Vitamīnu loma neirodeģeneratīvās slimībās: atjauninājums, 3. daļa

5.2. Uz vitamīniem balstīti pētījumi ar dzīvniekiem un šūnām Alcheimera slimībā

Tomēr streptozotocīna (STZ) izraisītā AD peles modelī beta-karotīns, VitA forma, ievērojami uzlaboja kognitīvās funkcijas un oksidatīvā stresa rādītājus un samazināja toksisko B-amiloīda fragmentu līmeni [194].

Oksidatīvais stress attiecas uz virkni nevēlamu reakciju organismos, kur brīvie radikāļi un reaktīvās skābekļa sugas dažādu iemeslu dēļ pārsniedz organisma antioksidantu spēju. Šīs reakcijas var nelabvēlīgi ietekmēt cilvēka ķermeņa parastās fizioloģiskās funkcijas, tostarp smadzeņu atmiņu.

Tomēr, nepārtraukti attīstoties zinātnei un tehnoloģijām, cilvēkiem ir dziļāka izpratne par saikni starp oksidatīvo stresu un atmiņu. Esošie pētījumi liecina, ka mērenam oksidatīvajam stresam ir zināma veicinoša ietekme uz atmiņu, īpaši veicinot enolāzes un SOD aktivitāti, tādējādi uzlabojot smadzeņu šūnu antioksidantu spēju, mazinot smadzeņu šūnu bojājumus un saglabājot atmiņu. un veicināšana.

Turklāt pareiza fiziskā slodze, diēta, miegs un citas dzīvesveida izmaiņas var arī samazināt oksidatīvā stresa negatīvo ietekmi uz atmiņu, vēl vairāk uzlabot smadzeņu antioksidantu spēju un tādējādi veicināt atmiņas uzlabošanos.

Tāpēc mums nav pārāk daudz jāuztraucas par oksidatīvā stresa ietekmi uz atmiņu. Tā vietā mums jākoncentrējas uz veselības aprūpi un veselību mūsu ikdienas dzīvē, lai mazinātu oksidatīvā stresa ietekmi uz smadzenēm un uzturētu labu atmiņu. Es uzskatu, ka ar pareizo pieeju ikvienam var būt veselīgas un neaizmirstamas smadzenes. Var redzēt, ka mums ir jāuzlabo atmiņa, un Cistanche deserticola var ievērojami uzlabot atmiņu, jo Cistanche deserticola var regulēt arī neirotransmiteru līdzsvaru, piemēram, palielināt acetilholīna un augšanas faktoru līmeni. Šīs vielas ir ļoti svarīgas atmiņai un mācībām. Turklāt Cistanche deserticola var arī uzlabot asins plūsmu un veicināt skābekļa piegādi, kas var nodrošināt, ka smadzenes saņem pietiekami daudz barības vielu un enerģijas, tādējādi uzlabojot smadzeņu vitalitāti un izturību.

Noklikšķiniet uz zināt bagātinātājiem, lai uzlabotu atmiņu

In vitro un in vivo pētījumi ar dzīvniekiem liecina, ka VitA un beta-karotīns kavē A oligomerizāciju un agregāciju (3. attēls) [146,195,196]. Turklāt VitC mazināja neirodeģenerācijas progresu un uzlaboja uzvedības trūkumus AD peles modelī [197]. Tādējādi VitA, VitC un VitE terapijas kombinācija var nodrošināt sinerģisku efektu un darboties kā adjuvanti, novēršot neirodeģenerācijas progresēšanu AD [198].

AD peles modelī neironu disfunkcija tika ievērojami vājināta, intranazāli ievadot 9-cis retinoicīdu (9-cis RA). Tā varētu būt jauna terapeitiska iespēja AD profilaktiskai ārstēšanai. Astrocītu aktivāciju, neiroiekaisumu un A agregāciju ievērojami samazināja 9-cis RA AD transgēnās peles modelī, salīdzinot ar kontrolēm (3. attēls). 

Tā rezultātā AD modelī tika atjaunoti sinaptiskie deficīti, salīdzinot ar pelēm, kas apstrādātas ar nesēju [199]. Retinoīdiem ir spēcīga terapeitiskā efektivitāte progresējošas neirodeģenerācijas novēršanā, inhibējot neiroiekaisuma procesus AD gadījumā [200]. Lai gan AD veido 60–80% demences, ir arī citi veidi, piemēram, vaskulārā demence (VD), frontotemporālā demence (FTD), Vernikas-Korsakofa sindroms utt. [201,202].

Interesanti, ka Wernicke-Korsakoff ir demences veids, ko izraisa VitB1 (tiamīna) trūkums, un VitB1 piedevas ir izmantotas šāda veida demences ārstēšanai [203]. Līdzīgi frontotemporālās daivas deģenerācijas simptomi parādās vaskulārās demences gadījumā, un VitB1 papildināšana ievērojami uzlabo šos simptomus [204]. VitB12 un folātu (VitB9) deficīts ir novērots arī VD un AD pacientiem [205].

