). Saskaņā ar šiem novērojumiem G1 divdimensiju KMR spektri ievērojami atšķīrās no G0. Mūsu pētījumos tika modelēts lielāks APOL1 C-gala fragments (R305-L398), izmantojot vītņu veidošanas algoritmus, kam sekoja visu atomu MD simulācijas (14). Līdzīgi kā citos modeļos, APOL1 C-gals veidoja a-spirālveida saišķi ar aminoskābju izmaiņām, ko izraisīja G1 un G2 varianti, kā rezultātā tika samazināta proteīna varianta elastība. Lai gan sākotnējais atsauces modelis un APOL1 C-galu variants, ko ierosināja divi pēdējie pētījumi, ir līdzīgi, MD simulācijas parādīja atšķirīgu no laika atkarīgu konformācijas uzvedību. Šīm šķietamajām atšķirībām ir vairāki skaidrojumi, tostarp garāks proteīna fragments (atlikumi 305–398), kas pievienoja a-spirāli, un mūsu pētījumos izmantotais spēks Fifield (skaitļošanas metode, lai novērtētu enerģiju starp atomiem) (14). Nesen Jha et al. (55) modelēja APOL1 proteīnu pilna garuma struktūru, izmantojot ab initio metodes, kam sekoja MD simulācijas. Papildus APOL1 pieņemtās C-gala spirālveida konformācijas apstiprināšanai modelis parādīja variantu atlikumu (S342 un I384 G1 un Y389 G2) lomu APOL1 kanāla funkcijas noteikšanā. Kopumā G1 un G2 variantu izraisītās proteīna konformācijas izmaiņas var izjaukt proteīna-olbaltumvielu mijiedarbību, kas nepieciešama APOL1 šūnu homeostatiskajai funkcijai, kas predisponē CKD patoģenēzi.

