Pārskats par polifenolu pretnovecošanās mehānismu Caenorhabditis Elegans 1. daļa

Mikroelementus, kas iegūti no dabīgiem augiem vai iegūti bioloģiskās sintēzes ceļā, plaši izmanto pretnovecošanās pētījumos un lietojumos. Starp vairāk nekā 30 efektīvām pretnovecošanās vielām lielu interesi izraisa polifenolu organisko savienojumu izmantošana novecošanās procesa modificēšanai vai aizkavēšanai, jo tie sniedz ievērojamu ieguldījumu deģeneratīvu slimību, piemēram, sirds un asinsvadu slimību un vēža, profilaksē. Polifenolu ekstraktiem ir liels potenciāls novecošanās un ar to saistīto vecāka gadagājuma cilvēku slimību izpētē. Iepriekšējie pētījumi galvenokārt bija vērsti uz polifenolu īpašībām, kas ir saistīti ar brīvo radikāļu attapšanu; tomēr antioksidanta efekts nevar pilnībā izstrādāt tā bioloģiskās funkcijas, piemēram, neiroaizsardzību, A proteīna ražošanu, jonu kanālu savienojumu un signālu transdukcijas ceļus. Caenorhabditis elegans (C. elegans) tiek uzskatīts par ideālu paraugorganismu, lai izpētītu pretnovecošanās pētījumu mehānismu, un to plaši izmanto dabisko bioaktīvo vielu skrīningā. Šajā pārskatā mēs esam aprakstījuši molekulāros mehānismus un ceļus, kas ir atbildīgi par polifenolu izraisīto novecošanās procesu palēnināšanos. Mēs esam arī apsprieduši iespējamos mehānismus to antioksidantu un pretnovecošanās īpašību nodrošināšanai C. elegans no dažādu specifisku polifenolu klasifikācijas viedokļa, piemēram, flavonoli, antocianīni, flavan{7}ols, hidroksibenzoskābe, hidroksikanēlis. skābe un stilbēni.

Cistanche glikozīds var arī palielināt SOD aktivitāti sirds un aknu audos un būtiski samazināt lipofuscīna un MDA saturu katrā audā, efektīvi attīrot dažādus reaktīvos skābekļa radikāļus (OH-, H2O₂ utt.) un aizsargājot no izraisītiem DNS bojājumiem. ar OH-radikāļiem. Cistanche feniletanoīda glikozīdiem ir spēcīga brīvo radikāļu attīrīšanas spēja, augstāka reducējošā spēja nekā C vitamīnam, tie uzlabo SOD aktivitāti spermas suspensijā, samazina MDA saturu un zināmā mērā aizsargā spermas membrānas darbību. Cistanche polisaharīdi var uzlabot SOD un GSH-Px aktivitāti eksperimentāli novecojošu D-galaktozes izraisītu peļu eritrocītos un plaušu audos, kā arī samazināt MDA un kolagēna saturu plaušās un plazmā, kā arī palielināt elastīna saturu. laba attīrošā iedarbība uz DPPH, pagarina hipoksijas laiku novecojošām pelēm, uzlabo SOD aktivitāti serumā un aizkavē plaušu fizioloģisko deģenerāciju eksperimentāli novecojošām pelēm Ar šūnu morfoloģisko deģenerāciju eksperimenti ir parādījuši, ka Cistanche ir labas antioksidanta spējas un tas var būt zāles ādas novecošanās slimību profilaksei un ārstēšanai. Tajā pašā laikā ehinakozīdam Cistančā ir ievērojama spēja attīrīt DPPH brīvos radikāļus un novērst reaktīvās skābekļa sugas un novērst brīvo radikāļu izraisītu kolagēna noārdīšanos, kā arī tam ir laba iedarbība uz timīna brīvo radikāļu anjonu bojājumiem.

Noklikšķiniet uz Cistanche Tubulosa ekstrakta

【Lai iegūtu plašāku informāciju:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

Atslēgvārdi: polifenoli, Caenorhabditis elegans, pretnovecošanās, antioksidants, insulīnam/insulīnam līdzīgais signālu ceļš

IEVADS

Novecošana tiek uzskatīta par universālu fizioloģisku procesu, ko pavada sistēmiskas izmaiņas šūnu strukturālajā integritātē, ko izraisa metabolisma un signālu pārraides ceļu izmaiņas (Childs et al., 2015). Izpratne par novecošanas un ilgmūžības bioloģiskajiem mehānismiem pēdējo divu desmitgažu laikā ir ievērojami palielinājusies. Molekulārā līmenī novecošana ir cieši saistīta ar uzņēmību pret hroniskām slimībām un traucējumiem, piemēram, hronisku fibrozi, smagu aterosklerozi, diabētu, osteoartrītu un galu galā nāvi (Childs et al., 2016; Amor et al., 2020). Starp dažādām pretnovecošanās metodēm un profilaktiskajām stratēģijām mikroelementu vai bioloģiski aktīvo vielu izmantošana tiek uzskatīta par praktisku un efektīvu metodi, kas vērsta uz dažādiem intracelulāriem/ekstracelulāriem ceļiem (Sahin et al., 2011; Johnson et al., 2013; Li et al., 2017).