Nopietns niacīna (VitB3) trūkums izraisa pellagru, slimību, kam raksturīga caureja, dermatīts un demence, ko ārstē ar niacīna piedevu [159, 206]. Tādējādi VitB parāda terapeitisko aktivitāti AD un citu demenču gadījumā. Citā pētījumā pirmapstrāde ar VitC novērsa kognitīvos traucējumus un uzlaboja bioķīmiskos pasākumus, piemēram, samazināja proinflammatoriskus citokīnus, modulēja anti-apoptotisko aktivitāti un veicināja p38 mitogēnu aktivētās proteīna kināzes (MAPK) aktivācijas fosforilēšanos ar LPS ārstētās micītes hipokampā. 207].

AlCl3 (100 mg/kg) inducētā Alcheimera slimības (AD) žurku modelī askorbīnskābe (100 mg/kg dienā 15 dienas) mazināja bioķīmiskos un uzvedības trūkumus, kā arī neiropatoloģiskas izmaiņas ar tās antioksidatīvo aktivitāti. Askorbīnskābei ir AChE inhibējoša un antiproteolītiska aktivitāte. Tādējādi AD progresēšanu kavē askorbīnskābes papildināšana [208].

Tādējādi VitCimproved izziņas spējas, modulējot oksidatīvo stresu un neiroiekaisuma parametrus. Pētījums parādīja, ka neliela VitC deva (200 un 400 mg/kg ķermeņa masas) nodrošina aizsardzību pret kolhicīna izraisītu neiroiekaisumu izraisītu neirodeģenerāciju un kognitīviem traucējumiem, iznīcinot brīvos radikāļus. Tomēr, no otras puses, lielāka VitC deva (600 mg/kg ķermeņa masas) bija atbildīga par oksidatīvā stresa, neiroiekaisumu un kognitīvo traucējumu rašanos. Tāpēc VitC uzrādīja dubultu aktivitāti ar aizsardzību mazākās devās un bojājumus lielākās devās [209].

VitD3 uzlaboja kognitīvo funkciju, inhibējot neiroiekaisuma un oksidatīvā stresa reakcijas un uzlaboja holīnerģisko funkciju STZ izraisītas AD peles modelī [210]. VitD uzlaboja ar vecumu saistīto kognitīvo samazināšanos žurku modelī, modulējot proinflammatorisko citokīnu aktivitāti. VitD arī samazināja amiloīda slodzi, kas ir atbildīga par kognitīviem traucējumiem [211].

Nesen veikts pētījums parādīja, ka maksakalcitols, VitD aktīvās formas analogs, uzlaboja kognitīvo funkciju un inhibēja LPS izraisītu neiroiekaisumu AD žurku modelī, izmantojot Keap1/Nrf2 un MAPK-38p/ERK signalizācijas ceļus [212]. Tādējādi VitD un tā analogi efektīvi novērš AD patoloģiju dzīvnieku modeļos un AD pacientiem [177,183]. D vitamīna deficīts veicina AD līdzīgu patoloģiju, samazinot antioksidanta potenciālu. Uzlabota beta amiloīda ražošana, paaugstināts tau fosforilācijas statuss, pastiprināta iekaisuma slodze un atspoguļots VitD deficīts pelēm.

Samazināta aktīvās VitD formas koncentrācija var ievērojami uzlabot AD un demences risku [213]. D-galaktozes izraisītu atmiņas traucējumu peļu modelī neiroprotektīvo aktivitāti parāda VitD, izmantojot SIRT1/Nrf-2/NF-kB signalizācijas ceļus [214].

Tādēļ pacientiem AD ārstēšanas laikā ir jāpārbauda un jāpārvalda VitD līmenis [215]. Ilgstoša VitE ievadīšana nodrošināja labākus rezultātus, jo tā efektīvi darbojās ar A plāksnēm un NFT. Turklāt VitE veids, tokoferols, novērsa progresējošu eirodeģenerāciju AD dzīvnieku modeļos [190]. Turklāt -tokoferols uzrādīja sinerģisku iedarbību ar antioksidantiem un pretiekaisuma savienojumiem, kas ir labvēlīgi AD ārstēšanā [190, 216].

Retrospektīvā pētījumā multivitamīniem ir terapeitiskais potenciāls, lai uzlabotu kognitīvos traucējumus. Šajā multivitamīnu retrospektīvajā pētījumā augstāka folātu koncentrācija uzlaboja kognitīvo veiktspēju, kā liecina tā MMSE rezultāts. Folātu deficīts ir tieši saistīts ar hiperhomocisteinēmiju un ir saistīts ar sliktāku kognitīvo darbību. Būs nepieciešami turpmāki pētījumi, lai noteiktu optimālo vitamīnu statusu skartajiem indivīdiem [191]. Cits uz multivitamīnu balstīts pētījums liecina par B6, B12 vitamīna, folātu un holīna neiroprotektīvo lomu hipoksijā. Šī multivitamīnu terapija ievērojami mazināja hipoksijas izraisīto atmiņas deficītu. Samazināta tau hiperfosforilācija un pazemināts homocisteīna līmenis tiek atklāts ar B6, B12 vitamīnu, folātu un holīna ārstēšanu. Šī multivitamīnu pieeja uzlaboja atmiņas funkcijas [217].