APOL1 ir ar membrānu saistīts proteīns ar vairākiem iespējamiem transmembrānas domēniem (21,56–58), kas lokalizējas vairākās šūnu membrānu vidēs, tostarp endolizosomās, Golgi-endoplazmas retikulumā, mitohondrijās un plazmas membrānās (14,20, 23,31,32,34–36,55,58–61). Šajā membrānas vidē pilna garuma APOL1 proteīni, īpaši G1 un G2 varianti, veidoja lielus mol masas oligomērus, kā to noteica natīva, nereducējoša PAGE. Šādi oligomēri var būt starpnieki šūnu kaskādes, izraisot citotoksicitāti (36). Nesenie pētījumi, kas raksturo APOL1 kanāla funkciju, liecina, ka APOL1 C-gala a-spirāle (D337- E355) veicina pH regulēšanu un membrānas ievietošanu (57, 58). Šī grupa ir ierosinājusi modeli, kurā APOL1 membrānas ievietošana pakļauj proteīna C-galu organellu lūmenam, kad APOL1 ir lokalizēts endo-/lizosomās (sekrēcijas ceļā), un ārpusšūnu pusē, kad proteīns ir lokalizēts plazmas membrāna. Lai gan tas ir ticams, šāda membrānas topoloģija neļaus APOL1 C-gala proteīna-olbaltumvielu mijiedarbībai ar efektorolbaltumvielām un proteīnu domēniem, kas ir lokalizēti citoplazmā (14). Pašreizējie pierādījumi liecina, ka nierēs ekspresēts APOL1-G1 un -G2 ir galvenie nieru slimības patoģenēzes mediatori (27, 28). Turklāt APOL1 lokalizējas sub-šūnu nodalījumos, kas nav endolizosomas un plazmas membrāna (34, 36, 6{{9{94}}}, 62). Olbaltumvielu orientācija uz membrānām ir dinamiska un var atšķirties dažādās organellās, jo mainās organellu membrānu lipīdu sastāvs (63, 64). Līdz ar to ir vilinoši izvirzīt hipotēzi, ka APOL1 ievietojas membrānās un APOL1 C-gals tiek pakļauts citoplazmai, kur tas var piedalīties satītas spoles mijiedarbībā ar veicinātāja proteīniem. Turpmākie pētījumi, kas vērsti uz APOL1 struktūras raksturošanu, būs ļoti svarīgi, lai izprastu APOL1 domēnu topoloģiju pēc membrānas ievietošanas. Lai atklātu APOL1 mijiedarbojošos proteīnu partnerus, mēs meklējām proteīnus ar strukturālu līdzību tripanosomālajam SRA proteīnam, kas ir zināms APOL1 C-gala proteīna mijiedarbības līdzeklis. Tas noveda pie SNARE olbaltumvielu saimes identificēšanas kā potenciālie APOL1 mijiedarbības partneri. SNARE ģimenes proteīni ir neatņemami membrānas proteīni, kas veido molekulāro mehānismu, kas mediē membrānas saplūšanu starp šūnu nodalījumiem un galvenokārt lokalizējas endolizosomu nodalījumā. SNARE mediētā membrānu saplūšana un intracelulārā tirdzniecība veicina bioloģiskās funkcijas, piemēram, autofagiju, neirotransmitera izdalīšanos un vīrusu endocitozi (65, 66). Mūsu un citi pētījumi parādīja, ka APOL1-G0 mijiedarbojas ar SNARE proteīnu, ar pūslīšiem saistīto membrānas proteīnu 8 (VAMP8), bet G1 un G2 variantu klātbūtne šo mijiedarbību mazināja (14,2{ {110}}). Ir zināms, ka VAMP8 ir galvenokārt endosomu lizosomu lokalizēts SNARE proteīns, kas ir iesaistīts šūnu funkcijās, tostarp vezikulu tirdzniecības regulēšanā, veicinot endosomu un autofagosomu nobriešanu. VAMP8 un citu SNARE proteīnu membrānas saplūšanas notikumi tiek mediēti caur spoles mijiedarbību ar radniecīgiem proteīna partneriem caur SNARE domēnu. Šim domēnam ir a-spirālveida struktūra, līdzīgi kā domēnam APOL1 C-galā. Kopumā šie pētījumi liecina, ka ar nieru slimībām saistītas, variantu izraisītas olbaltumvielu konformācijas izmaiņas var kavēt varianta APOL1 spēju aktivizēt podocītu stresa reakcijas proteīnu tīklus, izraisot HNS attīstību un progresēšanu. Joprojām tiek diskutēts par to, vai nieru slimības patoģenēze, ko izraisa APOL1-G1 un -G2, ir sekundāra pēc funkcijas zuduma otrā trāpījuma, podocītu radītā stresa vai funkcijas palielināšanās gadījumā. Šķiet, ka APOL1-G0 nav nepieciešams nieru attīstībai un homeostāzei, un fizioloģiskā funkcija, izņemot tās tripanolītisko aktivitāti, nav bijusi acīmredzama (67, 68). Ir pierādīts, ka APOL1-G0 šūnu kultūras modeļos nodrošina iedzimtu imunitāti pret vīrusu infekcijām, piemēram, HIV (22), kas ir funkcija, ko ar HIV saistītas nefropātijas peļu modelī zaudē ar nieru slimību saistītie varianti (69). ). Tādējādi ar APOL1-G0 saistītie, aizsargājošie šūnu procesi var tikt "aktivizēti", reaģējot uz ārēju otro stresu, kas izskaidro, kāpēc ne visiem indivīdiem ir divas APOL{100}}G1 kopijas un/vai G2 variantiem attīstās nieru slimība. Tomēr šķiet, ka APOL1-G1 un -G2 maina šūnu lokalizāciju un oligomerizācijas modeli (36) ar saistīto citotoksicitāti, ko APOL{109}}G0 (70) neglāba in vitro pētījumos, kas liecina par dominējošais funkcijas pieaugums varētu būt arī starpnieksCKDpatoģenēze.

Jaunākie pierādījumi liecināja par visu APOL1 genotipu dabiski sastopamā haplotipu fona kritisko nozīmi, veicot šos pētījumus, kā arī liecināja, ka ģenētiskie polimorfismi, kas atrodas tālu no G1 un G2 vietām, ietekmē proteīna darbību (71). Jebkurš no tiem var ietekmēt APOL1 locīšanas mehānismu, ja ne pašu locījumu. Tas uzsver, cik svarīgi ir izprast APOL1 pilna garuma struktūru papildus individuālajai domēna struktūrai.

