Zarnu mikrobiotas un metabolītu loma imūnās atbildes regulēšanā zāļu izraisīta enterīta gadījumā

Abstrakts

Zāļu izraisīts enterīts ir iekaisuma slimība, kas zāļu bojājumu rezultātā maina zarnu morfoloģiju un funkcijas. Pēdējos gados pieaugot narkotiku pārmērīgai lietošanai, ar narkotikām saistītā enterīta biežums attiecīgi palielinās un kļūst par svarīgu slimību, kas ietekmē pacientu veselību un dzīves kvalitāti. Līdz ar to zāļu izraisīta enterīta patoģenēzes noskaidrošana un rentablu diagnostikas un terapeitisko līdzekļu atrašana ir kļuvusi par pašreizējo pētījumu mērķi. Zarnu mikrobiota un metabolīti regulē imūnreakciju, spēlējot galveno lomu homeostāzes uzturēšanā zarnās. Daudzos pētījumos ir atklāts, ka daudzas zāles var izraisīt zarnu floras traucējumus, kas ir cieši saistīti ar zāļu izraisīta enterīta attīstību. Tāpēc šajā rakstā analizēta zarnu mikrobiotas un metabolītu loma imūnās atbildes regulēšanā un sniegts pamatpētījuma virziens un klīniskās atsauces stratēģijas zāļu izraisītam enterītam, ņemot vērā esošos lietojumus un perspektīvas.

Cistanche tubulosa priekšrocības- stiprināt imūnsistēmu

Atslēgvārdi: zāļu izraisīts enterīts, zarnu mikrobiota, mikrobiotas metabolīti, iedzimta imunitāte, iegūta imunitāte

Ievads

Zāļu izraisīts enterīts ir zarnu morfoloģiskas un funkcionālas izmaiņas pēc saskares ar kādu farmakoloģisko savienojumu (Hamdeh et al. 2021b), klīniskās izpausmes ir caureja, vemšana, aizcietējums, svara zudums, gļotādas asiņošana vai anēmija un smagos gadījumos striktūra. , perforācija, šoks un pat nāve (Brechmann et al. 2019). Agrāk narkotiku izraisīta enterīta draudi iedzīvotāju veselībai bieži tika ignorēti, taču, pieaugot saslimstībai, tas pakāpeniski iegūst plašu uzmanību. Ir ziņots, ka ar antibiotikām saistītas caurejas izplatība bērniem ir 23% (Guo et al. 2019) un 25% pieaugušajiem (Ouwehand et al. 2014). Pitmans u.c. (2017) atklāja, ka 33% nieru transplantācijas saņēmēju bija zāļu izraisīts enterīts, galvenokārt mikofenolāta mofetila (MMF) kolīts. Tievās zarnas gļotādas plīsuma biežums bija pat 51% tiem, kuri lietoja ilgstošus nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus (NPL) (Hara et al. 2018). Ņemot vērā arvien plašāko medikamentu lietošanu, narkotiku izraisīts enterīts ir kļuvis par būtisku pētniecības jomu. Saskaroties ar ar zālēm saistītu enterokolītu, nespecifiskā klīniskā izpausme un izraisošās zāles identificēšana rada izaicinājumu diagnosticēt. Neskatoties uz pārtraukšanas testu ērtībām, ja simptomi saglabājas, ārsti var mēģināt eksperimentēt ar nepopulāriem un dārgiem instrumentiem, piemēram, iekaisuma marķieriem un caurlaidības testēšanu (Grattagliano et al. 2018). Terapijai ir trūkumi esošajiem kortikosteroīdiem, bioloģiskajiem līdzekļiem un ķirurģiskajai ārstēšanai (Chen et al. 2021). Padziļināta ar zālēm saistītā enterokolīta patogēno mehānismu izpēte palīdzēs izstrādāt ekonomiskākas, drošākas un efektīvākas diagnostikas un terapeitiskās stratēģijas, kas pēdējos gados ir guvušas ievērojamu progresu. Pētījumi ir pierādījuši, ka zarnu floras un medikamentu mijiedarbībai ir galvenā loma zāļu izraisīta enterīta attīstībā. Zarnu mikrobiota uztur zarnu homeostāzi, dinamiski mijiedarbojoties ar saimnieka iedzimtajām un adaptīvajām imūnsistēmām. Tomēr zāles var izraisīt imūnsistēmas disregulāciju, mainot zarnu floras sastāvu un darbību, kas savukārt izraisa zarnu iekaisumu un audu bojājumus (Grattagliano et al. 2018, Maseda un Ricciotti 2020). Tāpēc šī raksta mērķis ir apspriest zarnu imūnās atbildes reakcijas zarnu mikrobiotas regulēšanas mehānismu zāļu izraisīta enterīta gadījumā un ar to saistīto pētniecības sasniegumu pielietojumu, lai sniegtu teorētisku atbalstu turpmākiem pētījumiem.

cistānsche tubulosa – ārstējiet aizcietējumus

Zarnu mikrobiota modulē zarnu imūnreakciju

Zarnu mikrobiota sastāv no aptuveni 100 triljoniem mikroorganismu, tostarp baktērijām, vīrusiem, sēnītēm un vienšūņiem, kas galvenokārt darbojas barības vielu metabolismā, vielu sintēzē un bioloģiskajās barjerās (Di Tommaso et al. 2021) un dzīvo abpusēji izdevīgā simbiozē ar saviem saimniekiem. imūnās, vielmaiņas, endokrīno un neiroloģiskā ziņā (Riccio un Rossano 2020). Zarnu imūnsistēmu galvenokārt veido zarnu flora, specializētas epitēlija šūnas, apzarņa limfmezgli, iedzimtas un adaptīvas imūnās šūnas un saistītie metabolīti (Vancamelbeke un Vermeire 2017).

Daudzi pētījumi liecina, ka zarnu mikrobiotai ir izšķiroša nozīme zarnu imūnsistēmas regulēšanā (Nagao-Kitamoto et al. 2020).

Zarnu mikrobiota un metabolīti iedzimtajā imunitātē

Īsās ķēdes taukskābes (SCFA)