Tāpēc vienas vitamīnu bāzes pieejas vietā multivitamīnu stratēģija varētu piedāvāt labākas terapeitiskās iespējas AD un MCI. K2 vitamīns novērš A izraisītu neirotoksicitāti ar fosfatidilinozitola 3-kināzes (PI3K) saistīto signalizācijas ceļu [218]. Visbeidzot, vitamīni ir pētīti AD un citu demences veidu ārstēšanai, un daudzi no šiem pētījumiem liecina par vitamīniem. ' labvēlīga loma ar pierādījumiem par VitA, kas kavē A plāksnīšu veidošanos, un VitB, VitC, VitD un VitE, kas ietekmē neirokognitīvās lejupslīdes progresēšanu.

Līdz ar to daudzu vitamīnu neadjuvantās terapijas loma AD ārstēšanā ir nepietiekami novērtēta [146]. Tāpēc turpmākie klīniskie pētījumi, kuros AD terapijā izmanto vitamīnus, varētu izgaismot svarīgu informāciju par to, kā vitamīni palīdz mazināt AD simptomus.

6. Vitamīni Hantingtona slimībā

Hantingtona slimība (HD) ir arī progresējošas, neirodeģeneratīvas CNS slimības piemērs. Līdzīgi kā PD un AD, motoriskās anomālijas, demence un psihiskas problēmas ir galvenās HD pazīmes [219,220]. HD izraisa dominējoša ģenētiska mutācija, kas pagarina huntingtīna gēna daļu, atkārtojot trinukleotīdu (CAG) segmentus (vairāk nekā 36 atkārtojumi), izraisot toksiskus intracelulāros poliglutamīna agregātus un neironu degradāciju [221 222] (4. attēls). HD patoģenēzē ir iesaistītas vitamīnu izmaiņas [223].

Oksidatīvais stress ir viens no galvenajiem faktoriem, kas izraisa progresējošu neirodeģenerāciju. Antioksidatīvā terapija, kas vērsta uz reaktīvām skābekļa sugām, parāda iespējamo ietekmi, samazinot stresa slogu saistītajās neironu šūnās [224]. Līdzīgi kā AD un PD, vitamīni piedāvā arī spēcīgu antioksidatīvu aktivitāti un novērš progresējošu neirodeģenerāciju HD gadījumā [225]. RA ir visvairāk pētītā VitA forma, un tās receptori atrodas CNS [226]. RA efektīvi regulē pieaugušo smadzeņu fizioloģiju, izmantojot savus receptorus [227–229].

Tomēr darbības mehānisms nav skaidri saprotams. Viena no galvenajām RA receptoru vietām striatumā, smadzeņu reģionā, kas ir kritisks kustības plānošanai un izpildei, izziņai, atalgojumam un motivācijai [230, 231]. Viena RA receptoru izoforma, kas pazīstama kā retinoīnskābes receptors (RAR), tiek plaši pētīta PD, AD un HD [232]. RAR transkripcijas mērķu raksturojums, izmantojot genoma mēroga analīzi, identificēja iespējamos RAR aktivitātes darbības mehānismus [230]. RAR kontrolē striatālo ceļu, izmantojot transkripciju, enerģijas metabolismu un neirotransmisiju, izmantojot G-proteīnu, cAMP un kalcija signālus [230]. HD transgēnu peles modeļos retinoīdu inducētie striatālie signalizācijas gēni tiek samazināti [233].

Turklāt RAR receptors ir sekvestrēts huntingtīna proteīna agregātos R6/2 peles striatumā [230]. Šie pētījumi liecina, ka RA signalizācija ir apdraudēta HD un veicina HD patoloģiju. Tāpēc zāles, kas paredzētas šim signalizācijas ceļam, var piedāvāt iespējamu HD ārstēšanu. Līdzīgi kā AD un PD, būs nepieciešami vairāk pētījumu, lai izdarītu konkrētu secinājumu par RA un tā receptoru darbības mehānismu HD terapijā [230].

Tiamīna (VitB1) tiešā saistība ar HD nav skaidra, taču rezultāti ir parādījuši, ka tiamīna deficīts izraisa oksidatīvo stresu un neiroiekaisumus, kas varētu veicināt HD progresēšanu [234–236]. Pētnieki pētīja papildinātā tiamīna lomu HD patoģenēzē, novērtējot cilvēka Blimfocītu dzīvotspēju ar un bez patoloģiska huntingtīna gēnu [237].

Rezultāti liecināja, ka enerģijas metabolisms ir būtisks solis HD patoģenēzē, un tiamīna deficīts izraisīja šūnu enerģijas metabolisma samazināšanos, mainot dažādu gēnu ekspresiju. HD cilvēka B limfocītu modelī ietekmētie gēni bija gliceraldehīda -3-fosfātdehidrogenāze (GAPDH), izocitrāta dehidrogenāzes gēns (IDH1) un izšķīdušās vielas nesējģimenes 19., 3. locekļa (SLC19A3) gēns. GAPDH, IDH1 un SLC19A3 ir iesaistīti ATP un citu lielu enerģiju saturošu molekulu sintētiskajā procesā [237]. Tādējādi tiamīns kontrolē enerģijas metabolismā iesaistīto gēnu ekspresiju un var nodrošināt efektīvu HD terapiju. Nesenie rezultāti parādīja, ka nikotīnamīds (VitB3) uzlabo motorisko darbību un novērsa 3-nitropropionskābes (NPA) izraisītas ar HD saistītas neirodeģenerācijas progresēšanu. redoks stāvokļa līdzsvarošana žurkas modelī.