Uzturvielas un bioaktīvās vielas ir radījušas jaunu gaismu hronisku slimību un novecošanās profilaksē un ārstēšanā. Piemēram, jau ir apstiprināts, ka īslaicīga papildināšana ar atbilstošām C vitamīna vai C vitamīna plus E devām uzlabo imunoloģisko funkciju gados vecākiem cilvēkiem un veicina veselību un ilgmūžību (De la Fuente et al., 2020). Lielākā daļa vielu, kurām piemīt bioloģiski aktīvās īpašības, nāk no dabīgiem augiem un dzīvniekiem, un ir plaši pētītas to profilaktiskās un terapeitiskās iedarbības dēļ pret hroniskām slimībām un novecošanos. Funkcionālajam uzturam ir liela nozīme cilvēku veselībai; tomēr augstās izmaksas, kas saistītas ar bioaktīvo savienojumu ieguvi un attīrīšanu no dabīgiem avotiem, ir ierobežojušas straujo tirgus izaugsmi. Tādējādi, attīstoties sintētiskās bioloģijas tehnoloģijai, dažas svarīgas funkcionālas barības vielas var iegūt ar zemām izmaksām, izmantojot bioloģisko ražošanu. Paredzams, ka nākotnē bioloģisko ražošanu aizstās tradicionālās ekstrakcijas metodes vai funkcionālās uztura ķīmiskās vielas. Līdz šim ir pierādīts, ka augu polifenoli, piemēram, melleņu polifenoli, melnās tējas un zaļās tējas polifenoli, kā arī tokotrienoli augu eļļās, aizkavē paraugorganismu novecošanās procesu (Adachi un Ishii, 2000; Wilson et al., 2006; Peng et al., 2009; Salminen et al., 2012; Zarse et al., 2012). Šo polifenolu pretnovecošanās iedarbība galvenokārt ir saistīta ar to antioksidanta īpašībām un spēju attīrīt brīvos radikāļus. Ir ziņots, ka resveratrols, polifenola savienojums sarkanvīnā, var palēnināt Caenorhabditis elegans novecošanos, jo samazinās mitohondriju elpošana (Wood et al., 2004). Izpratni par cilvēka novecošanos un ilgmūžību varētu uzlabot, noskaidrojot C. elegans novecošanās molekulāro mehānismu (Park et al., 2020).

PRIEKŠROCĪBAS, IZMANTOJOT C. ELEGANS KĀ ORGANISMA PARAUGU LIETIEŠAJĀ PRETNOVEcošanās pētniecībā

Lai gan eksperimentēšana ar zīdītāju modeli ir pārliecinoša, tā ir laikietilpīga, un to ierobežo ētiskas bažas. C. elegans ir pierādīts kā saprātīgs paraugorganisms bioloģiskiem novecošanas pētījumiem, pateicoties tā labvēlīgajām īpašībām (Guarente un Kenyon, 2000). Lai gan tās anatomiskā struktūra ir vienkārša, C. elegans audi un orgāni, piemēram, muskuļi, nervu sistēma, kuņģa-zarnu trakts un dzimumdziedzeri, ir līdzīgi augstāko dzīvnieku audi un orgāni (Jorgensen un Mango, 2002). Turklāt ir pieejama tā pilnīga genoma secība, un aptuveni 50 procentiem cilvēka proteīnus kodējošo sekvenču ir identificējami homologi gēni nematodēs (Kim et al., 2018). Līdzīgi kā cilvēkiem un citiem augstākiem zīdītājiem, tā uzvedības izmaiņas un fizioloģisko indeksu pazemināšanos pavada novecošanās. Turklāt ir ļoti evolucionāri konservēti mehānismi, kas kontrolē fizioloģiskās parādības, piemēram, attīstību, novecošanos un slimības. Augstākiem dzīvniekiem un C. elegans ir konstatētas galveno metabolismā iesaistīto enzīmu, gēnu un transkripcijas faktoru homologas vai funkcionāli līdzīgas formas (Chen et al., 2013). Piemēram, svarīgais transkripcijas faktors forkhead box O (FOXO), kas ir saistīts ar ilgmūžību, izturību pret stresu un vielmaiņu, ir sastopams drozofilām, nematodēm, grauzējiem un cilvēkiem (Martins et al., 2016). Tāpēc C. elegans plaši izmanto dabisko bioaktīvo vielu skrīningam (Ye et al., 2020). Ir pieejami daudzi transgēni un mutanti, kas saistīti ar C. elegans ilgmūžību un novecošanu (Chen et al., 2015), un ir veiksmīgi pārbaudīta daudzu polifenolu ietekme uz nematožu vispārējo veselības ieguvumu un ilgmūžību.