SCFA ir visizplatītākie atvasinātie metabolīti zarnu lūmenā, kas rodas zarnu mikrobiotas, tostarp acetāta, propionāta, butirāta utt., anaerobās fermentācijas rezultātā (Yoo et al. 2020). Iedzimtas imunitātes gadījumā SCFA kavē inducējamās slāpekļa oksīda sintāzes (iNOS), audzēja nekrozes faktora (TNF-) un interleikīna -6 (IL-6) ekspresiju makrofāgos, aktivizējot ar G proteīnu saistītus receptorus. (GPCR) (Li et al. 2018, He et al. 2020a). No otras puses, SCFA izraisa prostaglandīna E2 un IL-10 izdalīšanos no monocītiem un nomāc monocītu ķīmijtaktiskā proteīna-1 (MCP-1) ekspresiju, kas kopā neitralizē iekaisuma reakciju (Parada Venegas). et al. 2019). Džans et al. (2016) atklāja, ka butirāts uzlaboja IL-6 un TNF-promotora acetilēšanu, inhibējot histona dezacetilāzes (HDAC), tādējādi samazinot RNS polimerāzes II saistīšanos ar promotoru un kavējot citokīnu sintēzi tuklās šūnās. GPR43-atkarīgā veidā SCFA veicina reģenerētā saliņu proteīna III (RegIII) un defensīnu ekspresiju peles zarnu epitēlija šūnās (IEC), izmantojot rapamicīna (mTOR) un signāla devēja un aktivatora mehānisko mērķi. transkripcijas 3 (STAT3) signalizācijas ceļiem, tādējādi ierobežojot baktēriju invāziju un saglabājot gļotādas homeostāzi (Zhao et al. 2018). Zheng et al. (2017) pierādīja, ka butirāts aktivizē STAT3 no IL-10 receptoriem atkarīgā veidā, kas savukārt samazina ciešā savienojuma proteīna claudin2 (CLDN2) ekspresiju un samazina epitēlija caurlaidību. Tieši inhibējot prolilhidroksilāzi domPh.D. (Ph.D.), SCFA veicina stabilu ekspresiju, ar hipoksiju inducējamu faktoru-1 (HIF-1 IEC IEC, tādu gēnu kā CLDN1 un mucīna 2 (MUC2) regulēšanai, lai uzlabotu zarnu barjeras funkciju ( Wang et al. 2021a). Turklāt SCFA regulē arī mucīna gēnu transkripciju kausu šūnās, lai veicinātu gļotu slāņa veidošanos (Rooks and Garrett 2016).

cistanche augs- Ārstējiet aizcietējumus

Noklikšķiniet šeit, lai skatītu Cistanche Enhance Immunity produktus

【Jautājiet vairāk】 E-pasts:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Triptofāna metabolīti

Kā būtisku aminoskābi triptofānu zarnu flora var pārvērst metabolītos, piemēram, triptamīnā un indolā, kas savukārt piedalās ķermeņa funkciju regulēšanā (Gasaly et al. 2021). Aktivizējot arilogļūdeņraža receptoru (AhR), triptofāna metabolīti ne tikai samazina TNF- un IL-8 mRNS līmeni IEC un palielina blīvo savienojumu proteīnu pārpilnību (Liang et al. 2018), bet arī veicina IL-22 sekrēcija ar 3. grupas iedzimtajām limfoīdajām šūnām (ILC3), kas kopā uztur zarnu homeostāzi (Shinde un McGaha, 2018). Aleksejeva et al. (2018) arī pierādīja, ka indolepropionskābei (IPA) ir pretiekaisuma iedarbība, izmantojot zarnu epitēlija IL-10L- 10 signālus no AhR atkarīgā veidā. IPA arī veicina zarnu barjeras integritāti, aktivizējot grūtnieču X receptoru (PXR), samazinot zarnu epitēlija TNF ekspresiju un uzlabojot ciešos savienojumus (Venkatesh et al. 2014). Sekundārās žultsskābes (SBA) Žultsskābes (BA) ražo no holesterīna aknās un modificē zarnu mikrobiota, lai iegūtu SBA, piemēram, deoksiholskābi (DCA) un litoholskābi (LCA), kam savukārt ir galvenā loma fizioloģiskās. regula (Kiriyama un Nochi 2021). SBA veicina makrofāgu polarizāciju no M1 līdz M2 tipam, aktivizējot GPR131 un samazina proinflammatorisko gēnu, piemēram, gamma interferona (IFN-) un IL-1 ekspresiju (Biagioli et al. 2017). Turklāt SBA var samazināt IL-6 ekspresiju makrofāgos no farnesoid X receptoriem (FXR) atkarīgā veidā (Kiriyama un Nochi 2021). DCA un LCA saglabā epitēlija barjeras integritāti, aktivizējot FXR, lai palielinātu pretmikrobu peptīdu ekspresiju IEC (Ding et al. 2015) (1. att.).

Zarnu mikrobiota un metabolīti iegūtajā imunitātē

SCFA

Iegūtā imunitātē butirāts var pārregulēt forkhead box p3 (Foxp3) ekspresiju un veicināt regulējošo T (Tšūnu diferenciāciju, pastiprinot histona H3 acetilāciju T šūnās (Sugihara un Kamada 2021). Pateicoties inhibējošajai iedarbībai uz HDAC, SCFA ievērojami palielina transformējošo augšanas faktoru 1 (TGF 1) ekspresija IEC ar specifiskuma proteīna 1 (SP1) transkripcijas faktoru GPR43-atkarīgā veidā, tādējādi veicinot Treg šūnu uzkrāšanos un diferenciāciju zarnās (Martin-Gallausiaux et al. 2018, Martin- Gallausiaux et al. 2021). SCFAs caur GPR109a inducēja arī IL-10 un aldehīda dehidrogenāzes 1a1 (Aldh1a1) ekspresiju zarnu makrofāgos un dendritiskajās šūnās (DC), tādējādi veicinot T šūnu diferenciāciju Treg šūnās un kavējot. Th17 šūnu attīstība (Singh et al. 2014). Turklāt Th17 šūnām valerīnskābe ne tikai veicina palielinātu IL-10 sekrēciju, pastiprinot glikolīzes procesu, bet arī iedarbojas uz HDAC inhibējošu aktivitāti, lai samazinātu IL-17 izteiksme, kas palīdz uzturēt zarnu homeostāzi (Luu et al. 2019). Butirāts aktivizē STAT3 un mTOR ceļus, ko mediē PR43, un pārregulē B limfocītu izraisītā nobriešanas proteīna 1 (Blimp-1) ekspresiju Th1 šūnās, kas savukārt veicina IL-10 sekrēciju un inhibē Th1 šūnās. Sun et al. 2018). Kims et al. (2016) parādīja, ka SCFA var ievērojami palielināt acetilkoenzīma A līmeni un mitohondriju masu B šūnās, pēc tam veicināt palmitīnskābes sintēzi un paaugstināt šūnu metabolisma līmeni, lai atbalstītu B šūnu aktivāciju un antivielu veidošanos. Tas daļēji tiek darīts, izmantojot mTOR ceļu. SCFA arī pārregulēja tādu gēnu kā Xbp1, Irf4 un Aicda ekspresiju, lai veicinātu B šūnu diferenciāciju (Zhang et al. 2019). Wu et al. (2017) parādīja, ka acetāta saistīšanās ar GPR43 DC ir būtiska imūnglobulīna A (IgA) ražošanas virzīšanai B šūnās. Luu et al. (2019) atklāja, ka valerāts ne tikai būtiski kavē regulējošo B (Breg) šūnu apoptozi, bet arī inducēja IL-10 sekrēciju no Brega šūnām, radot pretiekaisuma iedarbību, kuras mehānisms, domājams, ir saistīts ar pastiprinātu. p38 mitogēna aktivētās proteīnkināzes (p38 MAPK) glikolīze un aktivācija.