Turklāt nikotīnamīds uzlaboja arī histopatoloģiskos parametrus, samazinot laktātdehidrogenāzes ekspresiju, kas ir audu degradācijas marķieris [238]. Tādējādi nikotīnamīdam piemīt spēcīga neiroprotektīva aktivitāte ķīmiski inducētā HD žurku modelī.

VitC, klīnicistu visbiežāk izrakstītais vitamīns, ir iesaistīts daudzās ķermeņa funkcijās, tostarp stājas stabilitātē un kaulu veselībā. Stājas stabilitāte ir visizplatītākā motora anomālija, kas novērota neirodeģeneratīvu slimību laikā, un kaulu blīvums ir būtiski saistīts ar VitC koncentrāciju serumā [239–242]. Tāpēc VitC aktivitāte HD ir plaši izpētīta. HD transgēnu peļu modeļi uzrāda askorbāta (VitC) disregulāciju kortikālajā un striatālajā ceļā [243]. Šie ceļi regulē askorbāta aktivitāti ar neirotransmitera glutamāta palīdzību HD patoģenēzē. Glutamāta transportieri uz astrocītiem ir atbildīgi par ekstracelulārā glutamāta izvadīšanu [244].

Transgēnā HD modelī tika traucēta gan askorbāta izdalīšanās, gan glutamāta uzņemšana [245]. Ārējais askorbāts bija atbildīgs par palielinātu glutamāta uzņemšanu un līdz ar to HD progresēšanas kavēšanu [245]. Turklāt rezultāti liecināja, ka glutamāta uzņemšanai ir nepieciešama askorbāta izdalīšanās, un, ja nav askorbāta, glutamāta receptoru aktivitāte tiek apdraudēta pārmērīgas aktivācijas dēļ [245]. Pārmērīgi aktīvi glutamatereceptori bija atbildīgi par kortikostriatālā ceļa disregulāciju un veicināja HD patoģenēzi R6/2 peles HD modelī [246].

Turklāt askorbāta deficīts veicināja uzvedības deficītu HD gadījumā, ietekmējot striatālo ceļu R6/2 peles modelī un askorbāta uzņemšanu mazināja uzvedības novirzes [245,246]. Ir nepieciešami turpmāki pētījumi, lai noskaidrotu askorbāta un glutamāta mijiedarbību dažādos signalizācijas ceļos. to ietekme uz motoro funkciju.Kalcitriols (VitD) arī spēlē nozīmīgu lomu muskuļu spēka un kaulu blīvuma nodrošināšanā. Kā tāds, VitD deficīts ir tieši saistīts ar motoriskām anomālijām [247,248]. Pētījumā ar institucionāliem HD pacientiem tika konstatēta augsta VitD deficīta vai nepietiekamības izplatība, un tika novērota pozitīva saistība starp kalcifediola 25 (OH)D līmeni, kas ir Vit Dstatus indikators, un ambulatorajām spējām [221].

Transgēnās peles HD modelī kalcitriola papildināšana būtiski uzlaboja klīniskos simptomus un pagarināja dzīves ilgumu [249]. Tādējādi seruma kalcitriols ir pozitīvi saistīts ar HD ārstēšanu. Lokalizētā un ierobežotā klīniskā pētījumā -tokoferols, galvenā VitE sastāvdaļa, palēnināja ar HD saistītu motorisko anomāliju progresēšanu [250]. Kasparová et al. pētīja CoQ10 un VitE sinerģisko iedarbību NPA inducētā žurku modelī HD. NPA inducētajiem žurku modeļiem ir samazināta enerģijas homeostāze. Viņi atklāja, ka viņu HD modelī tika palielināta kreatinekināze (CK), enerģijas biomarķieris smadzeņu slimībās. No otras puses, CoQ10, ATP un elektronu transportēšanas ķēdes aktivitāte tika samazināta.

Interesanti, ka CoQ10 un VitE papildināšana šīs novirzes mainīja [251]. Rezumējot, HD ārstēšanai vitamīni piedāvā adjuvantas terapeitiskās iespējas. Gan VitC, gan VitD novērš pozas nestabilitātes progresēšanu HD pacientiem. CoQ10, VitE, nikotīnamīds (VitB3) un VitB1 uzrāda nozīmīgu neiroprotektīvu aktivitāti, lai samazinātu HD pacientu slodzi. Turklāt VitA un vairāki intracelulāri mediatori, piemēram, kalcijs un cikliskais adenozīna monofosfāts, ir iesaistīti HD vitamīnu mediētajā aizsardzībā. Liela mēroga klīniskie pētījumi var palīdzēt atklāt detalizētus darbības mehānismus, kas ir saistīti ar vitamīnu neiroprotektīvo iedarbību HD patoģenēzē.