Nākotnes virzieni

Būs nepieciešami turpmāki pētījumi, lai raksturotu APOL{{0}}G0 šūnu funkciju un traucētos homeostatiskos ceļus, ko izraisa G1 un G2 varianti, kas izraisa nieru slimību. Viens no galvenajiem mērķiem būs pārvērst šo informāciju terapeitisku stratēģiju izstrādē, kas mainīs ar APOL{4}}saistītās HNS gaitu. Izpratne par APOL1 trīsdimensiju proteīna struktūru sniegs galveno ieskatu, kas mums palīdzēs atrisināt šo mīklu. Tomēr APOL1 šūnu īpašības šo strukturālo pētījumu veikšanā rada vairākas problēmas. APOL1 oligomerizācija augstas molmasas formās ir galvenais šķērslis, lai izmantotu uz NMR balstītus strukturālos pētījumus, lai atrisinātu pilna garuma proteīna struktūru, jo tā lielais izmērs palielina spektrālo pārklāšanos un līnijas platuma mērījumus, ko rada liels skaits signālu un lēni. attiecīgi olbaltumvielu sabrukšana. Tomēr NMR spektroskopija joprojām ir vērtīgs instruments atsevišķu proteīna domēnu strukturālo īpašību izpētei un atsauces un varianta APOL1 no laika atkarīgās uzvedības (iekšējās proteīna dinamikas uzvedības) noteikšanai. Ar membrānu mijiedarbojošās īpašības, pēctranslācijas modifikācijas un citotoksicitāte rada ierobežojumus dabiski salocītā APOL1 proteīna ekspresijai un attīrīšanai, kas nepieciešams strukturālajiem pētījumiem, tostarp rentgenstaru kristalogrāfijā un krio-EM. Lai gan šīs problēmas pastāv, centieni definēt APOL1 proteīnu struktūru, izmantojot vairākas metodoloģijas, uzlabos mūsu izpratni par APOL1 variantu izraisītu nieru slimību un palīdzēs izstrādāt medikamentus lietojamus mērķus.

Izpaušana

Visiem autoriem nav ko atklāt.

Finansējums

Nav.

Autoru ieguldījums

M. Buks nodrošināja uzraudzību; M. Buks un SM Madhavans pārskatīja un rediģēja manuskriptu; un SM Madhavan konceptualizēja pētījumu un uzrakstīja sākotnējo projektu.

Atsauces

1. Genovese G, Friedman DJ, Ross MD, Lecordier L, Uzureau P, Freedman BI, Bowden DW, Langefeld CD, Oleksyk TK, Uscinski Knob AL, Bernhardy AJ, Hicks PJ, Nelson GW, Vanhollebeke B, Winkler CA, Kopp JB , Pays E, Pollak MR: Tripanolītisko ApoL1 variantu asociācija ar nieru slimību afroamerikāņiem. Science 329: 841–845, 2010 10.1126/science.1193032

2. Tzur S, Rosset S, Shemer R, Yudkovsky G, Selig S, Tarekegn A, Bekele E, Bradman N, Wasser WG, Behar DM, Skorecki K: Missense mutācijas APOL1 gēnā ir ļoti saistītas ar beigu stadijas nieru slimību risks, kas iepriekš tika attiecināts uz MYH9 gēnu. Hum Genet 128: 345–350, 2010 10.1007/s00439-010- 0861-0

3. Kopp JB, Nelson GW, Sampath K, Johnson RC, Genovese G, An P, Friedman D, Briggs W, Dart R, Korbet S, Mokrzycki MH, Kimmel PL, Limou S, Ahuja TS, Berns JS, Fryc J, Simon EE, Smith MC, Trachtman H, Michel DM, Schelling JR, Vlahov D, Pollak M, Winkler CA: APOL1 ģenētiskie varianti fokālās segmentālās glomerulosklerozes un ar HIV saistītās nefropātijas gadījumā. J Am Soc Nephrol 22: 2129–2137, 2011 10.1681/ASN.2011040388

4. Parsa A, Kao WH, Xie D, Astor BC, Li M, Hsu CY, Feldman HI, Parekh RS, Kusek JW, Greene TH, Fink JC, Anderson AH, Choi MJ, Wright JT Jr, Lash JP, Freedman BI , Ojo A, Winkler CA, Raj DS, Kopp JB, He J, Jensvold NG, Tao K, Lipkowitz MS, Appel LJ; AASK pētījuma pētniekiCRIC pētījuma pētnieki: APOL1 riska varianti, rase un hroniskas nieru slimības progresēšana. N Engl J Med 369: 2183–2196, 2013 10.1056/NEJMoa1310345

5. Genovese G, Tonna SJ, Knob AU, Appel GB, Katz A, Bernhardy AJ, Needham AW, Lazarus R, Pollak MR: Afroamerikāņu fokālās segmentālās glomerulosklerozes riska alēle atrodas reģionā, kurā ir APOL1 un MYH9. Kidney Int 78: 698–704, 2010 10.1038/ki.2010.251

6. Page NM, Butlin DJ, Lomthaisong K, Lowry PJ: Cilvēka apolipoproteīna L gēnu klasteris: identifikācija, klasifikācija un izplatīšanas vietas. Genomics 74: 71–78, 2001 10.1006/ geno.2001.6534

7. Smith EE, Malik HS: Programmētas šūnu nāves un imunitātes gēnu apolipoproteīnu L saime ātri attīstījās primātos atsevišķās saimnieka un patogēna mijiedarbības vietās. Genome Res 19: 850–858, 2009 10.1101/gr.085647.108