Pašlaik lielākā daļa bioaktīvo vielu ar pretnovecošanās aktivitāti vispirms tika atklātas, izmantojot nematodes kā paraugorganismus. Kopš Brennera pirmo reizi nematodes izmantoja kā līdzekli ģenētikas pētījumos (Brenner, 1974), modelis ir izmantots daudzās citās pētniecības jomās, piemēram, attīstībā, slimību modelēšanā, vielmaiņā, medicīnā, skrīningā un citās. Mēs arī izmantojām šī modeļa organisma priekšrocības novecošanā un signālu pārraidē (Zheng et al., 2018; Qu et al., 2020b). Kopš divi amerikāņu zinātnieki Frīdmens un Džonsons 80. gados atklāja, ka viena gēna mutācija nematodēs var palielināt dzīves ilgumu (Johnson and Wood, 1982; Friedman and Johnson, 1988), novecošanās ģenētiskā kontrole ir strauji attīstījusies. Tiek ziņots, ka novecošanu un ar novecošanos saistītās slimības kontrolē signalizācijas ceļi, piemēram, ar autofagiju saistīts rapamicīna (TOR) signālu ceļa mērķis (McCormick et al., 2011; Laplante un Sabatini, 2012), insulīnam/insulīnam līdzīga augšana. 1. faktora (IGF-1) signalizācijas (IIS) ceļš (Barbieri et al., 2003; Lapierre un Hansen, 2012), ar mitohondrijiem saistītais funkcionālās signalizācijas ceļš (Sohal un Orr, 2012) un adenozīna monofosfāts (AMP)- aktivētās proteīna kināzes (AMPK) signalizācijas ceļš, kas saistīts ar šūnu enerģijas homeostāzi (Salminen un Kaarniranta, 2012; Qu et al., 2020a).

POLIFENOLI

Polifenoli ir visplašāk izplatītā fitoķīmisko vielu grupa (1. tabula). Tos parasti iedala flavonoīdos, fenolskābēs un neflavonoīdos. Flavonoīdus pēc to ķīmiskās struktūras iedala flavonolos, flavanonos, izoflavonos, antociānos un flavan{2}olos. Fenolskābes iedala hidroksibenzoskābē un hidroksikanēļskābē. Neflavonoīdus iedala lignānos, stilbēnus un tanīnus (Papaevgeniou un Chondrogianni, 2018; Fraga et al., 2019; Majidinia et al., 2019). Kategorija ir parādīta 1. attēlā.

Polifenoli labvēlīgi ietekmē veselību, pateicoties to antioksidanta un pretiekaisuma iedarbībai, un tos plaši izmanto vēža, autoimūno slimību, 2. tipa cukura diabēta, sirds un asinsvadu traucējumu un citu slimību ārstēšanai. Polifenolu karbocikliskā gredzena strukturālās īpašības un hidroksilgrupu skaits uz gredzena ir galvenie priekšnoteikumi dzīves ilguma pagarināšanai (Grunz et al., 2012). Šajā rakstā mēs pārskatījām literatūru par katra konkrētā polifenola pretnovecošanās īpašībām. Dažādas ķīmisko vielu klases var aktivizēt līdzīgus novecošanas procesos iesaistītos signalizācijas ceļus, un viena ķīmisko vielu klase var būt iesaistīta vairākos ceļos. Piemēram, tika ziņots, ka resveratrols var pagarināt C. elegan dzīves ilgumu, izmantojot MPK-1/ERK vai SIR- 2.1/DAF-16 ceļu (Yoon et al., 2019). Turklāt daudzu veidu polifenoli var modulēt ilgmūžību, izmantojot IIS ceļu, jo īpaši izmantojot galveno transkripcijas faktoru DAF{10}} ceļā, piemēram, miricetīns (Buchter et al., 2013), melleņu ekstrakts (Wang et al. ., 2018), ehinakozīds (Wang et al., 2015) un citi. Šīs ietekmes galvenais iemesls varētu būt tas, ka DAF-16 izteiksme palielina spēju attvert brīvos radikāļus un pretoties oksidatīvajam stresam.

FLAVONOLI

Bioaktīvas fitoķīmiskas vielas, piemēram, flavonoli, ir daudz augļos un dārzeņos, piemēram, sīpolos, paprikā, ziedkāpostos un vīnogās. Visizplatītākais flavonols ir kvercetīns, un citi izplatītie flavonoli ir kaempferols, miricetīns, izorhamnetīns, tamariksetīns, morīns, fisetīns, apigenīns un luteolīns (Adebamowo et al., 2005; Perez-Vizcaino un Duarte, 2010). 2. attēlā parādīts modelis, kā flavonoīdi ir iesaistīti dzīves ilguma regulēšanā.