7. Vitamīni multiplās sklerozes gadījumā

Multiplā skleroze (MS) raksturojas ar progresējošu neironu iekaisumu un sekojošu neirodeģenerāciju [252]. CNS ķermeņa imūnsistēma uzbrūk mielīna apvalkiem, kas pārklāj un aizsargā nervu šķiedras [253, 254]. Kustību anomālijas, redzes problēmas, nogurums un sāpes ir bieži sastopami simptomi, kas saistīti ar MS. MS etioloģija nav skaidri noteikta [255]. Tomēr tiek uzskatīts, ka gan vides, gan ģenētiskie faktori ir vienlīdz atbildīgi par MS [256]. Lai gan MS nevar izārstēt, ir pētīta vitamīnu lietderība MS terapijā to antioksidantu aktivitāšu dēļ. VitD ir aizsargājoša iedarbība MS, kas parasti ir atkarīga no pacienta attīstības stadijas. Tādējādi VitD papildināšana bija iedarbīgāka MS līdzīgo eiroiekaisumu mazināšanā mazuļu/pusaudžu žurku MS modelī, salīdzinot ar pieaugušiem dzīvniekiem [257]. Novērošanas pētījumi un klīniskie pētījumi ir parādījuši, ka samazināts VitD līmenis asinīs ir riska faktors MS attīstībai [258–260]. Papildinājumi ar VitD uzrāda spēcīgu pretiekaisuma darbību, palielinot baltās vielas oksidāciju. Tomēr VitD pārdozēšana var izraisīt hiperkalciēmiju, toksisku kalcija uzkrāšanos asinīs [259,261–264]. MS pacientiem papildināšana ar VitD uzlaboja asins perfūziju, kas atbalsta audu apgādi ar skābekli un tādējādi samazina neiroiekaisumus un neirodeģenerāciju [265].

Vairāki pētījumi liecina, ka apolipoproteīna E līmeni un divas VitD saistošā proteīna (DBP) izoformas cerebrospinālajā šķidrumā varētu izmantot kā potenciālos biomarķierus MS diagnosticēšanai [266,267]. Turpretim citā pētījumā tika konstatēta nesaikne starp DBP, MS un VitD asins paraugos no MS pacientiem [268]. Tāpēc ir nepieciešami lielāki kontrolēti klīniskie pētījumi, lai novērtētu VitD papildināšanas efektivitāti MS terapijā. In vitro un in vivo pētījumi liecina par VitA/retīnskābes labvēlīgo ietekmi MS ārstēšanā [269,270].

VitA uzrādīja pretiekaisuma un antioksidantu aktivitāti smadzenēs, un VitA līmenis serumā bija pazemināts MS pacientiem [269 271–273]. VitA uzlaboja astrocītu darbību, izraisīja remielinizāciju un nomāca imūnfunkciju MS pacientiem [218 269 274–277]. Turpretim viena pētījuma rezultāti neuzrādīja korelāciju starp VitA koncentrāciju serumā un MS progresēšanu [278]. Līdz šim dažos pētījumos ir pētīta VitC vai VitE antioksidantu spējas iespējamā terapeitiskā iedarbība MS ārstēšanā [279]. Tomēr vairāki pētījumi ir parādījuši, ka, salīdzinot ar veseliem indivīdiem, MS pacientiem ir pazemināts VitC līmenis [280–282]. Tiešas intrahipokampālās VitC injekcijas MS žurku modelī uzlaboja atmiņas disfunkciju pasīvās izvairīšanās mācībās [283]. Pētījumi, kuros pētīja VitE, parādīja oligodendrocītu funkcijas uzlabošanos un ar nekrozes procesu saistīto faktoru inhibīciju MS [284].

Tā kā pašlaik par VitC un VitEin MS ir ierobežots informācijas apjoms [285]. VitB loma MS ir ļoti pretrunīga. Dažos pētījumos ir atklāts, ka MS pacientiem ir samazināts VitB līmenis, savukārt citi neuzrāda saistību starp VitB līmeni un MS [286]. Tomēr VitB joprojām var būt noderīgs MS terapijā. Vitamīni B9 un B12 regulē imūno funkciju MS, efektīvi uzlabojot homocisteīna uzņemšanu, kas ir atbildīgs par mielīna apvalku sintēzi [287–291]. Turklāt ir izpētīta VitB1, VitB3 un VitB6 loma MS. VitB3 uzrādīja remielinizācijas spēju un, iespējams, efektīvs MS ārstēšanā [292]. Lielu devu tiamīna (VitB1) terapija uzlaboja nogurumu, kas parasti ir saistīts ar MS [293].

Ir vajadzīgi vairāk klīnisko pētījumu, lai apstiprinātu VitB lomu MS terapijā. Tā kā daudzi novērojumi ir saistīti ar VitD līmeni ar MS risku, un VitD pretiekaisuma darbību dēļ liela uzmanība ir pievērsta VitD izmantošanai profilaksei. un/vai MS iejaukšanās (vispusīgu pārskatu sk. Sintzel 2018) [260]. Turklāt citi vitamīni, piemēram, VitA un VitE, to pretiekaisuma un antioksidanta iedarbības dēļ var būt noderīgi palīglīdzekļiem MS ārstēšanā [269,270,294,295]. VitB loma MS joprojām ir pretrunīga. Turpmākie klīniskie pētījumi ir nepieciešami, lai noteiktu katra vitamīna lomu iespējamā MS ārstēšanā.