8. Monajemi H, Fontijn RD, Pannekoek H, Horrevoets AJ: Apolipoproteīna L gēnu klasteris ir parādījies nesen evolūcijā un ir izteikts cilvēka asinsvadu audos. Genomics 79: 539–546, 2002 10.1006/geno.2002.6729

9. Duchateau PN, Pullinger CR, Orellana RE, Kunitake ST, NayaVigne J, O'Connor PM, Malloy MJ, Kane JP: Apolipoprotein L, jauns cilvēka augsta blīvuma lipoproteīna apolipoproteīns, ko izsaka aizkuņģa dziedzeris. Apolipoproteīna L. J Biol Chem 272: 25576–25582 identifikācija, klonēšana, raksturošana un sadalījums plazmā, 1997 10.1074/jbc.272.41.25576

10. Shukha K, Mueller JL, Chung RT, Curry MP, Friedman DJ, Pollak MR, Berg AH: lielāko daļu ApoL1 izdala aknas. J Am Soc Nephrol 28: 1079–1083, 2017 10.1681/ASN.2016040441 11. Pe´rez-Morga D, Vanhollebeke B, Paturiaux-Hanocq F, Nolan DP, Lins L, Homble´ F, Vanhamme L, Tebabi P, Pays A, Poelvoorde P, Jacquet A, Brasseur R, Pays E: Apolipoprotein LI veicina tripanosomu līze, veidojot poras lizosomu membrānās. Science 309: 469–472, 2005 10.1126/science.1114566

12. Vanhamme L, Paturiaux-Hanocq F, Poelvoorde P, Nolan DP, Lins L, Van Den Abbeele J, Pays A, Tebabi P, Van Xong H, Jacquet A, Moguilevsky N, Dieu M, Kane JP, De Baetselier P, Brasseur R, Pays E: Apolipoproteīns LI ir cilvēka seruma tripanosomu lītiskais faktors. Nature 422: 83–87, 2003 10.1038/nature01461

13. Lecordier L, Vanhollebeke B, Poelvoorde P, Tebabi P, PaturiauxHanocq F, Andris F, Lins L, Pays E: C-terminal mutants of apolipoprotein LI efektīvi nogalina gan Trypanosoma brucei brucei, gan Trypanosoma brucei rhodesiense. PLoS Pathog 5: e1000685, 2009 10.1371/žurnāls. pat.1000685

14. Madhavan SM, O'Toole JF, Konieczkowski M, Barisoni L, Thomas DB, Ganesan S, Bruggeman LA, Buck M, Sedor JR: APOL1 varianti maina C-termināla konformācijas dinamiku un saistīšanos ar SNARE proteīnu VAMP8. JCI Insight 2: e92581, 2017 10.1172/jci.insight.92581

15. Madhavan SM, O'Toole JF, Konieczkowski M, Ganesan S, Bruggeman LA, Sedor JR: APOL1 lokalizācija normālu nieru un bezdiabētisku nieru slimību gadījumā. J Am Soc Nephrol 22: 2119–2128, 2011 10.1681/ASN.2011010069

16. Ma L, Shelness GS, Snipes JA, Murea M, Antinozzi PA, Cheng D, Saleem MA, Satchell SC, Banas B, Mathieson PW, Kretzler M, Hemal AK, Rudel LL, Petrovic S, Weckerle A, Pollak MR, Ross MD, Parks JS, Freedman BI: APOL1 proteīna un mRNS lokalizācija cilvēka nierēs: neslimoti audi, primārās šūnas un iemūžinātas šūnu līnijas. J Am Soc Nephrol 26: 339–348, 2015 10.1681/ASN.2013091017

17. Kotb AM, Simon O, Blumenthal A, Vogelgesang S, Dombrowski F, Amann K, Zimmermann U, Endlich K, Endlich N: Knockdown of ApoL1 in zebrafish larvae ietekmē glomerulārās filtrācijas barjeru un nefrīna ekspresiju. PLoS One 11: e0153768, 2016 10.1371/journal.pone.0153768

18. Nichols B, Jog P, Lee JH, Blackler D, Wilmot M, D'Agati V, Markowitz G, Kopp JB, Alper SL, Pollak MR, Friedman DJ: iedzimtie imunitātes ceļi regulē nefropātijas gēnu Apolipo proteīnu L1. Kidney Int 87: 332–342, 2015 10.1038/ki.2014.270

19. Wan G, Zhaorigetu S, Liu Z, Kaini R, Jiang Z, Hu CA: Apolipoprotein L1, jauns Bcl-2 homoloģijas domēns 3-tikai lipīdus saistošs proteīns, izraisa autofagisku šūnu nāvi. J Biol Chem 283: 21540-21549, 2008

