Histona dezacetilāžu loma nieru attīstībā un slimībās 1. daļa

Abstrakts

Histona dezacetilāzes (HDAC)ir svarīgi epiģenētiskie regulatori, kas ir starpnieksdeacetilēšanagan histona, gan nehistona proteīniem. HDAC, īpaši I klases HDAC, ir ļoti izteikti nierēs un tiek pakļauti attīstības kontrolei. HDAC ir svarīga loma nieru veidošanā, īpaši nefrona priekšteču uzturēšanā un diferenciācijā. Vairākas pierādījumu līnijas apstiprina HDAC kritisko lomu dažādu nieru slimību attīstībā un progresēšanā. HDAC inhibitori (HDACis) ir ļoti efektīvi nieru slimību (tostarp nieru vēža) profilaksē un ārstēšanā. Labāka izpratne par molekulārajiem mehānismiem, kas ir HDAC lomas(-u) pamatā nieru slimības patoģenēzē un progresēšanā, visticamāk, ļoti palīdzēs izstrādāt efektīvākus un mazāk toksiskus selektīvus HDAC inhibitorus un kombinatorisko terapiju.

Atslēgvārdi

Histona dezacetilāzes · Histona dezacetilāzes inhibitori · Nieru slimība · Nieru vēzis

Ievads

Epiģenētika attiecas uz pārmantojamu izmaiņu izpēti gēnu ekspresijā un regulēšanā neatkarīgi no DNS sekvences. Pēdējos gados ir vērojama izpratne par epiģenētisko mehānismu kritisko lomu veselības un slimību jomā [1]. Izstrādes laikā hromatīnā tiek iestatītas epiģenētiskas modifikācijas, piemēram, DNS metilēšana, histona acetilēšana un histona metilēšana, lai noteiktu genoma programmēšanu konkrētā šūnā, mainot hromatīna struktūru un tādējādi DNS pieejamību transkripcijas iekārtām. Šo epiģenētisko modifikāciju pārrāvumi, ko izraisa vides iedarbība (piemēram, diēta, toksīni, zāles, vīrusu infekcijas), var izraisīt gēnu funkcijas disregulāciju, nemainot pašu DNS secību [1–3]. Tā kā epiģenētiskās anomālijas ir atkarīgas no gēnu un vides mijiedarbības, tās bieži ir fenotipiski mainīgas, kas labi atbilst plašajam nieru un urīnceļu anomāliju (CAKUT) un citas nieru slimības fenotipiskajam spektram [4–9]. Tāpēc, izprotot epiģenētisko pamatunieresattīstība varētu sniegt jaunu ieskatu nieru patoloģiskajos mehānismos un, cerams, pavērs jaunas iespējas CAKUT ārstēšanai vai profilaksei, izmantojot farmaceitiskos līdzekļus, kuru mērķis ir epiģenētiskie modifikatori. Šādas epiģenētiskas zāles jau tiek klīniski izmantotas vai tiek pētītas vēža, kā arī citu slimību ārstēšanai [10].