Ir pierādīts, ka kvercetīnam kā spēcīgam antioksidantam ir pozitīva ietekme uz ilgmūžību un izturību pret stresu dažādos dzīvnieku modeļos, un tā aktivitāte un mehānisms ir pētīts arī nematodēs (Pietsch et al., 2012; Proshkina et al. , 2016). Vairāki pētījumi ir apstiprinājuši, ka kvercetīns uzkrājas nematodēs un uzrāda reaktīvo skābekļa sugu (ROS) attīrīšanas aktivitāti, kas varētu būt iemesls tā labvēlīgajai ietekmei uz veselību, un šo procesu regulē transkripcijas faktors DAF-16 (Kampkotter et al. ., 2008; Sugawara un Sakamoto, 2020). C. elegans gēns daf-16 ir homologs FOXO transkripcijas faktora zīdītāju gēnam, kam ir galvenā loma vairāku stresa reakcijas signālu kaskāžu, novecošanās procesu un citu svarīgu bioloģisku funkciju kontrolēšanā. uzskatīts arī par svarīgu IIS ceļa pakārtoto faktoru, kas ir viens no galvenajiem ceļiem, kas regulē nematožu dzīves ilgumu. Tas sākas no DAF-2 insulīna receptora, un tas ir arī insulīna/IGF-1 receptora ortologs C. elegans no AGE-1/PI3K līdz AKT{{11} }/2 un pēc tam uz pakārtoto mērķa DAF-16/FOXO transkripcijas faktoru, lai kontrolētu C. elegans dzīves ilgumu un metabolismu. Tomēr secinājums ir pretējs. Daži ziņojumi liecina, ka, lai gan DAF-2 un citi IIS ceļa komponenti ir starpnieks kvercetīna antioksidantu aktivitātē un tā mūža pagarināšanā uz nematodēm, šķiet, ka šī ietekme nav atkarīga no DAF-16 (Pietsch et al., 2009). Līdz ar to DAF{19}} loma kvercetīna izraisītā iedarbībā uz veselību ir jāturpina pētīt. Papildus DAF-16, SKN-1 un mitogēnu aktivētās proteīnkināzes (MAPK) ceļi ir iesaistīti arī C. elegans ROS attīrīšanas, dzīves ilguma pagarināšanas un veselības uzlabošanās procesā. Kvercetīns arī inducē karstumizturību, koaktivējot HSF-1 un DAF-16 ekspresiju un/vai aktivitāti (Sugawara un Sakamoto, 2020). HSF ortoloģiskais, HSF-1, kā stresa izraisītas gēnu ekspresijas transkripcijas regulators tārpiem, inducē molekulāro chaperonu ekspresiju. Šķiet, ka UNC-43 un SEK-1 ir daļa no kvercetīna dzīves ilguma regulējuma (Pietsch et al., 2009). SEK-1 ir neaizstājams MAPK iedzimtajā imunitātē, un UNC-43 ir daļa no SEK-1 augšupvērstā neironu regulēšanas signāla ceļa. Šie divi regulatori pieder MAPK ceļam, kas ir galvenais imūnsignalizācijas ceļš (Troemel et al., 2006). UNC-43 ir arī II tipa Ca2 plus /kalmodulīna atkarīgā kināze (CAMKII), kas var arī regulēt osmotisko spiedienu. Tāpēc kvercetīnu var uzskatīt par daudzmērķu uzturvielu.

Turklāt Spanier pirmo reizi atklāja miricetīnu, jo tas aktivizēja DAF-16 un paaugstināja tā pakārtotā gēna velēna-3 ekspresiju, taču tika konstatēts, ka DAF aktivizēšana-16 nebija pagarinātā dzīves ilguma cēlonis, jo tika konstatēts, ka DAF-16 aktivācija nebija saistīta ar miricetīna izraisīto mitohondriju ROS samazināšanos un ilgmūžības palielināšanos (Grunz et al., 2012). Tomēr turpmākie eksperimenti pierādīja, ka miricetīnam piemīt antioksidanta iedarbība, izmantojot DAF-16 (Buchter et al., 2013; Sobeh et al., 2020). Visos šajos pētījumos tika atklāts, ka DAF{10}} mutantos miricetīna ROS izvadīšanas efekts tika lielā mērā bloķēts, un arī labvēlīgā ietekme uz dzīves ilgumu pilnībā izzuda. Tas norāda, ka, lai gan miricetīns ir spēcīgs antioksidants, tā ietekme uz C. elegans dzīves ilgumu lielā mērā ir atkarīga no DAF- 16, nevis no tā tiešās antioksidanta spējas. Pašlaik miricetīna pētījums par nematožu dzīves pagarināšanu aprobežojas ar tā IIS ceļa regulēšanu. Nākotnē šajā ziņā būtu jāturpina analizēt papildu ceļus, kā arī jāizpēta citi mehānismi, kas saistīti ar miricetīna starpniecību ietekmi uz veselību (Buchter et al., 2013).