Triptofāna metabolīti

Servantess-Baragans u.c. (2017) atklāja, ka simbiotiskā baktērija Lactobacillus izmanto triptofāna metabolītus, lai aktivizētu AhR CD4+ T šūnās, kas savukārt samazina transkripcijas faktoru ThPOK, inducē CD4+CD8 + dubultpozitīvu intraepiteliālo T. šūnas, lai uzturētu zarnu homeostāzi. Triptofāna metabolīti arī veicina IL-22 transkripciju T šūnās, aktivizējot AhR, saglabājot gļotādas integritāti (Gasaly et al. 2021). Turklāt IPA var veicināt 1. tipa regulējošo T (šūnu-šūnu diferenciāciju, kas savukārt izdala augstu IL-10 līmeni (Aoki et al. 2018). Indola-3-pienskābe izraisa pretiekaisuma iedarbību. inhibējot proinflammatorisko Th17 šūnu polarizāciju AhR aktivizējošā veidā (Wilck et al. 2017). Līdzīgi kā saistīšanās ar AhR, kinurenīns veicina T šūnu diferenciāciju līdz CD25+FoxP3+ T šūnām (Mezrich). et al. 2010). Turklāt triptofāna metabolīti var izraisīt B-šūnu diferenciāciju GPR{20}}atkarīgā veidā, tādējādi veicinot antivielu sekrēciju (Wang et al. 2019a).

cistanche tubulosa-uzlabo imūnsistēmu

SBA

Hang et al. (2019) un Paik et al. pierādīja, ka 3- oksoLCA un isoLCA inhibēja proinflammatorisko Th17 šūnu diferenciāciju, saistoties ar retinoīdiem radniecīgo bāreņu receptoru-t (ROR t), kas savukārt samazina IL-17a veidošanos, mazinot zarnu iekaisumu ( Paik et al. 2022). IzoDCA saistīšanās ar FXR DC ne tikai samazina DC imūnstimulējošās īpašības, bet arī uzlabo šūnu-šūnu veidošanos, tādējādi līdzsvarojot imūnreakciju (Campbell et al. 2020). IsoalloLCA arī uzlabo Treg šūnu diferenciāciju, ģenerējot mitohondriju reaktīvās skābekļa sugas (Hang et al. 2019). Turpretim, pētot ģenētiski bojātas peles, Song et al. (2020) atklāja, ka SBA D vitamīna receptoru ass ir būtiska ROR + Tregs homeostāzes regulēšanai zarnās, taču tā nav saistīta ar Foxp3+ Tregs regulēšanu. Turklāt DCA inhibē NF-κB aktivāciju DC ar GPR131, kas savukārt kavē proinflammatorisko gēnu, tostarp IL-1, IL-6 un TNF-, ekspresiju (Hu et al. 2021).

1. attēls. Zarnu mikrobiota un metabolīti iedzimtajā imunitātē. Šķērsrunu starp zarnu floru un iedzimto imūnsistēmu var veicināt floras metabolīti, kā arī IEC un imūnās šūnas. SCFA var saistīties ar GPCR, lai regulētu pretiekaisuma vielu, piemēram, -defensīnu, un iekaisuma vielu, tostarp TNF-, sekrēciju, ko veic IEC un imūnās šūnas. Turklāt SCFA modulē IEC, izmantojot vairākus signalizācijas ceļus, lai veicinātu gļotu slāņa veidošanos. SBA regulē imūno vielu, piemēram, pretmikrobu peptīdu, ekspresiju, ko veic makrofāgi un IEC, saistoties ar GPR131 un FXR. Triptofāna metabolīti modulē imūno vielu, piemēram, IL-22, IEC un ILC3 sekrēciju, saistoties ar PXR un AhR. IEC: zarnu epitēlija šūnas; SCFA: īsās ķēdes taukskābes; GPCR: ar G proteīnu saistītie receptori; IL: Interleikīns; TNF-: audzēja nekrozes faktors-; SBA: sekundārās žultsskābes; FXR: Farnesoid X receptors; ILC3: 3 iedzimtas limfoidās šūnas; PXR: Grūtniecības X receptors; AhR: Aril ogļūdeņraža receptors.

Floras sastāvdaļas

Papildus metabolītiem zarnu imunitātes regulēšanā ir iesaistītas arī pašas floras sastāvdaļas. Baktēriju flagellīns var aktivizēt nodevām līdzīgo receptoru 5 (TLR5), kas izraisa B limfocītu diferenciāciju, veidojot IgA, lai neitralizētu patogēnu aktivitāti un novērstu infekciju (Yoo et al. 2020). Lipopolisaharīds (LPS) no Bacteroides vulgatus stimulē IL-10 sekrēciju makrofāgos, nodrošinot pretiekaisuma darbību (Di Lorenzo et al. 2020). Turklāt Bacteroides fragilis polisaharīds A (PSA) var izraisīt cilvēka T šūnu diferenciāciju par Tr1 šūnām, kas savukārt veicina IL-10 ekspresiju, lai uzturētu zarnu homeostāzi (Arnolds et al. 2022). Eksopolisaharīds (EPS) no Bacillus subtilis plaši inhibē T šūnu aktivāciju un tādējādi regulē T šūnu izraisītas iekaisuma reakcijas (Jenab et al. 2020). Clostridium butyricum šūnu sienas komponenta peptidoglikāns (PGN) inducē TGF 1 ekspresiju DC caur TLR2-mediētu ERK ceļu, veicinot Treg šūnu veidošanos zarnās, un autokrīnā TGF-Smad3 signalizācija vēl vairāk veicina TGF ekspresiju (Kashiwagi et al. 2015) (2. att.).

2. attēls. Zarnu mikrobiota un metabolīti iegūtajā imunitātē. Šķērsruna starp zarnu floru un iegūto imūnsistēmu var būt flora un tās metabolīti, kā arī imūnās šūnas. Floras komponenti, piemēram, flagellīns, var regulēt imūnās šūnas un veicināt antivielu, IL-10 un tā tālāk sekrēciju, saistoties ar TLR. Floras metabolīti, piemēram, SCFA, var saistīties ar GPCR, lai aktivizētu dažādus signālu ceļus, kas veicina imūno vielu, piemēram, IL-10, sekrēciju un aktivizē imūnās šūnas. Triptofāna metabolīti regulē imūnās šūnas, piemēram, B šūnas un T šūnas, saistoties ar GPR35 un AhR, veicinot pretiekaisuma mediatoru un antivielu, piemēram, IL-10, sekrēciju. SBA inhibē iekaisuma mediatoru, piemēram, IL-6, sekrēciju, saistoties ar tādiem receptoriem kā FXR, veicinot Treg šūnu veidošanos un nomācot Th17 šūnas. TLR: Toll-like receptors; IL: Interleikīns; SCFA: īsās ķēdes taukskābes; GPCR: ar G proteīnu saistītie receptori; SBA: sekundārās žultsskābes; FXR: Farnesoid X receptors; AhR: Aril ogļūdeņraža receptors.