Histona acetilēšana noved pie acetilgrupas kovalentas pievienošanas lizīnam. Šāda pievienošana rada lokālu atvērtu hromatīnu, aktīvās transkripcijas zīmi, neitralizējot histona astes neto pozitīvo lādiņu un samazinot tā saistīšanos ar negatīvi lādētu DNS. Turpretim deacetilētie histoni spēcīgi mijiedarbojas ar DNS un rada lokālu tuvu hromatīnu, kas ir neaktīvās transkripcijas zīme. Promotora un pastiprinātāja histonu diferencētai acetilēšanai ir ļoti svarīga regulējoša loma attīstības procesos, šūnu proliferācijā un diferenciācijā. Nenormāla acetilēšana vai deacetilēšana izraisa dažādus traucējumus, piemēram, leikēmiju, epitēlija vēzi, trauslo X sindromu un Rubinšteina-Teibi sindromu [11]. Histona dezacetilāzes (HDAC) ir liela evolucionāri konservētu enzīmu saime, kas katalizē acetilgrupu noņemšanu no histona astēm. HDAC darbību neitralizē histona acetiltransferāzes (HAT), kas acetilē histona astes. Līdz šim 18 zīdītājiHDACir identificēti. Saskaņā ar filoģenētisko analīzi un to funkcijām HDAC iedala četrās klasēs: 1. klasē (Hdac1-3 un 8.), II klasē (Hdac4-7, 9–10.), III klasē (Sir2/Sirt 1.). –7), un IV klase (Hdac11). I, II un IV klasei ir nepieciešams cinks, lai to katalizētu, savukārt III klases dalībnieki paļaujas uz NAD. Starp tiem I klases HDAC ir plaši pētīti un raksturoti. Ņemot vērā, ka histona acetilēšana parasti ir saistīta ar aktīvo transkripciju, HDAC sākotnēji tika uzskatīti par vispārējiem transkripcijas līdzrepresoriem. Tomēr vēlāk ir kļuvis skaidrs, ka HDAC regulē gēnu ekspresiju ļoti selektīvi un uzrāda gan represīvu, gan aktivizējošu efektu [12]. Tā kā trūkst iekšējās DNS saistīšanās aktivitāšu,HDACnevar darboties atsevišķi, lai pildītu savas funkcijas dažādos fundamentālos bioloģiskos procesos [12].

Pēdējos gados ir veikti pētījumi par cilmes šūnu izmantošanu un ķīniešu augu izcelsmes līdzekli, lai ārstētunieru slimībasir izpelnījies lielu uzmanību. Abu terapiju galvenais mehānisms ir veicināt ievainoto nieru audu atjaunošanos un aizsargāt atlikušās nieru funkcijas.

Ķīniešu augu izcelsmes līdzeklis,cistanche, ir izmantots tradicionālajā ķīniešu medicīnā, lai ārstētu dažādashroniskas nieru slimībaskopš seniem laikiem. Tiek ziņots, ka cistanche spēj mazināt iekaisumu,samazināt nieru fibrozi, un veicināt ārpusšūnu matricas komponentu sintēzi. Ir atklāts, ka šo efektu izraisa tā bioaktīvie komponenti, tostarp daudzas fenola vielas, triterpenoīdi un kumarīni.

No otras puses, cilmes šūnu tehnoloģija ir izraisījusi revolūciju medicīnas praksē. Pētījumi ir parādījuši, ka cilmes šūnas var diferencēties pardažāda veida nieru šūnasun veikt terapeitiskas darbības, tostarp aizsargājot atlikušos funkcionālos nieru audus, palēninot audu fibrozi un atjaunojot bojātos nieru audus.

Galu galā tradicionālās ķīniešu medicīnas kombinācija ar mūsdienu zinātni varētu būt atslēga dažādu slimību ārstēšanānieru slimības. Šo stratēģiju pakāpeniski pieņēma medicīnas aprindās, un pētījumi jau ir parādījuši, ka kombinēta terapija ar cistanche un cilmes šūnu ārstēšanu var ievērojami samazināt mirstības līmeninieru slimības. 

Noslēgumā jāsaka, ka izmantošanacistancheun cilmes šūnu ārstēšana, ārstējotnieru slimībasuzrāda lielu potenciālu un prasa turpmāku izpēti. Abu ārstēšanas veidu kombinētā terapija varētu nodrošināt uzlabotu ārstēšanas iespēju tiem, kas saskaras ar nieru slimībām.