8. Vitamīni amiotrofās laterālās sklerozes gadījumā

Amiotrofiskā laterālā skleroze (ALS) ir nāvējoša motoro neironu slimības (MND) forma, kurai raksturīga progresējoša motoro neironu deģenerācija smadzenēs un muguras smadzenēs. Motoro neironu zudums izraisa visa ķermeņa muskuļu masas pasliktināšanos [296–298 ].Līdzīgi kā MS, ir veikts ļoti maz pētījumu par vitamīnu lomu ALS gadījumā.Tomēr, tāpat kā MS gadījumā, pastāv spēcīga korelācija starp ALS un VitD papildināšanu. ALS pacientiem un dzīvnieku modeļiem VitD aktīvā forma ir samazināta. ALS [81 299].

Tika pierādīts, ka VitD aizsargā motoros neironus in vitro, un VitD līmenis plazmā bija tieši saistīts ar slimības smagumu ALS pacientiem [300]. Ģenētiskie pētījumi ir parādījuši, ka VitD ir saistīts ar ALS patoloģiju, regulējot dažādus imūnkomponentus, piemēram, nodevām līdzīgus receptorus, galvenās histokompatibilitātes kompleksa (MHC) II klases molekulas, poli (ADP-ribozes) polimerāzi 1 (PARP1) un hēma oksigenāzi.{5 }} (HO-1) [81]. Turklāt VitD ietekmē ALS patoloģiju, izmantojot šūnu signalizācijas mehānismus, tostarp Wnt/-katenīnu, mitogēnu aktivētu proteīnkināzi (MAPK), glutamātu, prostaglandīnus, reaktīvās skābekļa sugas ( ROS), matricas metaloproteināzes un slāpekļa oksidāzes sintāzes [81]. ALS transgēno peļu modeļos VitD papildināšana mazināja muskuļu vājuma simptomus un uzlaboja motora funkcionālo spēju, bet nenovērsa galīgo slimības iznākumu [201–303].

Turpretim nesen veiktā ALS pacientu pētījumā netika konstatēts VitD līmeņa samazinājums un VitD papildināšana, lai uzlabotu šīs slimības prognozi [304]. Tāpēc ir nepieciešami turpmāki pētījumi, lai noteiktu VitD lomu ALS patofizioloģijā. VitE papildināšanas ietekme tika uzraudzīta klīniskā pētījumā. Rezultāti liecināja, ka indivīdiem, kuri nelietoja regulāro VitE devu, bija agrīna nāve, salīdzinot ar tiem, kuri regulāri lietoja VitE papildinājumus. Šajā pētījumā arī secināts, ka VitE ievērojami uzlaboja ALS pacientu motorisko darbību [305].

Pētījumā, kurā galvenā uzmanība tika pievērsta transkripcijas profiliem, VitE novērsa NSC{0}} motoro neironsīna ALS nāvi, samazinot c-Jun N-termināla kināzes (JNK) un p38 MAPK ceļu (šūnu nāve) un paaugstinot ekstracelulārā signāla regulēšanu. -regulēti kināzes (ERK) ceļi (šūnu izdzīvošana) [306]. Rezumējot, ALS ir atbildīga par progresējošu muskuļu deģenerāciju. Vitam D un VitE var būt labvēlīga darbība ALS gadījumā, aizsargājot motoros neironus un uzlabojot motoriskos simptomus. Tomēr ir vajadzīgi vairāk pētījumu, lai pilnībā izprastu šo vitamīnu lomu un atklātu citu vitamīnu iespējamo izmantošanu ALS ārstēšanā.

9. Vitamīni prionu slimībās

Prionu slimība (PRD), kas pazīstama arī kā transmisīvā sūkļveida encefalopātija, ir progresējoša neirodeģeneratīva slimība, ko izraisa patoloģiska prionu proteīna uzkrāšanās, kas izraisa smadzeņu bojājumus [307]. Strukturālās atšķirības rodas starp divām prionu proteīna formām [308]. PrPC ir normāls prionu proteīns, savukārt nepareizi salocīts PrPSc (skrepi slimība) ir patogēnā forma [309]. Atšķirība starp abām prionu proteīna versijām ir sekundārajā struktūrā [310, 311]. Sekundārā struktūra - spirāles motīvi normālā proteīnā tiek pārveidoti par lokšņu sekundārajām struktūrām, kas izraisa olbaltumvielu nepareizu salocīšanu un toksicitāti. Šīs konversijas molekulārie mehānismi nav skaidri [312].

Vitamīni novērš prionu proteīna normālās formas pārvēršanos par patogēno formu [313]. Dažādi mikroelementi, tostarp varš (Cu) un dzelzs (Fe), ir iesaistīti arī prionu proteīna normālas formas uzturēšanā ar vitamīnu palīdzību [314]. Turklāt tiek uzskatīts, ka oksidatīvais stress un iekaisums izraisa prionu proteīna patogēnās formas veidošanos. Tāpēc savienojumiem vai vitamīniem ar antioksidatīvām un pretiekaisuma īpašībām jābūt labvēlīgiem, lai samazinātu PRD risku [313]. Kobalamīna (Cbl, B12 vitamīna) deficītam ir liela nozīme CNS un perifērās nervu sistēmas (PNS) savienojuma traucējumos. ) [315 316].