20. Beckerman P, Bi-Karchin J, Park AS, Qiu C, Dummer PD, Soomro I, Boustany-Kari CM, Pullen SS, Miner JH, Hu CA, Rohacs T, Inoue K, Ishibe S, Saleem MA, Palmer MB , Cuervo AM, Kopp JB, Susztak K: Cilvēka APOL1 riska variantu transgēna ekspresija podocītos izraisa nieru slimību pelēm. Nat Med 23: 429–438, 2017 10.1038/nm.4287

21. Bruno J, Pozzi N, Oliva J, Edwards JC: Apolipoprotein L1 piešķir pH pārslēdzamu jonu caurlaidību fosfolipīdu pūslīšiem. J Biol Chem 292: 18344–18353, 2017 10.1074/jbc.M117.813444

22. Taylor HE, Khatua AK, Popik W: iedzimtais imūnfaktors apolipoproteīns L1 ierobežo HIV-1 infekciju. J Virol 88: 592–603, 2014 10.1128/JVI.02828-13

23. Mikulak J, Oriolo F, Portale F, Tentorio P, Lan X, Saleem MA, Skorecki K, Singhal PC, Mavilio D: APOL1 polimorfisma un IL-1b primārās ietekmes ietekme uz HIV ienākšanu un noturību{ {3}} cilvēka podocītos. Retrovirology 13: 63, 2016 10.1186/s12977-016-0296-3

24. Thomson R, Genovese G, Canon C, Kovacsics D, Higgins MK, Carrington M, Winkler CA, Kopp J, Rotimi C, Adeyemo A, Doumatey A, Ayodo G, Alper SL, Pollak MR, Friedman DJ, Raper J: Primātu tripanolītiskā faktora APOL1 attīstība. Proc Natl Acad Sci USA 111: E2130–E2139, 2014 10.1073/ pnas.1400699111

25. Modiano D, Luoni G, Sirima BS, Simpore´ J, ​​Verra F, Konate´ A, Rastrelli E, Olivieri A, Calissano C, Paganotti GM, D'Urbano L, Sanou I, Sawadogo A, Modiano G, Coluzzi M : Hemoglobīns C aizsargā pret klīnisku Plasmodium falciparum malāriju. Nature 414: 305–308, 2001 10.1038/35104556

26. Williams TN, Mwangi TW, Wambua S, Peto TE, Weatherall DJ, Gupta S, Recker M, Penman BS, Uyoga S, Macharia A, Mwacharo JK, Snow RW, Marsh K: negatīva epistāze starp alfa malāriju aizsargājošo iedarbību 1-talasēmija un sirpjveida šūnu iezīme. Nat Genet 37: 1253–1257, 2005 10.1038/ng1660

27. Bruggeman LA, O'Toole JF, Ross MD, Madhavan SM, Smurzynski M, Wu K, Bosch RJ, Gupta S, Pollak MR, Sedor JR, Kalayjian RC: plazmas apolipoproteīna L1 līmenis nekorelē ar CKD. J Am Soc Nephrol 25: 634–644, 2014 10.1681/ASN.2013070700

28. Kozlitina J, Zhou H, Brown PN, Rohm RJ, Pan Y, Ayanoglu G, Du X, Rimmer E, Reilly DF, Roddy TP, Cully DF, Vogt TF, Blom D, Hoek M: riska varianta līmenis plazmā APOL1 nav saistīta ar nieru slimību populācijas kohortā. J Am Soc Nephrol 27: 3204–3219, 2016 10.1681/ASN.2015101121

29. Larsen CP, Beggs ML, Saeed M, Walker PD: Apolipoprotein L1 riska varianti, kas saistīti ar sistēmisku sarkano vilkēdi, kas saistīta ar sabrukšanas glomerulopātiju. J Am Soc Nephrol 24: 722–725, 2013 10.1681/ASN.2012121180

30. Ashley-Koch AE, Okocha EC, Garrett ME, Soldano K, De Castro LM, Jonassaint JC, Orringer EP, Eckman JR, Telen MJ: MYH9 un APOL1 abi ir saistīti ar sirpjveida šūnu slimības nefropātiju. Br J Haematol 155: 386–394, 2011 10.1111/j.1365- 2141.2011.08832.x

31. Krūzels-Davila E, Šemers R, Ofifirs A, Bavli Kertselli I, DarlyukSaadon I, Orens Giladi P, Vasers WG, Magens D, Zaknouns E, Šuldiners M, Zalcbergs A, Kornicers D, Marelja Z, Simons M, Skorecki K: APOL1-mediētais šūnu bojājums ir saistīts ar saglabāto cilvēku tirdzniecības procesu pārtraukšanu. J Am Soc Nephrol 28: 1117–1130, 2017 10.1681/ASN.2016050546