Zāļu izraisīts enterīts

Zāļu izraisīta enterīta patofizioloģija ir diezgan sarežģīta un daudzfaktorāla, piemēram, tieša citotoksicitāte, prostaglandīnu sintēzes izmaiņas un zarnu imūnsistēmas aktivācija (Hamdeh et al. 2021a). Skaidri norādot, ka zarnu floras stabilitāte ir būtiska zarnu imūnās homeostāzes uzturēšanai, īpašu interesi izraisījusi zarnu floras traucējumu izraisīšana ar zālēm. Zarnu mikrobiotas traucējumi ir izmaiņas zarnu mikrobiotas sastāvā un funkcijās, kurām ir kaitīga ietekme uz saimniekorganisma veselību, mainoties pašas zarnu mikrobiotas kvalitātē un kvantitātē, tās vielmaiņas aktivitātē un lokālajā izplatībā (Yoo et al. 2020), piemēram, kā palielināta uzņēmēja uzņēmība pret dažādām imūnām, iekaisuma un alerģiskām zarnu un distālo orgānu slimībām (Wang et al. 2019b). To raksturo patogēno baktēriju vairošanās, simbiontu zudums un daudzveidības zudums (Levy et al. 2017). Tiek uzskatīts, ka zarnu mikrobiotas traucējumiem un no tiem izrietošajai zarnu imunitātes disregulācijai ir liela nozīme zāļu izraisīta enterīta attīstībā. Tālāk atsevišķi tiks apspriesti patogēnie mehānismi, ar kuriem narkotiku izraisīta enterīta izplatītās zāles izraisa zarnu mikrobiotas traucējumus, izraisot zarnu imūnsistēmas disregulāciju un no tā izrietošus zarnu bojājumus.

cistanche tubulosa-uzlabo imūnsistēmu

Antibiotikas

Kā viens no biežākajiem zāļu izraisīta enterīta izraisītājiem, antibiotiku rezistences gēnu regulēšana un antibiotiku izraisītu rezistentu baktēriju celmu rašanās ir galvenās sabiedrības veselības problēmas pētniekiem (Grattagliano et al. 2018). Jo īpaši rezistences gēnu horizontālā pārnese ir biežāka plaša spektra antibiotiku ārstēšanā, predisponējot augsta blīvuma pret zālēm rezistentām patogēnām baktērijām kolonizēties un vairoties zarnās (Andremont et al. 2021), izraisot imūnsistēmas disregulāciju un veicinot. zarnu iekaisums. Kā viens no izplatītākajiem rezistentiem patogēniem ar antibiotikām saistītā enterīta gadījumā (Frieri et al. 2017), Clostridium difficile var radīt tādus toksīnus kā TcdA un TcdB, izjaukt ciešus savienojumus un izraisīt apoptozi IEC, kā arī veicināt iekaisuma mediatoru, piemēram, TNF, izdalīšanos. - , IL-1, IL-6 un IL-8 no makrofāgiem un monocītiem un izraisa neitrofilu infiltrāciju (Chandrasekaran un Lacy 2017, Yoo et al. 2020), kā rezultātā attīstās komplikācijas, piemēram, caureja, pseidomembranozais kolīts, toksisks megakolons un pat nāve (Srisajjakul et al. 2022).

Papildus visam iepriekšminētajam, antibiotikas var izraisīt zarnu iekaisuma bojājumus, izraisot normālas floras daudzveidības zudumu un disbiozi. Kims et al. (2021) parādīja, ka vankomicīns samazināja Bacteroidetes un Firmicutes relatīvo daudzumu un palielināja proteobaktēriju un Fusobacteria relatīvo daudzumu. Tas novedīs pie SCFA, īpaši propionāta, samazināšanās, kas savukārt samazina HDAC inhibējošo iedarbību, veicina IL-17 sekrēciju δ T šūnās un veicina iekaisuma procesu (Dupraz et al. 2021). Abt et al. (2016) atklāja, ka ampicilīns samazina IL-22 sekrēcijas līmeni peles ILC, izjaucot mikrobiotu, un pēc tam samazina RegIII ekspresiju un traucētas zarnu barjeras funkcijas. Citā pētījumā tika novērtēta zarnu mikrobiota pieaugušajiem ar 1-nedēļas amoksicilīna-klavulānskābes iejaukšanos un konstatēts ievērojams Porphyromonadaceae daudzuma pieaugums (MacPherson et al. 2018), kas veicināja paaugstinātu LPS un butirāta līmeni, izraisot paaugstinātu līmeni. IL-6 un IL-1 sekrēcija un IEC bojājumi (Okumura et al. 2021, Si et al. 2021), kas izraisa caurejai līdzīgus defekācijas notikumus (MacPherson et al. 2018). Strati et al. (2021) pierādīja, ka in vitro cilvēka zarnu lamina propria mononukleāro šūnu un iNKT šūnu klonu kopkultūra no pacientiem ar iekaisīgu zarnu slimību ar vankomicīnu iepriekš apstrādātu sterilu fekāliju ūdeni (FW) atklāja Th1/Th17 novirzi CD4 + T-šūnu populācijas; no otras puses, metronidazols izraisīja iNKT šūnu polarizāciju pret IL10 ražošanu. Viņi beidzot secināja, ka dažādas antibiotiku ārstēšanas metodes var ietekmēt zarnu mikrobiotas spēju kontrolēt zarnu iekaisumu, mainot mikrobu kopienas struktūru un mikrobiotas metabolītus. Metronidazols samazina bakteroidītu skaitu un samazina acetāta un butirāta līmeni, kas savukārt samazina Muc2, zarnu trefoil faktora 3 (TFF3) un rezistīnam līdzīgās molekulas (Relm) ekspresiju kausu šūnās, izraisot iekšējā gļotu slāņa retināšanu. un zarnu barjeras funkcijas traucēšana (Wlodarska et al. 2011). Streptomicīns var palielināt gļotādas iekaisuma spriedzi (Litvak et al. 2018), samazinot Firmicutes daudzumu un fermentācijas produktu ražošanu, lai kavētu peroksisomu proliferatora aktivētu receptoru (PPAR-) signālu pārraidi (Byndloss et al. 2017), izjaucot epitēlija hipoksiju un mazinot šūnu skaits. Turklāt palielināta epitēlija oksigenācija veicina imūnmolekulu, piemēram, reaktīvo skābekļa sugu vai nitrātu, sekrēciju, kas rada oksidatīvo stresu uz floru un ko pat izmanto specifiski patogēni, lai kolonizētos (Reese et al. 2018) un saasinātu zāļu izraisītu slimību attīstību. enterīts.

NPL

Kā vienas no klīniskajā praksē visbiežāk lietotajām zālēm NPL var izraisīt dažādas kuņģa-zarnu trakta nevēlamas blakusparādības, tostarp asiņošanu, čūlu veidošanos un perforāciju (Chao et al. 2020, Cho et al. 2021). Pēdējos gados daudzi pētījumi ir parādījuši, ka zarnu florai ir svarīga loma šajā procesā (Maseda un Ricciotti 2020). Colucci et al. (2018) parādīja, ka diklofenaks pastiprina iekaisumu, veicinot PGN un lipoteicoīnskābes saistīšanos ar TLR-2, modulējot grampozitīvās baktērijas, kas aktivizē MyD88-atkarīgo NF-κB signālu pārraidi un atbrīvo TNF- un IL{{ 9}}. Turklāt diklofenaks būtiski samazina Lactobacillus un samazina okludīna ekspresiju, pasliktinot zarnu barjeras aizsargājošo iedarbību (Liu et al. 2014, Colucci et al. 2018). Indometacīns veicina zāļu izraisītu enterokolītu, izraisot gramnegatīvu baktēriju pārmērīgu augšanu, veicinot LPS saistīšanos ar TLR4, lai aktivizētu mezglam līdzīgo receptoru proteīnu 3 (NLRP3), izraisot proinflammatorisku citokīnu, piemēram, TNF- un IL, izdalīšanos.{19} } , un izraisot neitrofilu infiltrāciju (Teran-Ventura et al. 2014, Higashimori et al. 2016). Maseda et al. (2019) atklāja, ka indometacīns var izraisīt Bacteroides, Akkermansia un Parasutterella pieaugumu un Turicibacter un Porphyromonadaceae samazināšanos, kas vājināja kolonizācijas rezistenci pret patogēnām baktērijām, piemēram, C. difficile, tādējādi saasinot zarnu homeostāzes nelīdzsvarotību. Izraisot Clostridiales samazināšanos, indometacīns var izraisīt samazinātu sviestskābes, fekāliju mucīna un IgA līmeņa sekrēciju, kas savukārt pasliktina zarnu barjeras funkciju (Kawashima et al. 2020). Šīs SCFA, piemēram, etiķskābe un sviestskābe, iespējams, tika ražotas Clostridiales ordera procedūrā kā labās baktērijas zarnās, kas noārda gremošanu izturīgos saharīdus. Turklāt indometacīns var izraisīt pārmērīgu enterokoku proliferāciju, kas izdala - glikuronidāzi (GUS) un tādējādi veicina aknās modificētu indometacīna metabolītu veidošanos, palielinot zāļu iedarbību zarnu gļotādā un pastiprinot iekaisuma bojājumus (Mayo et al. 2016, Wang et al. al. 2021b).