Cbl deficīts galvenokārt ietekmē glia šūnas, mielīna apvalkus un nervu sistēmas intersticiju [317,318]. Žurku CNS Cbl deficīts izraisa epidermas augšanas faktora (EGF) samazināšanos un audzēja nekrozes faktora (TNF-) aktivitātes palielināšanos, kas izraisa mielīna bojājumus un glia aktivāciju gan CNS, gan PNS [319]. Interesanti, ka Cbl inhibē NF-κB ceļa kodola lokalizāciju, kas ir atbildīgs par citokīnu, piemēram, TNF-, regulēšanu un ietekmē PrPC normālās formas pārvēršanu slimajā formā [320].

Vēl viens vitamīns, kas attiecas uz PRD, ir VitD2, kas efektīvi šķērsoja BBB un nomāca PrPc oligomerizāciju, kas ir nepieciešams solis pirms PrPSc veidošanās [321]. Metāla homeostāzei ir svarīga loma CNS uzturēšanā [322]. Metāli piedalās kā kofaktori ar vitamīniem saistītajos terapeitiskajos procesos. Tādējādi vitamīnu efektivitāte samazinās, ja nav pietiekami daudz metāla jonu. Metāli piedalās arī dažādās ar enzīmu saistītās aktivitātēs CNS. Metāla homeostāzes anomālijas var būt atbildīgas par ROS veidošanos, kas varētu veicināt neirodeģeneratīvas slimības progresēšanu. PRD regulē arī metāla jonu koncentrācija [323].

Kaitīgi metāli no dzīvnieku olbaltumvielām var izraisīt PRD risku. Vidusjūras diētai var būt aizsargājoša loma PRD novēršanā [324]. Vidusjūras un diētas pamatā ir dārzeņi, augļi, garšaugi, dažādi rieksti, pupiņas un veseli graudi, kas ir bagāti ar polifenoliem, kas var šķērsot BBB un iedarboties uz vairākiem mērķiem, lai kavētu prionu proteīnu toksiskās formas veidošanos [313]. Polifenoli ir atbildīgi par kaitīgo metālu jonu regulēšanu un prionu proteīna agregētās formas kavēšanu [323]. Tādējādi Vidusjūras diēta kontrolē kaitīgo metālu aktivitāti un pierāda savu efektivitāti PRD progresēšanas novēršanā [323].

10. Vitamīni ar vecumu saistītās makulas deģenerācijā

Vitamīni ne tikai ietekmē PD, AD un HD, bet arī iedarbojas uz savu terapeitisko reakciju pret ar vecumu saistītu makulas deģenerāciju (AMD). Perorāla piedevas un diētas modifikācijas nodrošina ievērojamu aizsardzību pret AMD [325]. Age-Related Eye Disease Study2 (AREDS2) pētījumu grupa ierosināja, ka luteīnam/zeaksantīnam ir ļoti svarīga loma aizsardzībā pret AMD [326]. AMD gadījumā oksidatīvā stresa izraisītās konusveida šūnu anomālijas ievērojami uzlaboja VitD papildinājums [327]. Klīniskais pētījums par Korejas populāciju liecina, ka AMD deģenerācija progresē zemāka VitD līmeņa dēļ [328]. AMD patoģenēzē D vitamīna metabolismam ir ļoti jauna loma, ko norāda uz sistēmas bioloģiju balstīta analīze. Tāpēc mēs varam teikt, ka vitamīni ir arī ļoti efektīvi pret AMD. Būs vajadzīgi vairāk pētījumu, lai apstiprinātu vitamīnu pielietojamību un piemērotību AMD.

11. Secinājumi un nākotnes perspektīvas

Oksidatīvais stress un neiroiekaisums ir divi galvenie neirodeģeneratīvo slimību progresēšanas faktori. Tādējādi savienojumiem ar antioksidatīvajām un pretiekaisuma īpašībām jānodrošina ievērojama neiroaizsardzība. Pēdējos gados uzkrātie pierādījumi liecina, ka vitamīniem ir labvēlīga loma CNS slimību aizsardzībā, jo gan WSV, gan FSV var aizsargāt neironus no nāves [329,330]. PD, AD, HD, MS, ALS un PRD ir galvenās cilvēku neirodeģeneratīvās slimības. Šo slimību dzīvnieku modeļi ir izmantoti, lai pierādītu vitamīnu terapeitisko efektivitāti.