32. Lan X, Jhaveri A, Cheng K, Wen H, Saleem MA, Mathieson PW, Mikulak J, Aviram S, Malhotra A, Skorecki K, Singhal PC: APOL1 riska varianti uzlabo podocītu nekrozi, apdraudot lizosomu membrānas caurlaidību. Am J Physiol Renal Physiol 307: F326–F336, 2014 10.1152/ajprenal.00647.2013

33. Olabisi OA, Zhang JY, VerPlank L, Zahler N, DiBartolo S 3rd, Heneghan JF, Schlo¨ndorff JS, Suh JH, Yan P, Alper SL, Friedman DJ, Pollak MR: APOL1 nieru slimības riska varianti izraisa citotoksicitāti, noplicinot šūnu kāliju un inducējot stresa aktivētās proteīnkināzes. Proc Natl Acad Sci USA 113: 830–837, 2016 10.1073/pnas.1522913113

34. Wen H, Kumar V, Lan X, Shoshtari SSM, Eng JM, Zhou X, Wang F, Wang H, Skorecki K, Xing G, Wu G, Luo H, Malhotra A, Singhal PC: APOL1 riska varianti izraisa podocītu bojājumus pastiprinot endoplazmatiskā tīkla stresu. Biosci Rep 38: BSR20171713, 2018 10.1042/BSR20171713

35. Granado D, Mu¨ller D, Krausel V, Kruzel-Davila E, Schuberth C, Eschborn M, Wedlich-So¨ldner R, Skorecki K, Pavensta¨dt H, Michgehl U, Weide T: Intracelular APOL1 riska varianti izraisa citotoksicitāte, ko pavada enerģijas izsīkums. J Am Soc Nephrol 28: 3227–3238, 2017 10.1681/ASN.2016111220

36. Shah SS, Lannon H, Dias L, Zhang JY, Alper SL, Pollak MR, Friedman DJ: APOL1 nieru riska varianti izraisa šūnu nāvi, izmantojot mitohondriju translokāciju un atverot mitohondriju caurlaidības pārejas poras. J Am Soc Nephrol 30: 2355–2368, 2019 10.1681/ASN.2019020114

37. Shaanan B: cilvēka oksihemoglobīna struktūra pie 2,1 A izšķirtspējas. J Mol Biol 171: 31–59, 1983 10.1016/S0022-2836(83) 80313-1

38. Fermi G, Perutz MF, Shaanan B, Fourme R: cilvēka deoksihemoglobīna kristāla struktūra pie 1,74 A izšķirtspējas. J Mol Biol 175: 159–174, 1984 10.1016/0022-2836(84)90472-8

39. Harrington DJ, Adachi K, Royer WE Jr: Deoksihemoglobīna augstas izšķirtspējas kristāliskā struktūra S. J Mol Biol 272: 398–407, 1997 10.1006/jmbi.1997.1253.

40. Nakagawa A, Lui FE, Wassaf D, Yefifidoff-Freedman R, Casalena D, Palmer MA, Meadows J, Mozzarelli A, Ronda L, Abdulmalik O, Bloch KD, Safo MK, Zapol WM: mazas molekulas identifikācija, kas palielina hemoglobīna skābekļa afinitāte un samazina SS eritrocītu sirpšanas. ACS Chem Biol 9: 2318–2325, 2014 10.1021/cb500230b

41. Oksenberg D, Dufu K, Patel MP, Chuang C, Li Z, Xu Q, SilvaGarcia A, Zhou C, Hutchaleelaha A, Patskovska L, Patskovsky Y, Almo SC, Sinha U, Metcalf BW, Archer DR: GBT440 palielinās

hemoglobīna skābekļa afinitāte, samazina sirpjveida veidošanos un pagarina RBC pussabrukšanas periodu sirpjveida šūnu slimības peļu modelī. Br J Haematol 175: 141–153, 2016 10.1111/bjh.14214

42. Vichinsky E, Hoppe CC, Ataga KI, Ware RE, Nduba V, El-Beshlawy A, Hassab H, Achebe MM, Alkindi S, Brown RC, Diuguid DL, Telfer P, Tsitsikas DA, Elghandour A, Gordeuk VR, Kanter J, Abboud MR, Lehrer-Graiwer J, Tonda M, Intondi A, Tong B, Howard J; HOPE izmēģinājuma pētnieki: 3. fāzes randomizēts vokselotora pētījums sirpjveida šūnu anomālijas gadījumā. N Engl J Med 381: 509–519, 2019 10.1056/NEJMoa1903212