NTF

Kā imūnsupresīvu medikamentu MMF plaši izmanto kaulu smadzeņu un cieto orgānu transplantācijās un dažādās autoimūnās slimībās (Farooqi et al. 2020). Dati liecina, ka pacientiem, kuri lieto MMF, var būt aizcietējums (38%), caureja (45%) un kolīts (9%) (Farooqi et al. 2020). Lai gan pamatā esošie mehānismi nav noskaidroti, pētījumos ir atklāts, ka MMF enterotoksicitātei ir nepieciešams, lai zarnu mikrobiota to ierosinātu un uzturētu (Flannigan et al. 2018). MMF samazina bakteroidītu un firmicītu (Jardou et al. 2021) daudzumu, kas savukārt samazina SCFA veidošanos, samazina HDAC inhibējošo iedarbību, palielina IL-6 un IL{{8 ekspresiju. }} lokālos makrofāgos un DC, veicina iekaisuma procesus un audu bojājumus, izraisot tādas komplikācijas kā svara zudums, caureja un kolīts (Flannigan et al. 2018, Hosseinkhani et al. 2021). Turklāt MMF var būt iesaistīts gēnu bagātināšanā LPS biosintēzei (Flannigan et al. 2018). Paaugstināts zarnu LPS līmenis ne tikai aktivizē TLR4, lai uzlabotu NF-κB signālu ceļa aktivāciju un veicinātu TNF- un IL-1 sekrēciju (O'Mahony et al. 2022), bet arī izjauc ciešus savienojumus vai palielina zarnu epitēlija caurlaidību. , kas apdraud gļotādas barjeras funkciju (Justino et al. 2020). Teilors u.c. (2019) atklāja, ka MMF selektīvi veicināja GUS gēnu ekspresējošo baktēriju bagātināšanos peles zarnās (Zhang et al. 2021). Turpretim GUS reģenerē mikofenolskābi (MPA), šķeļot MMF metabolītu mikofenolskābes glikuronīdu (MPAG), tādējādi pagarinot MPA pussabrukšanas periodu un palielinot MPA iedarbību zarnās (Jia et al. 2018, Baghai Arassi et al. 2020). ). MPA var kavēt zarnu šķidruma uzsūkšanos, pārtraukt epitēlija šūnu replikāciju un pat pasliktināt vispārējo zarnu barjeras funkciju, izjaucot ciešu savienojuma funkciju un izraisot masīvu šūnu apoptozi, tādējādi izraisot zarnu iekaisumu (Bentata 2020).

Protonu sūkņa inhibitors (PPI)

Nesen tika apšaubīts PSI drošums, ko parasti lieto ar kuņģa skābi saistītu traucējumu ārstēšanai. Lai gan PSI tiek izmantoti, lai mazinātu NPL izraisītās kuņģa-zarnu trakta blakusparādības, ir konstatēts, ka PSI pastiprina NPL izraisītus zarnu bojājumus (Grattagliano et al. 2018). Pastāv hipotēze, ka tas ir saistīts ar indola metabolītu ražošanas samazināšanos, ko izraisa PSI izraisīts samazināts Lactobacillus johnsonii daudzums, tādējādi samazinot IL-22 un pretmikrobu peptīdu sekrēciju (Nadatani et al. 2019, Hosseinkhani). et al. 2021). Turklāt Yuji et al. konstatēts, ka hroniska PSI lietošana var veicināt tievās zarnas baktēriju aizaugšanu (SIBO) (Naito et al. 2018). PSI inhibējošā iedarbība uz kuņģa skābes sekrēciju izraisa kuņģa skābes aizsardzības barjeras zudumu, cita starpā ļaujot pārmērīgi augt Streptococcus, Escherichia coli un Klebsiella. Tas savukārt veicina baktēriju komponentu un metabolītu, piemēram, PGN, flagellīna un amonjaka, līmeņa paaugstināšanos (Bruno et al. 2019). PGN izmanto nukleotīdus saistošo oligomerizācijas domēnu (NOD), lai aktivizētu NF-κB, MAPK un kaspāzes{10}} ceļus, palielinātu IL-1, TNF-, IL-6, IL ekspresiju. -12p40 un IL-8, kā arī veicina tādu šūnu kā DC, neitrofilu un monocītu imūnsistēmas atjaunošanos, kā arī iekaisuma procesu (Potrykus et al. 2021). Paaugstināts flagellīna daudzums pārmērīgi aktivizē TLR5 un izraisa proinflammatorisku mediatoru, piemēram, MCP-1 un granulocītu koloniju stimulējošā faktora (G-CSF) ekspresiju, kas savukārt izraisa iekaisuma bojājumus (Hajam et al. 2017, Potrykus et al. 2021). Iepriekš minētās sekas kopā izraisa tādu simptomu attīstību kā svara zudums, caureja un malabsorbcija (Rizzatti et al. 2017).

Pētījumā arī konstatēts, ka pacientiem, kuri ilgstoši lieto PSI, ir paaugstināts risks inficēties ar tādām patogēnām baktērijām kā C. difficile un caurejas E. coli (Bruno et al. 2019), kurā svarīga loma ir zarnu mikrobiotai (Imhann). et al. 2016). Tiek pieņemts, ka tas ir saistīts ar SCFA samazināšanos un LPS palielināšanos, ko izraisa proteobaktēriju paplašināšanās, ko izraisa PPI, kas savukārt izraisa citokīnu, piemēram, TNF- un IL-1 sekrēciju, izraisot veidošanos. un iekaisuma vides uzturēšana (Rizzatti et al. 2017). Turklāt aerotolerantu anaerobu izplatība izjauc epitēlija hipoksiju un traucē HIF signālu pārraidi kopā ar TNF- un IL-1, izraisot samazinātu gļotu veidošanos un barjeras disfunkciju, kā arī izjaucot zarnu homeostāzi (Yoon un Yoon 2018, Malkov et al. . 2021). Turklāt Wauters et al. (2021) atklāja saistību starp Streptococcus pieaugumu, ko izraisīja ilgstoša PSI terapija, un eozinofilu infiltrāciju divpadsmitpirkstu zarnā, kas vēl vairāk izraisīja dispepsiju un citas nelabvēlīgas sekas.