Baicalein galvenokārt nāk no Huangqin, kas ir viena no visbiežāk lietotajām tradicionālajām ķīniešu zālēm. Ir pierādīts, ka baikaleīns mediē antioksidantu iedarbību, aktivizējot kodolfaktora eritroīda 2-saistīto faktoru 2 (Nrf2) zīdītāju šūnu līnijās. Runājot par C. elegans, SKN- 1 ir zīdītāju transkripcijas faktora Nrf2 homologs gēns (An un Blackwell, 2003). Līdzīgi kā Nrf2, SKN- 1 var aktivizēt arī oksidatīvais stress vai eksogēnas bioaktīvās vielas; pēc tam to var pārnest uz kodolu un apvienot ar dažādu antioksidantu vai aizsargājošu gēnu promotoru reģionu antioksidantu atbildes elementiem (ARE). Šis ceļš var izraisīt dažādus antioksidantu enzīmus kā galveno aizsardzības mehānismu pret oksidatīvo stresu. Ādas-1 mutanta dzīves ilgums ir saīsināts, un samazinās izturība pret oksidatīvo stresu. SKN-1 ir tiešais IIS ceļa un MAPK ceļa mērķis, un tam ir daži kopīgi pakārtoti mērķi ar DAF-16. Tas ir nepieciešams arī uztura ierobežojumu (DR) izraisītai ilgmūžībai, jo tas mijiedarbojas ar aminoskābju un lipīdu metabolismu bada laikā (Dall un Faergeman, 2019). Ir ziņots, ka baikaleīns var modulēt nematožu dzīves ilgumu un izturību pret stresu, izmantojot SKN-1, bet ne DAF-16, kas ir līdzīgs tam, kas iegūts zīdītāju šūnu līnijās (Havermann et al., 2013). , 2016).

ANTOCIĀNI

Antocianīni ir atrodami visdažādākajos krāsainos dārzeņos, augļos un graudaugos, īpaši dažādos ogu augļos, piemēram, mellenēs, mellenēs, kazenēs, upenēs, aronijās, zemenēs un plūškokos (Chen et al., 2013; Wallace un Giusti, 2015; Yan et al., 2017). Daudzi pētījumi ir vērsti uz dažādu ar antocianīniem bagātu augu ekstraktu antioksidantu spēju. Lielākā daļa augu ekstraktu, kas bagāti ar antocianīniem, piemēram, purpursarkano kviešu (Chen et al., 2013), acai ogu (Peixoto et al., 2016), zīdkoka (Yan et al., 2017), purpura pitangas augļu ekstrakti ( Tambara et al., 2018), pīrāgu ķiršu (Jayarathne et al., 2020) un melleņu (Gonzalez-Paramas et al., 2020), kam var būt labvēlīga loma, palielinot DAF kodoltranslokāciju{10}} un veicina antioksidantu gēnu, piemēram, velēna-3 un karstuma šoka gēnu hsp-16.2, ekspresiju tās lejup pa straumi. Karstuma šoka proteīni (HSP) ir molekulārie šaperoni, un tiem ir svarīga loma molekulāro bojājumu aizsardzībā vides stresa apstākļos, un tiem ir spēja uzturēt proteostāzi un pagarināt organismu ilgmūžību (Swindell, 2009). HSP-16.2 ģimene tiek izteikta stresa apstākļos, un to var uzskatīt par stresa jutīgu reportieri, lai novērtētu dzīves ilgumu (Strayer et al., 2003). DAF-16 ir galvenais pretnovecošanās efekta proteīns. Mehāniski jaunākie pētījumi atklāja, ka antocianīni var regulēt AAK-2/AMPK signālu ceļu, lai veiktu tā bioloģisko funkciju (Jayarathne et al., 2020). aak-2 ir AMPK kodējošais gēns nematodēs. AMPK ir šūnu enerģijas homeostāzes regulators, kas ir būtisks nematožu vielmaiņas regulēšanai bada un diapauzes laikā (Demoinet un Roy, 2018), to var aktivizēt zemas enerģijas apstākļos un var uzturēt vienmērīgu enerģijas stāvokli, sasaistot uzturvielu pieejamību. ar ilgmūžību (Tullet, 2015). Pārmērīga AAK-2 ekspresija nematodēs pagarina to dzīves ilgumu, un šim efektam ir nepieciešama arī IIS ceļa pazemināšana un DAF-16 augšupregulēšana un transponēšana (Zhao et al., 2017). Turklāt zīdkoka antocianīni var aktivizēt arī transkripcijas faktorus SKN-1/Nrf2 un PMK-1/MAPK un to pakārtotos mērķus, kas saistīti ar oksidatīvo stresu (Yan et al., 2017).