43. Murata K, Mitsuoka K, Hirai T, Walz T, Agre P, Heymann JB, Engel A, Fujiyoshi Y: Strukturālie faktori ūdens caurlaidībai caur akvaporīnu-1. Nature 407: 599–605, 2000 10.1038/35036519

44. Sanchez R, Sali A: Proteīna salīdzinošās struktūras modelēšanas sasniegumi. Curr Opin Struct Biol 7: 206–214, 1997 10.1016/ S0959-440X(97)80027-9

45. Martı´-Renom MA, Stuart AC, Fiser A, Sa´nchez R, Melo F, Sali A: Gēnu un genomu salīdzinošā proteīnu struktūras modelēšana. Annu Rev Biophys Biomol Struct 29: 291–325, 2000 10.1146/gadā. Biofizika.29.1.291

46. ​​Bowie JU, Lu¨thy R, Eisenberg D: metode proteīnu sekvenču identificēšanai, kas salocās zināmā trīsdimensiju struktūrā. Science 253: 164–170, 1991 10.1126/science.1853201

47. Wu S, Skolnick J, Zhang Y: Ab initio modelēšana maziem proteīniem ar iteratīvām TASSER simulācijām. BMC Biol 5: 17, 2007 10.1186/ 1741-7007-5-17

48. Liwo A, Lee J, Ripoll DR, Pillardy J, Scheraga HA: Protein struktūras prognozēšana, globāli optimizējot potenciālās enerģijas funkciju. Proc Natl Acad Sci USA 96: 5482–5485, 1999 10.1073/pnas.96.10.5482

49. Karplus M, McCammon JA: Biomolekulu molekulārās dinamikas simulācijas. Nat Struct Biol 9: 646–652, 2002 10.1038/nsb0902-646

50. Li Z, Cao S, Buck M: K-ras pie anjonu membrānām: Orientation, Orientation...Orientation. Jaunākās simulācijas un eksperimenti. Biophys J 110: 1033–1035, 2016 10.1016/j.bpj.2016.01.020

51. Zhang L, Buck M: Dinamiskā proteīna kompleksa molekulārās simulācijas: Sāls tiltu un polāro mijiedarbību loma konfigurācijas pārejās. Biophys J 105: 2412–2417, 2013 10.1016/ j.bpj.2013.09.052

52. Pays E, Vanhollebeke B, Uzureau P, Lecordier L, Pe´rez-Morga D: Molekulārā bruņošanās sacīkste starp Āfrikas tripanosomām un cilvēkiem. Nat Rev Microbiol 12: 575–584, 2014 10.1038/ nrmicro3298

53. Pays E, Vanhollebeke B, Vanhamme L, Patriaux-Hanocq F, Nolan DP, Per´rez-Morga D: cilvēka seruma tripanolītiskais faktors. Nat Rev Microbiol 4: 477–486, 2006 10.1038/ nrmicro1428

54. Sharma AK, Friedman DJ, Pollak MR, Alper SL: Apolipoproteīna L1 savvaļas tipa un ar nieru slimību saistīto mutantu C-termināla spirālveida domēnu strukturālais raksturojums. FEBS J 283: 1846–1862, 2016 10.1111/febs.13706

55. Jha A, Kumar V, Haque S, Ayasolla K, Saha S, Lan X, Malhotra A, Saleem MA, Skorecki K, Singhal PC: izmaiņas plazmas membrānas jonu kanālu struktūrās stimulē NLRP3 iekaisuma aktivāciju APOL1 riska vidē. FEBS J 287: 2000–2022, 2020 10.1111/febs.15133

56. Vanwalleghem G, Fontaine F, Lecordier L, Tebabi P, Klewe K, Nolan DP, Yamaryo-Botte´ Y, Botte´ C, Krēmers A, Burkard GS, Rassow J, Roditi I, Peres-Morga D, Pays E: Lizosomu un mitohondriju membrānas caurlaidības savienošana tripanolīzē ar APOL1. Nat Commun 6: 8078, 2015 10.1038/ncomms9078

57. Schaub C, Verdi J, Lee P, Terra N, Limon G, Raper J, Thomson R: iedzimtā imunitātes faktora APOL1 katjonu kanālu vadītspēju un pH regulēšanu nosaka poru oderējuma atlikumi C-termināla domēnā. J Biol Chem 295: 13138–13149, 2020 10.1074/jbc.RA120.014201

58. Giovinazzo JA, Thomson RP, Khalizova N, Zager PJ, Malani N, Rodriguez-Boulan E, Raper J, Schreiner R: Apolipoprotein L-1 renāla riska varianti no aktīvajiem kanāliem pie plazmas membrānas, kas izraisa citotoksicitāti. eLife 9: e51185, 2020 10.7554/eLife.51185