Citas zāles

Papildus iepriekš minētajām zālēm daudzas citas zāles var izraisīt zāļu izraisītu enterītu. Ciklofosfamīds var modulēt izmaiņas zarnu mikrobiotā, būtiski samazinot SCFA līmeni, veicinot epitēlija šūnu masveida reaktīvo skābekļa sugu veidošanos (Yang et al. 2016) un pazeminot CLDN1 un zonula occludens-1 (ZO{) mRNS līmeni. {4}}) (Kong et al. 2020), kas var pasliktināt zarnu barjeras funkciju. Irinotekāna izraisīti zarnu mikrobiotas traucējumi izraisīja BA un SCFA ražošanas traucējumus (Yue et al. 2021), kas samazināja CLDN1 ekspresiju (Wang et al. 2019c), kavēja zarnu cilmes šūnu proliferāciju un diferenciāciju (Lee et al. 2018), un izraisīja H2S veidošanos, lai pasliktinātu epitēlija barjeru (Lam et al. 2015). Menezes-Garcia et al. (2020) pierādīja, ka 5-fluoruracils izraisa zarnu gļotādas iekaisumu, veicinot Enterobacteriaceae paplašināšanos un kolonizāciju, kas palielina LPS līmeni, lai aktivizētu TLR4, pārregulējot TNF mRNS ekspresiju un ierosinot leikocītu piesaisti (Zhao et al. 2022). Turklāt Enterobacteriaceae var modulēt cirkulējošā bazālā kortikosterona līmeni, lai saasinātu saimniekorganisma reakciju uz iekaisuma stimuliem (Menezes-Garcia et al. 2020). Izmaiņas zarnu mikrobiotas imūnreakciju regulējumā, ko izraisa bieži lietotas zāles, ir apkopotas šādi (1.

Zarnu mikrobiotas modulācija zarnu imunitātei, ko piemēro zāļu izraisītam enterītam

Zarnu mikrobiotas un zarnu imunitātes loma zāļu izraisīta enterīta attīstībā ir neapšaubāma, un tā sniedz jaunas idejas diagnostikas instrumentiem un terapeitiskām pieejām zāļu izraisītam enterītam, kas joprojām ir nepietiekams.

Diagnostikas potenciāls

Kā jauns biomarķieris baktēriju ārpusšūnu pūslīši (BEV) satur ar patogēniem saistītus molekulāros modeļus, piemēram, PGN un LPS (Stott et al. 2021), kas var būt iesaistīti vairāku slimību attīstībā, ietekmējot saimnieka imūnsignalizāciju (Yang et al. . 2022). Pamatojoties uz metagenomisko un metabolomisko analīzi, pētnieki ir atklājuši, ka zarnu mikrobiotas stāvokli un saistīto metabolītu sekrēcijas līmeni var novērtēt ar BEV un tādējādi netieši novērtēt organisma imūno funkciju (Kim et al. 2020). Tulkens et al pētījums. (2020) atklāja, ka plazmas BEV blīvums bija augstāks pacientiem ar enterītu, salīdzinot ar veseliem cilvēkiem, atspoguļojot spēcīgāku LPS aktivitāti, un tas bija saistīts ar paaugstinātu proinflammatorisku mediatoru, piemēram, IL-6, IL-8 un IL{6}} ekspresijas regulēšanu. MCP-1. Tādējādi BEV ir potenciāls kā diagnostikas un novērtēšanas instruments zāļu izraisītam enterītam.

Terapeitiskās pieejas

Mikrobiotas transplantāciju var izmantot, lai optimizētu koloniju sastāvu un darbību, pārnesot zarnu mikrobiotu no veseliem donoriem, atjaunojot pacienta zarnu mikrobiotas homeostāzi un tādējādi atvieglojot imūnsistēmas disregulāciju un uzlabojot simptomus (Nishida et al. 2018, Vaughn et al. 2019). . Fekālo mikrobiotas transplantācija (FMT) var atvieglot IL-1 un TNF ekspresijas paaugstināšanos, ko izraisa 5-fluoruracila un oksaliplatīna TLR/MyD88/NF-κB signālu ceļš, un mazināt simptomus, piemēram, caureju (Chang et al. al. 2020). FMT var arī palielināt epitēlija barjeras integritāti, atjaunojot SCFA līmeni un veicinot blīvu savienojumu izpausmi (Geirnaert et al. 2017). Xie et al. (2021) parādīja, ka tievās zarnas mikrobiotas transplantācija izraisīja ievērojamu Lactobacillus spp. salīdzinot ar neārstētām pelēm, izraisot IFN-, TNF- un IL-1 samazināšanos un ievērojamu IL-4 pieaugumu. Tāpēc sagaidāms, ka mikrobiotas transplantācija būs viena no drošām iespējām efektīvai zāļu izraisīta enterīta ārstēšanai, kamēr tiks iegūti papildu ticami pierādījumi. Probiotikas ir dzīvi mikroorganismi, kas labvēlīgi ietekmē saimniekorganismu, modulējot zarnu floru un mazinot zarnu mikrobiotas traucējumus (Nishida et al. 2018). Chang et al. (2018) parādīja, ka Lactobacillus casei šķirne rhamnosus ne tikai mainīja zarnu mikrobiotas traucējumus, bet arī inhibēja NF-κB aktivitāti, tādējādi mazinot zāļu izraisītu TNF- un IL regulēšanu -6. Lactobacillus casei un Lactobacillus paracasei kavē pārmērīgu reaktīvo skābekļa sugu un proinflammatorisko citokīnu veidošanos, ko veic makrofāgi, palielinot zarnu pretmikrobu aktivitāti un uzlabojot zarnu epitēlija barjeru (Monteros et al. 2021). Bifidobacterium longum un laktoferīna kombinācija inhibēja zarnu iekaisumu, modulējot TLR/NF-κB ceļu (Fornai et al. 2020a, Fornai et al. 2020b). Rezumējot, probiotikas būs arī karstā vieta zāļu izraisīta enterīta ārstēšanā.

Izpētei virzoties uz priekšu, pētnieki atklāja, ka arī zāļu ekstraktiem var būt nozīme zāļu izraisītā enterīta gadījumā, modulējot zarnu floru. Qu et al. (2021) atklāja, ka raudzēts žeņšeņs samazināja TLR4 un NF-κB ekspresijas līmeni, atjaunojot zarnu floras pārpilnību, lai mazinātu kolīta simptomus žurkām ar ar antibiotikām saistītu caureju. Schisandra chinensis polisaharīdi izraisa Blautia un Lachnospiraceae pieaugumu un Erysipelatoclostridium un Ruminococcus samazināšanos, veicinot SCFA sekrēciju, kas savukārt kavē NF-κB ceļu mediēto IL{7}} un TNF- sekrēciju. antibiotiku izraisīta enterīta simptomi (Qi et al. 2019). Glycyrrhiza uralensis kopējais flavonoīdu daudzums mazināja irinotekāna izraisītu svara zudumu un resnās zarnas saīsināšanos, modulējot zarnu floru un pazeminot TNF-, IL-1 un IL-6 ekspresijas līmeņus (Yue et al. 2021). . Tāpēc paredzams, ka turpmākais virziens zāļu izraisīta enterokolīta ārstēšanā būs augu izcelsmes zāļu lietošana. Lai gan iepriekš tika iztērēts daudz vietas, aprakstot zarnu iekaisuma izraisīšanu ar zālēm, nav noliedzams, ka daži medikamenti var būt daļa no ārstēšanas stratēģijas. Pētnieki ir atklājuši, ka stahioze veicina Lactobacillus un Akkermansia vairošanos, kas savukārt izraisa IL-6, IL-10, IL-17a un TNF- samazināšanos, uzlabojot zarnu iekaisumu ( Viņš et al. 2020b). D vitamīna saistīšanās ar resnās zarnas D vitamīna receptoriem palielina labvēlīgo baktēriju daudzumu un kavē baktēriju stimulēto NF-κB aktivitāti, samazinot zarnu iekaisumu (Battistini et al. 2020).