Noklikšķiniet uz Cistanches Herba nieru slimībām

Jautājiet vairāk:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Tas ir kļuvis skaidrsHDACvar iedarboties uz daudziem substrātiem papildus histoniem. Ir grūti noteikt dažādu HDAC histona substrāta specifiku. Galvenais iemesls ir tas, ka daudzi attīrītiHDACpiemīt ļoti zema dažādu HDAC dezacetilēšanas aktivitāte un funkcionālā dublēšana [13]. Ar viena HDAC locekļa zudumu vai notriekšanu var nepietikt, lai mainītu kopējo histona acetilāciju. Turklāt HDAC tiek pieņemti darbā mērķa gēnos, saistot tos ar transkripcijas kompleksiem (piemēram, Sin3 kompleksu, NuRD kompleksu un Co-REST kompleksu) [14]. Tādējādi HDAC specifika gēnu regulēšanā ir atkarīga no partneru proteīniem, ko tie saista ar dažādiem šūnu tipiem. Lai gan trim I klases HDAC locekļiem (HDAC1, HDAC2 un HDAC3) parasti ir līdzīgas secības pazīmes, daži pētījumi parādīja, ka HDAC3 (un, iespējams, visiem I klases HDAC) ir atšķirīga substrāta specifika [15, 16]. Ļoti iespējams, katram HDAC ir savs specifiskais mērķa profils noteiktos substrātos, kas prasa visaptverošu izmeklēšanu. Tāpat kā gandrīz visi fermenti, HDAC ir funkcionāli regulēti to darbībai. Starp daudziem regulēšanas mehānismiem dažādos līmeņos proteīnu un olbaltumvielu mijiedarbība un pēctranslācijas modifikācijas (PTM) ir divi labi baroti mehānismi. Daudzi HDAC nedarbojas atsevišķi, bet darbojas kā daudzproteīnu kompleksa sastāvdaļa, kas palīdz atsevišķiem HDAC efektīvāk un specifiskāk īstenot savu katalītisko aktivitāti [17]. Ļoti bieži HDAC darbojas, veidojot lielus olbaltumvielu kompleksus. Plašas bioķīmiskās analīzes parādīja, ka HDAC1 un HDAC2 līdzās pastāv trīs galvenajos daudzproteīnu līdzrepresoru kompleksos: Sin3, NuRD (nukleosomu remodelēšana un deacetilēšana) un CoREST (elementu {19}}klusēšanas transkripcijas faktora līdzrepresors) [14]. . HDAC ir ne tikai olbaltumvielu modifikatori, bet arī var tikt pakļauti dažādiem PTM. Fosforilēšana ir visplašākā pētījuma modifikācija. HDAC1 var fosforilēt ar kazeīna kināzi (CK2) un no cAMP atkarīgo kināzi PKA [18]. Fosforilācija gan serīnā (S) 421, gan S423 ir būtiska HDAC1 fermentatīvajai aktivitātei, un šo divu vietu mutācijas ievērojami samazina tā aktivitāti un kompleksa veidošanos. CK2 var arī fosforilēt HDAC2 vietās 422 un 424 (homologi HDAC1 S421 un S423) un S394, kas ir galvenā HDAC2 fosforilācijas vieta [19]. Konsekventi, izmantojot masas spektrometrijas analīzi, mēs atklājām arī S394 fosforilētā Hdac2 klātbūtni jaunattīstības nierēs (Liu et al., nepublicēts). Turklāt HDAC1 un HDAC2 fosforilāciju atgriezeniski regulē proteīna fosfatāze PP1 [20]. Pētījumi arī atklāja, ka PP2A regulē hipertrofisko reakciju, defosforilējot HDAC2 S394 cilvēka sirdī [21]. Kopumā HDAC ir svarīgi epiģenētiski modulatori, un tiem ir nozīme daudzos bioloģiskos procesos. Viņu aktivitātes stingri kontrolē vairāki mehānismi, piemēram, olbaltumvielu un olbaltumvielu mijiedarbība un PTM. Daudzproteīnu kompleksa veidošanās nosaka ne tikai HDAC aktivitāti, bet arī to substrāta specifiku. HDAC izraisītās molekulārās izmaiņas, visticamāk, būtiski ietekmēs cilvēku veselību un slimības. Šajā pārskatā mēs vēlētos aprakstīt HDAC lomu nieru attīstībā un slimībās.