59. Ma L, Ainsworth HC, Snipes JA, Murea M, Choi YA, Langefeld CD, Parks JS, Bharadwaj MS, Chou JW, Hemal AK, Petrovic S, Craddock AL, Cheng D, Hawkins GA, Miller LD, Hicks PJ, Saleem MA, Divers J, Molina AJA, Freedman BI: APOL1 nieru riska varianti izraisa mitohondriju sadalīšanos. Kidney Int Rep 5: 891–904, 2020 10.1016/j.ekir.2020.03.020

60. Ma L, Chou JW, Snipes JA, Bharadwaj MS, Craddock AL, Cheng D, Weckerle A, Petrovic S, Hicks PJ, Hemal AK, Hawkins GA, Miller LD, Molina AJ, Langefeld CD, Murea M, Parks JS, Freedman BI: APOL1 nieru riska varianti izraisa mitohondriju disfunkciju. J Am Soc Nephrol 28: 1093–1105, 2017 10.1681/ASN.2016050567

61. O'Toole JF, Schilling W, Kunze D, Madhavan SM, Konieczkowski M, Gu Y, Luo L, Wu Z, Bruggeman LA, Sedor JR: ApoL1 pārmērīga ekspresija izraisa variantu neatkarīgu citotoksicitāti. J Am Soc Nephrol 29: 869–879, 2018 10.1681/ASN. 2016121322

62. Okamoto K, Rausch JW, Wakashin H, Fu Y, Chung JY, Dummer PD, Shin MK, Chandra P, Suzuki K, Shrivastav S, Rosenberg AZ, Hewitt SM, Ray PE, Noiri E, Le Grice SFJ, Hoek M , Han Z, Winkler CA, Kopp JB: APOL1 riska alēles RNS veicina nieru toksicitāti, aktivizējot proteīnkināzi R. Commun Biol 1: 188, 2018 10.1038/s42003-018-0188-2

63. Bogdanov M, Xie J, Heacock P, Dowhan W: apgriezt vai neapgriezt: lipīdu-olbaltumvielu lādiņu mijiedarbība ir galīgās membrānas proteīna topoloģijas noteicošais faktors. J Cell Biol 182: 925–935, 2008 10.1083/jcb.200803097

64. Lu Y, Turnbull IR, Bragin A, Carveth K, Verkman AS, Skach WR: Aquaporin-1 topology pārorientācija nobriešanas laikā endoplazmatiskajā retikulumā. Mol Biol Cell 11: 2973–2985, 2000 10.1091/mbc.11.9.2973

65. Hong W: SNARE un satiksme. Biochim Biophys Acta 1744: 120–144, 2005 10.1016/j.bbamcr.2005.03.014.

66. Jahn R, Scheller RH: SNARE – dzinēji membrānu saplūšanai. Nat Rev Mol Cell Biol 7: 631–643, 2006 10.1038/nrm2002

67. Vanhollebeke B, Truc P, Poelvoorde P, Pays A, Joshi PP, Katti R, Jannin JG, Pays E: Human Trypanosoma evansi infekcija, kas saistīta ar apolipoproteīna LI trūkumu. N Engl J Med 355: 2752–2756, 2006 10.1056/NEJMoa063265

68. Johnstone DB, Shegokar V, Nihalani D, Rathore YS, Mallik L, Ashish, Zare V, Ikizler HO, Powar R, Holzman LB: APOL1 nulles alēles no lauku ciemata Indijā nekorelē ar glomerulosklerozi. PLoS One 7: e51546, 2012 10.1371/ journal.pone.0051546

69. Bruggeman LA, Wu Z, Luo L, Madhavan S, Drawz PE, Thomas DB, Barisoni L, O'Toole JF, Sedor JR: APOL1-G0 aizsargā podocītus peles modelī Ar HIV saistīta nefropātija. PLoS One 14: e0224408, 2019 10.1371/journal.pone.0224408

70. Datta S, Kataria R, Zhang JY, Moore S, Petitpas K, Mohamed A, Zahler N, Pollak MR, Olabisi OA: ar nieru slimību saistītajiem APOL1 variantiem ir no devas atkarīga, dominējoša toksiska funkcija. J Am Soc Nephrol 31: 2083–2096, 2020 10.1681/ASN.2020010079

71. Lannon H, Shah SS, Dias L, Blackler D, Alper SL, Pollak MR, Friedman DJ: Apolipoprotein L1 (APOL1) riska varianta toksicitāte ir atkarīga no haplotipa fona. Kidney Int 96: 1303–1307, 2019 10.1016/j.kint.2019.07.010.

Saņemts: 2020. gada 27. aprīlī, pieņemts: 2020. gada 4. novembrī

Jautājiet vairāk: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501