Diēta var arī kontrolēt zarnu floru, lai regulētu zarnu iekaisumu. Vidusjūras diēta regulē metabolītu, piemēram, SCFA un SBA, veidošanos, palielinot Faecalibacterium prausnitzii un Eubacterium daudzumu, pēc tam veicina pretiekaisuma faktora IL-10 līmeņa paaugstināšanos un proinflammatorisko faktoru, piemēram, C-reaktīvo, līmeni. olbaltumvielu, IL-2 un IL-17 samazināšanās (Ghosh et al. 2020). Visbeidzot, pētniekiem ir nepieciešama turpmāka izpēte un vispārināšana, lai nodrošinātu jaunas stratēģijas klīniskai lietošanai (2.

1. tabula. Traucējumi zarnu mikrobiotā un atbilstošas ​​imūnās atbildes izmaiņas, ko izraisa bieži lietotas zāles.

1. tabula. Turpinājums

2. tabula. Terapeitiskās pieejas zāļu izraisītam enterītam, modulējot imūnreakciju, regulējot zarnu mikrobiotu

Secinājumi un perspektīvas

Narkotikas veicina enterīta attīstību, izraisot traucējumus zarnu mikrobiotā un metabolītos, izraisot proinflammatorisku mediatoru sekrēciju, iekaisuma šūnu infiltrāciju un zarnu barjeras bojājumus. Pētījumi turpina uzlabot mūsu izpratni par šo slimību un piedāvā jaunas diagnostikas un terapeitiskās stratēģijas. Tomēr joprojām ir daudz ļoti nozīmīgu, bet neatrisinātu jautājumu: vēl ir jānoskaidro daudzi mehānismi imūnsistēmas disregulācijas procesā, ko izraisa zāļu izraisīti zarnu floras un metabolītu traucējumi. Ņemot vērā atšķirības imūnsistēmā, humanizētu modeļu izstrāde, lai aizstātu dzīvnieku modeļus ar ierobežotiem fundamentālajiem pētījumiem, veicinās progresu šajā jomā (Yoo et al. 2020). Personalizēti uz specifiskumu balstīti zarnu floras biomarķieri var palīdzēt identificēt riskam pakļautās personas un tādējādi vadīt klīnisko zāļu lietošanu. Piemēram, zāļu veidu un devu var noteikt, pamatojoties uz pacienta toleranci pret zāļu iedarbību, nevis vispārēju klīnisko vadlīniju ievērošanu un vidējo diapazonu visā populācijā. Turklāt jutīguma pret probiotikām novērtējums var arī palīdzēt pielāgot individualizētas ārstēšanas shēmas un uzlabot implantācijas efektivitāti. Noslēgumā jāsaka, ka pētījumi par zarnu mikrobiotu un metabolītiem zarnu imunitātē sniedz lielu solījumu zāļu izraisīta enterīta gadījumā. Tomēr esošie pētījumi joprojām neatbilst klīniskajām vajadzībām, un joprojām ir nepieciešama turpmāka izpēte.

Atsauces

Abt MC, Buffe CG, Susac B et al. TLR-7 aktivācija uzlabo IL-22-mediētu kolonizācijas rezistenci pret vankomicīna rezistentu enterokoku. Sci Transl Med 2016;8:327ra25.

Aleksejevs EE, Lanis JM, Kao DJ u.c. No mikrobiotas iegūti indola metabolīti, regulējot interleikīna-10 receptorus, veicina cilvēka un peles zarnu homeostāzi. Am J Pathol 2018; 188: 1183–94.

Andremont A, Cervesi J, Bandinelli PA u.c. Aizsargājiet un izlabojiet zarnu mikrobiotu no antibiotiku izraisītas disbiozes: jaunākās tehnoloģijas. Narkotiku atklāšana šodien 2021; 26:2159–63.

Aoki R, Aoki-Yoshida A, Suzuki C et al. Indols-3-pirovīnskābe, arilogļūdeņraža receptoru aktivators, nomāc eksperimentālo kolītu pelēm. J Immunol 2018; 201:3683–93.

Arnolds KL, Yamada E, Neff CP u.c. Gēnu, kas kodē dažādu zarnu Bacteroides iespējamos cviterjonu kapsulāros polisaharīdus, darbības traucējumi samazina saimnieka pretiekaisuma faktoru indukciju. Microb Ecol 2022. https://doi.org/10.1007/s00248-022-02037-1. Epub pirms drukāšanas. PMID: 35596750.

Baghai Arassi M, Zeller G, Karcher N u.c. Zarnu mikrobioms cieto orgānu transplantācijā. Pediatr Transplant 2020;24:e13866.

Battistini C, Ballan R, Herkenhoff ME u.c. D vitamīns modulē zarnu mikrobiotu iekaisīgu zarnu slimību gadījumā. Int J Mol Sci 2020; 22:362.

Bentata Y. Mikofenolāts: jaunākās modernās un iedarbīgās imūnsupresīvās zāles pieaugušo nieru transplantācijā: kas mums par tām būtu jāzina? Artif Organs 2020;44:561–76.

Biagioli M, Carino A, Cipriani S et al. Žultsskābes receptors GPBAR1 regulē zarnu makrofāgu fenotipu M1 / ​​M2, un GPBAR1 aktivizēšana glābj peles no peļu kolīta. J Immunol 2017;199:718–33.

Brechmann T, Gunther K, Neid M et al. Histoloģiski aizdomas par zāļu izraisītu kolītu izraisītāji. World J Gastroenterol 2019;25: 967–79.

Bruno G, Zaccari P, Rocco G et al. Protonu sūkņa inhibitori un disbioze: pašreizējās zināšanas un precizējamie aspekti. World J Gas Gastroenterol 2019;25:2706–19.

Byndloss MX, Olsan EE, Rivera-Chavez F u.c. Mikrobiotas aktivizēta PPAR-gamma signalizācija kavē disbiotisko Enterobacteriaceae izplatīšanos. Zinātne 2017;357:570–5.

Campbell C, McKenney PT, Konstantinovski D u.c. Žultsskābju baktēriju metabolisms veicina perifēro regulējošo T šūnu veidošanos. Daba 2020;581:475–9.

Servantes-Barragan L, Chai JN, Tianero MD u.c. Lactobacillus reuteri inducē zarnu intraepitēlija CD4 (+) CD8alphaalpha (+) T šūnas. Zinātne 2017;357:806–10.

Čandrasekarans R., Leisija DB. Toksīnu loma Clostridium difficile infekcijā. FEMS Microbiol Rev 2017;41:723–50.

Chang CW, Lee HC, Li LH et al. Fekālo mikrobiotas transplantācija novērš zarnu bojājumus, nodevām līdzīgu receptoru regulēšanu un 5- fluoruracila/oksaliplatīna izraisītu toksicitāti kolorektālā vēža gadījumā. Int J Mol Sci 2020; 21:386.