Tomēr vitamīnu izmantošana terapijā ir aizkavējusies, jo pētījumi liecina, ka nav korelācijas starp vitamīnu līmeni un neirodeģeneratīvām slimībām. Neskatoties uz to, vairāki klīniskie pētījumi apstiprina vitamīnu iespējamo lomu turpmākajā neirodeģeneratīvo slimību ārstēšanā. Hormesis ir svarīgs faktors, un tas jāņem vērā, plānojot vitamīnu devu. Hormesis atšķir vitamīnu labvēlīgo un toksisko aktivitāti noteiktā devā. Multivitamīnu papildināšana parāda terapeitiski stabilu potenciālu neirodeģeneratīvām slimībām, salīdzinot ar vienu vitamīnu balstītu iespēju. Multivitamīnu pieejā ir iesaistīti vairāki signalizācijas ceļi, kas var palielināt antioksidantu atbildes reakciju.

Šeit mēs apspriedām gan labvēlīgus, gan pretrunīgus pētījumus par vitamīnu lomu neirodeģeneratīvās slimībās. Ir nepieciešami turpmāki pētījumi, kas ietver dažādas zāļu devu paradigmas, dažādus dzīvnieku modeļus un dažādas ģeogrāfiskās atrašanās vietas, lai precīzi noteiktu vitamīnu iespējamo lomu neirodeģeneratīvo slimību ārstēšanā. Turklāt ir vēlami cilvēku klīniskie pētījumi, lai pierādītu vitamīnu efektivitāti un aizsargājošo lomu neirodeģeneratīvās slimībās.

Autora ieguldījums: SNR un PS uzrakstīja manuskriptu. Manuskripta rediģēšanu veica HWMS, EV, GA un MPS. Visi autori ir izlasījuši un piekrituši publicētajai manuskripta versijai.

Finansējums: nav piemērojams.

Institucionālās pārbaudes padomes paziņojums: nav piemērojams.

Informēts piekrišanas paziņojums: visi autori ir apstiprinājuši šī raksta saturu un piekrituši iesniegšanas politikām.

Paziņojums par datu pieejamību: Katrs no autoriem apstiprina, ka šis manuskripts iepriekš nav publicēts un pašlaik netiek izskatīts nevienā citā žurnālā. Turklāt visi autori ir apstiprinājuši šī raksta saturu un piekrituši iesniegšanas politikām.

Pateicības: autori arī atzīst universitātes piešķirto Komisijas DS Kothari pēcdoktorantūras stipendiju Sachchida Nand Rai (atsauces Nr.: F.4-2/2006 (BSR)/BL/19-20/0032) un Zinātniskās pētniecības dekānu (The Deanship of Scientific Research) DSR) Karaļa Abdulaziza universitātē Džidā, Saūda Arābijā, ir finansējusi šo projektu saskaņā ar dotācijas Nr. (FP-81-42). Autori arī vēlas izteikt atzinību uzņēmumam Biorender (https://app.biorender.com/biorender-templates (piekļuve 2020. gada 20. aprīlī)) par efektīvas platformas nodrošināšanu visu figūru izveidošanai.

Interešu konflikti: autori paziņo, ka nav interešu konflikta.

Atsauces
1. Darnton-Hill, I. Sabiedrības veselības aspekti vitamīnu deficīta profilaksē un kontrolē. Curr. Izstrādātājs Nutr. 2019, 3, nzz075.[CrossRef]

2. Shenkin, A. Mikroelementi veselībā un slimībās. Postgrad. Med. J. 2006, 82, 559–567. [CrossRef] [PubMed]

3. Woteki, CE; Thomas, PR In Eat for life: Pārtikas un uztura padomes ceļvedis, lai samazinātu hronisku slimību risku. Clin. Nutr.Insight 1993, 19, 7. [CrossRef]

4. Heaney, RP Uzturvielu problēma. Nutr. Rev. 2012, 70, 165–169. [CrossRef]

5. Šao, A.; Drenovskis, A.; Willcox, DC; Krāmers, L.; Lausted, C.; Egersdorfers, M.; Mathers, J.; Zvans, JD; Rendolfs, RK; Vitkamps, R.; un citi. Optimāls uzturs un pastāvīgi mainīgā uztura ainava: konferences ziņojums. Eiro. J. Nutr. 2017, 56, 1–21.[CrossRef] [PubMed]

6. Kurutas, EB Antioksidantu nozīme, kas spēlē lomu šūnu reakcijā pret oksidatīvo/nitrozīvo stresu: pašreizējais stāvoklis. Nutr. J. 2015, 15, 71. [CrossRef]7. Sies, H.; Štāls, V.; Sundquist, AR Vitamīnu antioksidanta funkcijas. Vitamīni E un C, beta-karotīns un citi karotinoīdi. Ann. NY Akad. Sci. 1992, 669, 7–20. [CrossRef]

8. Albahrani, AA; Greadi, RF taukos šķīstošie vitamīni: klīniskās indikācijas un aktuālie izaicinājumi hromatogrāfiskajiem mērījumiem.Klin. Biochem. Rev. 2016, 37, 27. [PubMed]

9. Bruno, EJ; Ziegenfuss, TN Ūdenī šķīstošie vitamīni: pētījumu atjauninājums. Curr. Sporta Med. Rep. 2005, 4, 207–213. [CrossRef][PubMed]

10. Said, HM; Mohammed, ZM Ūdenī šķīstošo vitamīnu uzsūkšanās zarnās: atjauninājums. Curr. Atzinums. Gastroenterols. 2006, 22 140–146. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com