FLAVAN-3-OLS

Flavān{0}}ols ietver katehīnu, gallokatehīnu, epikatehīnu, epigallokatehīnu, epikatehīna-3-galātu, epigallokatehīna-3- gallātu (EGCG), teaflavīnu, teaflavīnu-3-gallātu, teaflavīnu{{4}. }′ — gallāts, theaflavīns-3′ —digalāts un tearubigīni. Flavan{8}ols galvenokārt ir atrodams tējā, ābolos, vīnā un kakao (Lei et al., 2016). 2. attēlā parādīta flavan{11}olu ietekme uz nematodes dzīves ilgumu. Ir daudzi flavan{12}olu veidi, taču pašreizējie pētījumi galvenokārt ir vērsti uz tējas ekstraktiem un noteiktām flavan{13}olu klasēm, piemēram, katehīnskābi (CA) un EGCG. Xiong et al. (2014) atklāja, ka melnās tējas ekstrakti satur dažādus flavan{15}olus, kas var palielināt C. elegans dzīves ilgumu stresa apstākļos, piemēram, osmotiskā spiediena nelīdzsvarotības, ultravioletā starojuma un karstuma stresa apstākļos. Šo efektu var izraisīt SEK-1 signālu un SIR-2.1/DAF-16/SOD-3 ceļi, kas var palielināt stresa izturību. Tārpiem, kas vienlaikus tika ārstēti ar katehīniem bagātu zaļās tējas ūdens ekstraktu (GTE) un nāvējošu prooksidanta devu, ti, juglonu, salīdzinājumā ar tārpiem tika konstatēta hsp-16.2 ekspresijas pazemināšanās un ievērojami lielāka izdzīvošanas rādītāja. nesaņem GTE. Tas ierosināja, ka GTE varētu uzlabot nematožu pretstresa spēju un samazināt oksidatīvos bojājumus in vivo (Abbas un Wink, 2014). Turklāt tika konstatēts, ka CA kā dabisks polifenola savienojums pagarināja C. elegans dzīves ilgumu un mazināja ar vecumu saistītu uzvedību, regulējot mitofagijas ceļu, kas saistīts ar bec-1 un rozā{{29} gēniem. }. Tika konstatēts, ka tas var izraisīt mitohondriju fagocitozi agrīnā stadijā, kas arī bija galvenais periods, lai ietekmētu dzīves ilgumu (Wu et al., 2020). Mitofagija var novērst disfunkcionālu mitohondriju uzkrāšanos un pagarināt dzīves ilgumu. EGCG ir vēl viens plaši pētīts flavons. EGCG regulēšanu uz nematožu dzīves ilgumu ietekmē koncentrācija. Ietekmi uz organismu var raksturot kā hormētisku efektu; citiem vārdiem sakot, stimulējoša un inhibējoša iedarbība tiktu radīta mazās un lielās devās. EGCG ietekme uz veselību ir atkarīga no hormētiskās iedarbības. Tika konstatēts, ka tad, kad koncentrācija bija<25µM, it could prolong the lifespan of nematodes under stress and improve their stress ability and the partial decline of age-related physiological behavior, but it was not enough to affect the lifespan of worms under normal conditions (Brown et al., 2006; Zhang et al., 2009). When the concentration is above 800µM, it might produce toxic effects (Xiong et al., 2018). At a  suitable concentration, EGCG induced ROS in a time-resolved manner, which can temporarily increase ROS level in the early stage and activate AAK-2/AMPK, change the metabolism of NAD+, and then increase the expression of its downstream target protein SIR-2.1. Previous studies have found that EGCG can increase the nuclear translocation and expression of DAF-16 and activate its downstream antioxidant genes (Zhang et al., 2009; Bartholome et al., 2010). However, the upstream regulation mechanism has not been further studied. Currently, it was found that EGCG acted on SIR-2.1 instead of the IIS pathway to regulate DAF-16 (Xiong et al., 2018). Besides, EGCG can mainly restore mitochondrial function and increase the biogenesis of early-to-mid adult worms, thus improving the redox steady state of worms. The EGCG-induced longevity of nematodes also depends on mitochondrial function. The health effect would decrease gradually with age increases (Xiong et al., 2018). Sirtuin of C. elegans is the closest homolog to human SIRT1, which is encoded by the gene sir-2.1. It is also a conservative transcription regulator. As an NAD+-dependent histone deacetylase, the overexpression of sirtuin can prolong the lifespan of many species (Smith et al., 2014; Seo et al., 2015). Sirtuin can directly activate DAF-16/FOXO by deacetylation, which affects the lifespan independently of IIS (Kenyon, 2010). It can also induce autophagy by upregulating the autophagy gene and inhibiting the TOR signal together with AMPK (Ruderman et al., 2010). In addition, the anti-oxidant mechanism is activating SKN-1 and regulates lifespan through the pathway, partially overlapping with DR (Jung et al., 2017). DR is one of the most influential environmental interventions for prolonging the lifespan and health span of many species.