Chang CW, Liu CY, Lee HC u.c. Lactobacillus casei šķirnes rhamnosus probiotika profilaktiski mazina 5-fluoruracila/oksaliplatīna izraisītu zarnu bojājumu singēnā kolorektālā vēža modelī. Front Microbiol 2018;9:983.

Chao G, Ye F, Yuan Y u.c. Berberīns uzlabo nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu izraisītus zarnu bojājumus, atjaunojot zarnu nervu sistēmu. Fundam Clin Pharmacol 2020;34:238–48.

Chen PH, Anderson L, Zhang K et al. Eozinofīlais gastrīts/gastroenterīts. Curr Gastroenterol Rep 2021;23:13.

Cho M, Bu Y, Park JW et al. Papildu zāļu efektivitāte nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu izraisītiem tievās zarnas bojājumiem: stāstījuma pārskats. Medicīna (Baltimore) 2021;100:e28005.

Colucci R, Pellegrini C, Fornai M et al. Ar NPL saistītu zarnu bojājumu patofizioloģija žurkām: luminālās baktērijas un gļotādas iekaisums kā profilakses mērķi. Front Pharmacol 2018;9:1340.

Di Lorenzo F, Pither MD, Martufi M et al. Pairing Bacteroides vulgatus LPS struktūra ar tās imūnmodulējošu iedarbību uz cilvēka šūnu modeļiem.ACS Cent Sci 2020;6:1602–16.

Di Tommaso N, Gasbarrini A, Ponziani FR. Zarnu barjera cilvēku veselībā un slimībās. Int J Environ Res Public Health 2021;18:12836.

Ding L, Yang L, Wang Z u.c. Žultsskābes kodolreceptoru FXR un gremošanas sistēmas slimības. Acta Pharm Sin B 2015;5:135–44.

Dupraz L, Magniez A, Rolhion N u.c. No zarnu mikrobiotas iegūtās īsās ķēdes taukskābes regulē IL-17 veidošanos peles un cilvēka zarnu gamma delta T šūnās. Cell Rep 2021;36: 109332.

Farooqi R, Kamal A, Burke C. Mikofenolāta izraisīts kolīts: gadījuma ziņojums ar mērķtiecīgu literatūras pārskatu. Cureus 2020;12:e6774.

Flannigan KL, Taylor MR, Pereira SK u.c. Imūnsupresīvā mikofenolāta mofetila kuņģa-zarnu trakta toksicitātei ir nepieciešama neskarta mikrobiota. J Sirds plaušu transplantācija 2018; 37: 1047–59.

Fornai M, Colucci R, Pellegrini C et al. Proteināzes aktivēto receptoru 1 un 2 loma nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu enteropātijā. Pharmacol Rep 2020a;72:1347–57.

Fornai M, Pellegrini C, Benvenuti L et al. Bifidobacterium longum un laktoferīna kombinācijas aizsargājoša iedarbība pret NPL izraisītu enteropātiju. Uzturs 2020b;70:110583.

Frieri M, Kumar K, Boutin A. Antibiotiku rezistence. J Infect Public Health 2017;10:369–78.

Gasaly N, De Vos P, Hermoso MA. Baktēriju metabolītu ietekme uz zarnu barjeras funkciju un saimnieka imunitāti: uzmanība tiek pievērsta baktēriju metabolismam un tā nozīmei zarnu iekaisumam. Front Immunol 2021;12:658354.

Geirnaert A, Calatayud M, Grootaert C et al. Butirātu ražojošās baktērijas, kas in vitro papildinātas ar Krona slimības pacienta mikrobiotu, palielināja butirāta veidošanos un uzlaboja zarnu epitēlija barjeras integritāti. Sci Rep 2017;7:11450.

Ghosh TS, Rampelli S, Jeffery IB u.c. Vidusjūras diētas intervence maina vecāka gadagājuma cilvēku zarnu mikrobiomu, samazinot vājumu un uzlabojot veselības stāvokli: NU-AGE 1-gadu diētas iejaukšanās piecās Eiropas valstīs. Gut 2020; 69: 1218–28.

Grattagliano I, Ubaldi E, Portincasa P. Narkotiku izraisīts enterokolīts: profilakse un vadība primārajā aprūpē. J Dig Dis 2018;19: 127–35.

Guo Q, Goldenberg JZ, Hamphrey C u.c. Probiotikas ar antibiotikām saistītas caurejas profilaksei bērniem. Cochrane Database Syst Rev 2019;4:CD004827. Hajam IA, Dar PA, Shahnawaz I et al. Baktēriju flagellīns, spēcīgs imūnmodulējošs līdzeklis. Exp Mol Med 2017;49:e373.

Hamdeh S, Micic D, Hanauer S. Narkotiku izraisīts kolīts. Clin Gastroenterol Hepatol 2021a;19:1759–79.

Hamdeh S, Micic D, Hanauer S. Pārskata raksts: narkotiku izraisīts tievās zarnas bojājums. Aliment Pharmacol Ther 2021b;54:1370–88.

Hang S, Paik D, Yao L u.c. Žultsskābes metabolīti kontrolē TH17 un Treg šūnu diferenciāciju. Daba 2019;576:143–8.

Hara A, Ota K, Takeuchi T u.c. Divkāršā prettrombocītu terapija neietekmē mazas devas aspirīna izraisītu tievās zarnas gļotādas bojājumu biežumu pacientiem pēc perkutānas koronāras iejaukšanās koronārās stenozes gadījumā: daudzcentru šķērsgriezuma pētījums. J Clin Biochem Nutr 2018;63:224–9.

He J, Zhang P, Shen L u.c. Īsās ķēdes taukskābes un to saistība ar signalizācijas ceļiem iekaisuma, glikozes un lipīdu metabolismā. Int J Mol Sci 2020a; 21:6356.

He L, Zhang F, Jian Z u.c. Stahioze modulē zarnu mikrobiotu un mazina dekstrāna sulfāta nātrija izraisītu akūtu kolītu pelēm. Saudi J Gastroenterol 2020b;26:153–9.

Higashimori A, Watanabe T, Nadatani Y et al. NLRP3 iekaisuma aktivācijas mehānismi un tā loma NPL izraisītā enteropātijā. Mucosal Immunol 2016;9:659–68. Hosseinkhani F, Heinken A, Thiele I u.c. Zarnu baktēriju metabolītu ieguldījums neinfekcijas slimību cilvēka imūnsignalizācijas ceļā. Zarnu mikrobi 2021;13:1–22.

Hu J, Van C, Huang X u.c. Zarnu mikrobiotas mediētās sekundārās žultsskābes regulē dendritiskās šūnas, lai ar TGR5 signālu palīdzību vājinātu autoimūno uveītu. Cell Rep 2021;36:109726.

Imhans F, Bonders MJ, Vich Vila A et al. Protonu sūkņa inhibitori ietekmē zarnu mikrobiomu. Gut 2016;65:740–8.

Jardou M, Provost Q, Brossier C et al. Zarnu mikrobioma izmaiņas mikofenolātu izraisītā enteropātijā: ietekme uz īsās ķēdes taukskābju profilu peles modelī. BMC Pharmacol Toxicol 2021;22:66.