HDAC loma nieru attīstībā

I klases HDAC visuresošā ekspresija un augstā dezacetilāzes aktivitāte atbilst to funkcionālajai nozīmei. HDAC1 parastās nokautās peles ir embrionāli letālas, kā rezultātā rodas smagi proliferācijas defekti un augšanas aizkavēšanās [22]. Pārsteidzoši, HDAC1 nosacītais izsitums ir labi panesams vairākos audos, un peles ir dzīvotspējīgas, ļoti iespējams, HDAC1 un HDAC2 funkcionālās dublēšanas dēļ vēlākā attīstībā un pēcdzemdību dzīvē [22]. HDAC 1 un HDAC2 vienlaicīga dzēšana ir kaitīga visos pārbaudītajos audos [22]. Turklāt HDAC{11}}null peles mirst pēc piedzimšanas 24 stundu laikā sirds disfunkcijas dēļ [22]. Nierēs,HDACir visuresoši un ļoti izteikti. RT-PCR analīze liecina, ka HDAC1, 2, 3, 4, 7 un 9 ir pakļauti attīstības kontrolei un ievērojami samazinās nobriešanas laikā no embrija līdz jaundzimušā un pieaugušā dzīvē [23]. Nieru kodollizātu Western blot analīze vēl vairāk apstiprina, ka Hdac1–3 proteīni ir ļoti daudz embrija nierēs un pēcdzemdību periodā tiek samazināti [23]. Imunokrāsošana atklāj, ka Hdac 1 un 2 ir izteikti izteikti dažādās jaunattīstības nieru populācijās pie jaundzimušo (P0) peļu nierēm, tostarp nediferencēta metanefriskā mezenhīma, zarojošie urētera pumpuri un stroma (1. attēls). ). Hdac1 un 2 pārklājas un vienīgi kodolā, kas izteikts jaunattīstības un P21 nierēs (1. attēls). Augsta Hdac3 ekspresija tika konstatēta arī jaunattīstības nierēs, tostarp podocītos. Turpretim Hdac 5, 6 un 8 ir konstitutīvi izteikti. Nieru mikrovaskulārā sistēma izsaka Hdac 7, 8 un 9 [24]. Kopumā I un II klases HDAC gēni tiek atšķirīgi regulēti laikānieru attīstība. Izteiksme visuHDACnierēs tika labi dokumentēts nesenā pārskatā [25]. Tomēr telpiski un laikā ierobežotā izplatībaHDACnemaina histonu H3 un H4 globālo acetilācijas līmeni, kas liecina par ciešu HAT un HDAC funkciju saistību normālas attīstības laikā [23].

Starp I klases HDAC HDAC1 un HDAC2 ir evolucionāri saistīti viens ar otru, un abi ir ļoti bagātīgi izteikti daudzos audos. HDAC1 un HDAC2 var veidot homo- vai heterodimērus un ir atrodami kopā gandrīz visos kodolproteīnu kompleksos, tostarp trīs labi raksturotos līdzrepresoru kompleksos: Sin3, NuRD un Co-REST [14, 26]. Nosacīti izdzēšot Hdac1 un Hdac2 ureteric pump (UB) līnijā ar Hoxb7-Cre, pētījumi atklāja, ka pelēm ar ne vairāk kā trim dzēstām Hdac1 un Hdac2 alēlēm nav būtisku nieru attīstības anomāliju [27]. Šīs peles var izdzīvot līdz pilngadībai bez jebkādām novirzēm augšanā vai attīstībā. Turpretim visu četru Hdac1 un Hdac2 alēļu vienlaicīga dzēšana izraisa agrīnu pēcdzemdību letalitāti 2–4 nedēļu vecumā [27]. Nokautu peļu nieru audi P0 liecināja par nefrogēnas zonas neesamību, garozas-medulāra rakstura trūkumu un vairāku epitēlija cistu veidošanos, kas liecina par Hdac1 un Hdac2 kritisko lomu un funkcionālo atlaišanu nieru veidošanā. un funkcija [27]. Pētījumi arī parāda, ka Hdac1 un Hdac2 zudums UB epitēlijā izraisa izteiktu audzēja supresora proteīna p53 hiperacetilāciju, lai palielinātu p53 stabilitāti un transkripcijas aktivitāti [27]. Lai gan p53 ir ļoti svarīgs audzēja nomācējs, neierobežota p53 aktivitāte kaitē nieru veidošanai, visticamāk, neatbilstošas ​​šūnu nāves vai proliferācijas defektu dēļ [28].