HIDROKSIBENZOKSKĀBE

Hidroksibenzoskābe ir plaši izplatīta dārzeņos un augļos, un zarnu baktērijas to var sintezēt no polifenoliem. Ir apstiprināts, ka tas aktivizē Nrf2 (Juurlink et al., 2014), kas liecina, ka tam var būt pretnovecošanās ietekme uz nematodēm, izmantojot Nrf2 signālu ceļu. Turklāt 4- hidroksibenzoskābe varētu pagarināt nematožu dzīves ilgumu, aktivizējot DAF-16/FOXO, ko mediē SIR- 2.1/SIR-2, kas neuzrādīja nekādu saistību ar DR un IIS ceļš. Tas var arī palielināt stresa izturību osmotiskā, karstuma un oksidatīvā stresa apstākļos (Kim et al., 2014). Bioinformātikas analīzē tika konstatēts, ka aspirīns maina gēnu ekspresiju, kas ir iesaistīti tauku metabolismā, piemēram, acs-2, ech-1.2 un cpt-5, kas var paplašināties. C. elegans ilgmūžība, aktivizējot DAF-12 un DAF-16 (Huang et al., 2017). DAF-12 ir kodola hormonu receptors, ko var ierosināt insulīns/IGF-1 un TGF-, un tam ir svarīga loma C. elegans metabolismā, ilgmūžībā un reproduktīvajā attīstībā. Kā zināms, aspirīna galvenā sastāvdaļa ir salicilskābe. Kā hidroksibenzoskābes izomērs liecina, ka hidroksibenzoskābe var ietekmēt gēnu ekspresiju, kas iesaistīti antioksidācijā un tauku metabolismā.

HIDROKSIKINĀMSKĀBE

Hidroksikanēļskābe un tās atvasinājumi, kofeīnskābe, ir daudz tējas lapās, sarkanvīnā un kafijā. Tika ziņots, ka zaļo kafijas pupiņu (GCE) ekstraktiem, kas galvenokārt sastāv no hlorogēnās skābes (CGA) un tās atvasinājuma 5- kofeoilhīnskābes (5-CQA), ir labvēlīga ietekme uz ilgmūžību un reprodukciju. in C. elegans. Pētījumā arī norādīts, ka salīdzinājumā ar CGE, kas bagāts ar tīru 5-CQA, CGE, kas bagāts ar 5-CQA, ir spēcīgāks pretnovecošanās efekts, kas pārliecinoši apstiprina, ka tā varētu būt labāka izvēle bioaktīvu savienojumu maisījums, nevis tikai viena bioaktīva molekula (Amigoni et al., 2017). Tajā pašā laikā tika arī konstatēts, ka CGA un tā izomēri, piemēram, 5-CQA un 4- kofeoilhīnskābe (4-CQA), iedarbojas uz AKT augšpus IIS ceļā. un pēc tam ieviesa savu mūža pagarinošo un pretnovecošanās efektu, galvenokārt izmantojot DAF-16 un tā pakārtotos stresa faktorus, HSF-1, SKN-1 un HIF-1 (Zheng et al., 2017). Turklāt p-kumarskābe, vēl viens hidroksikanēļskābes atvasinājums, var uzlabot spēju pretoties SKN-1-mediētam oksidatīvajam stresam un OSR-1-mediētam osmotiskajam stresam (OSR-1) var negatīvi regulēt aktivitāti. no MAPK ceļa) (Yue et al., 2019).

LIGNĀNS

No Arctium lappa sēklām tika izolēti seši lignāni, un tika konstatēts, ka tiem visiem piemīt pretnovecošanās īpašības un tie pārregulē daf-16 un junk-1 ekspresiju (Su un Wink, 2015). junk-1 tiek uzskatīts par pozitīvu daf-16 regulatoru, kas norāda, ka lignāniem ir dzīvību veicinoša darbība, izmantojot JNK-1/DAF- 16 kaskādi. Sezamīns ir galvenā sezama lignāna sastāvdaļa, un tam ir dažādi veselību veicinoši efekti. Šis sezamīns var ne tikai pagarināt nematožu dzīvi, bet arī samazināt Alcheimera slimības (AD) -amiloīda (A) plāksnes toksicitāti (Keowkase et al., 2018). Tika arī konstatēts, ka sezamīns nevar uzlabot nematožu izturību pret fizisko stresu un dažām patogēnām baktērijām, taču tas var aizsargāt nematodes no toksīnu izraisītā oksidatīvā stresa, kas daļēji ir saistīts ar sezamīna netiešo hormētisko iedarbību. Turklāt tika atklāts, ka sezamīnam var būt pretnovecošanās loma, izmantojot gēnus, kas veido IIS ceļu (daf-2 un daf-16) un MAPK ceļu (pmk-1 un ādu{{). 16}}) (Yaguchi et al., 2014). PMK-1 ir kināze, kurai ir svarīga loma imūnās aizsardzībā un ilgmūžībā MAPK ceļā. Turklāt sezamīns var darboties arī kā DR imitācija. Sezamīns ir atkarīgs no SIR-2.1/SIRT1, AAK-2/AMPK, autofagiskā modulatora BEC-1 un daf-15, kas kodē TOR saistošā partnera mērķi. raptor, lai veicinātu ilgmūžību (Yaguchi et al., 2014; Nakatani et al., 2018). TOR ceļa kavēšana ir vēl viena labi zināma iejaukšanās metode dzīves ilguma pagarināšanai. DR var izraisīt autofagiju un aktivizēt DAF-16, inhibējot TOR kināzi (Cypser et al., 2013). BEC-1 ir nepieciešams ilgmūžībai, ko izraisa sir- 2 pārmērīga ekspresija.1. SIRT1, TOR un AMPK pašlaik ir zināmi kā signalizācijas ceļi, kas saistīti ar DR. Atšķirībā no citiem DR analogiem, sezamīns, iespējams, ir iesaistīts gandrīz visos zināmajos ar DR saistītajos ceļos, kas var pagarināt dzīves ilgumu.