Nieres satur vairākus specializētus šūnu tipus ar rajona fizioloģiskām funkcijām. Nieru veidošanos zīdītājiem ierosina savstarpēja mijiedarbība starp diviem audu veidiem — urētera pumpuru un metanefrisko mezenhīmu [5, 29–31]. Six2 plus vāciņa mezenhīms ir multipotenta pašatjaunojoša nefrona cilmes šūna (NPC), kas rada funkcionālu nefrona epitēliju [30]. Lai gūtu ieskatu par HDAC1/2 lomu NPC uzturēšanā un diferencēšanā, mēs nosacīti noņēmām Hdac1 un Hdac2 ar Six2eGFPCre (Six2TGC) pelēm [30]. Peles ar NPC specifisku HDAC1 un HDAC2 dubulto dzēšanu (visas četras alēles) piedzima normālā Mendeļa attiecībās, bet nomira drīz pēc piedzimšanas [4]. Mutācijas nierēm pēcdzemdību dienā (P) 0 bija mazs nieru izmērs, nefrogēnās zonas trūkums, topošo nefronu un glomerulu trūkums un vairāku cistu veidošanās [4]. Līdzīgi kā Hdac1 un Hdac2 dzēšana UB līnijā, viena HDAC1 vai HDAC2 alēle ir pietiekama, lai nodrošinātu nefroģenēzi [4]. Mūsu rezultāti parādīja, ka histona dezacetilāzes 1 un 2 (HDAC1/2) ir būtiskas, lai regulētu nefronu priekšteču un nieru pūslīšu transkripcijas programmas [4]. HDAC1/2 spēlē divas lomas, lai līdzsvarotu NPC pašatjaunošanos un diferenciāciju nefroģenēzes laikā (2. att.): No vienas puses, HDAC1/2 ir nepieciešami visu marķieru gēnu (piemēram, Six2, Sall1 un Osr1) NPC un šo šūnu pašatjaunošanās; no otras puses, tie ir svarīgi arī, lai apspiestu kanonisko Wnt mērķa gēnu ekspresiju un novērstu NPC priekšlaicīgu diferenciāciju. Mūsu bioķīmiskās un ChIP analīzes arī atklāja, ka HDAC1 un HDAC2 mijiedarbojas ar Six2, Osr1 un Sall1, transkripcijas regulatoru tīklu, kas uztur NPC proliferācijas un diferenciācijas līdzsvaru [4]. Six2 ir galvenais transkripcijas faktors jaunattīstības nierēs, un tam ir galvenā loma funkcionāla pašatjaunošanās kopuma uzturēšanā, divkārši nomācot NPC diferenciāciju un veicinot pašatjaunošanos. Six2 un HDAC1/2 tiek koekspresēti nediferencētos NPC, un tie visi ir nepieciešami nefrona cilmes šūnu uzturēšanai un priekšlaicīgas diferenciācijas novēršanai [4]. Mēs uzskatām, ka HDAC1/2 ir nepieciešams Six2 dubultfunkcijai, lai precīzi kontrolētu NPC pašatjaunošanos un diferenciāciju.HDACvar deacetilēt ne tikai histona proteīnus, bet arī nehistona proteīnus [12]. In silico prognoze ar acetilēšanas komplektu bagātināšanas (ASEB) datorprogrammu [32] norāda uz vairākām iespējamām vietām, kas ir atbildīgas par Six2 acetilēšanu ar p300 un deacetilēšanu ar Hdac1/2 (1. tabula). Tostarp lizīns (K) 46, K52 un K71 atrodas Six2 domēna Six (1–124) domēnā, un K138 atrodas Six2 homeodomēnā [33]. Pētījumi parādīja, ka Six domēnam ir daudz spēcīgāka tendence uz kodola uzkrāšanos, un tika konstatēts, ka proteīns, kas sastāv no Six domēna un homeodomēna, atrodas tikai kodolā [33]. Tāpēc šo potenciālo vietu acetilēšana, ļoti iespējams, būtu saistīta ar Six2 proteīna kodola lokalizāciju un / vai transkripcijas aktivitāti. Nesen mūsu genoma mēroga analīze parādīja, ka Hdac1 un Six2 vienlaikus aizņem NPC atjaunošanas gēnu pastiprinātāju reģionus, un Hdac1 saistīšanās norāda uz atvērtu hromatīnu NPC aktīvi transkribēto gēnu promotora reģionā [34]. Kā HDAC1/2 regulē Six2 funkciju nieru attīstībai, ir nepieciešama turpmāka izmeklēšana.