Ir novērots, ka cits lignāns, ti, pinoresinols, palielina DAF-16 kodoltranslokāciju, taču tas neietekmē nematožu ilgmūžību, un tam nav regulējošas spējas pret stresu un oksidācijas pretestību. Lai gan tam ir spēcīga oksidācijas izturība in vitro, tā funkcionālā ietekme uz organismiem ir jāturpina pētīt molekulārā līmenī (Koch et al., 2015).

STILBENES

Nozīmīgākais stilbēna savienojumu pārstāvis ir resveratrols, ko galvenokārt iegūst no vīnogu mizām, vīnogu sēklām, sarkanvīna (Salehi et al., 2018), mellenēm, zemesriekstiem un dažām tradicionālajām ķīniešu augu izcelsmes zālēm, piemēram, rabarberiem (Malaguarnera, 2019). ), un daudzstūris cuspidatum (Zhang, 2006). Resveratrolu parasti iesaka kā uztura bagātinātāju, lai saglabātu redoksu līdzsvaru un aizkavētu novecošanos (Desjardins et al., 2017).

Sirtuīnu aktivizēšana tiek uzskatīta par svarīgu resveratrola izraisītas ilgmūžības mehānismu. Pētījumā atklājās, ka resveratrols var aktivizēt SIR-2.1 un pēc tam pagarināt nematožu dzīvi, regulējot bec-1, lai izraisītu autofagiju (Morselli et al., 2010). Lī et al. (2016) atklāja, ka pēc SIR-2.1 aktivizēšanas resveratrolam nav nepieciešams iedarboties uz veselību, izmantojot DAF-16, kas norāda, ka lejpus SIR-2 varētu būt citi regulējoši ceļi. 1, bet Yoon et al. (2019) atklāja, ka SIR-2.1 funkcija ir atkarīga no DAF-16, tāpēc DAF-16 loma resveratrola izraisītajā ilgmūžībā ir jāturpina pētīt. Attīstoties pētījumiem, zinātnieki ir uzzinājuši vairāk par mehānismu, kā resveratrols darbojas, lai aizkavētu novecošanos. Resveratrola ietekme uz dzīves pagarināšanu var nedarboties pilnībā atkarībā no sirtuīna. Kā DR analogs resveratrols var paildzināt dzīves ilgumu, izmantojot AAK-2, kas ir galvenais faktors AMPK ceļā, un bez saistību ar DAF-16. Līdzīgi kā SIR-2.1, MPK-1 ir arī viens no galvenajiem dzīves ilguma pagarināšanas regulatoriem (Yoon et al., 2019). Tomēr tā ieguldījums dzīves pagarināšanā ar resveratrolu ir pilnīgi neatkarīgs no SIR-2.1, un tiem ir dažādi pakārtotie regulējošie gēni. MPK-1 ir pazīstams arī kā cilvēka ERK homo, kas darbojas, veicinot pakārtoto SKN-1 kodola translokāciju, un vispirms tiek identificēts kā ilgmūžības faktors (Okuyama et al., 2010). Resveratrols var mazināt ROS radītos bojājumus un pagarināt nematožu dzīvi zem spiediena (Chen et al., 2013). Turklāt diviem nesen sintezētajiem resveratrola atvasinājumiem ir spēcīgāka bioloģiskā un antioksidanta aktivitāte nekā resveratrolam. To spēcīgā antioksidanta spēja var arī regulēt DAF-16, SKN-1 un SIR-2.1 redoksaktivitātes signālu ceļā (Fischer et al., 2017).

【Lai iegūtu plašāku informāciju:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】