Zīdītāju nieres veidojas no savstarpējas mijiedarbības starp metanefrisko mezenhīmu un urīnizvadkanālu. Stroma, trešā līnija, kas aizpilda intersticiālo telpu, ir atvasināta no atšķirīgiem priekštečiem, kas izsaka transkripcijas faktoru Foxd1 [35]. Pētījumi liecina, ka Foxd1 ekspresējošā kortikālā stroma ir multipotenta pašatjaunojoša priekšteču populācija, kas radīs garozas un medulāras intersticiālas šūnas, mezangiālās šūnas un nieru pericītus [35]. HDAC1 un HDAC2 ir arī izteiktāki attīstīto nieru stromā [4, 23, 27]. Lai pārbaudītu divu HDAC lomu stromas izcelsmē, mēs izmantojam peles modeli, lai nosacīti noņemtu HDAC1 un HDAC2, izmantojot Foxd{12}}Cre [36]. Mūsu provizoriskie rezultāti parādīja, ka specifiska HDAC1/2 dzēšana stromas priekšteņos izraisa nefronu priekšteču novirzes paplašināšanos (3. att.), kas ir līdzīgs fenotips, kas novērots Foxd1-Cre izraisītā Sall1 dzēšanas gadījumā vai nieru stromas ablācijā [37, 38]. Papildu raksturojums par to, kā stromas HDAC1 / 2 ierobežo un regulē pārmērīgu nefrona izplešanos, palīdzētu uzlabot mūsu izpratni par nieru veidošanās epiģenētisko regulējumu un stromas un nefrona savstarpējo sarunu.

HDAC un nieru intersticiāla fibroze

Hroniska nieru slimība (HNS) ir arvien vairāk atzīta sabiedrības veselības problēma, un to raksturo pakāpeniska un neatgriezeniska nieru darbības pasliktināšanās. Nieru intersticiāla fibroze ir CKD pazīme. Nieru intersticiālu fibrozi raksturo nieru kanāliņu atrofija, patoloģiska ekstracelulārās matricas (ECM) nogulsnēšanās un progresējoša fibroblastu paplašināšanās. Pamatā esošie patogēni mehānismi ir sarežģīti un dažādi. Uzkrājošie pierādījumi liecina, ka HDAC piedalās nieru intersticiālās fibrozes patoģenēzēs un HDAC inhibīcijai ir antifibrotiska iedarbība galvenokārt ar šādu mehānismu starpniecību: (1) nomāc profibrotisku TGF-signalizāciju, (2) novērš tubulāro epitēlija šūnu apoptozi un (3) kaulu morfoģenēzes proteīna 7 (BMP7) ekspresijas palielināšana [39]. Transformējošais augšanas faktors beta (TGF-) ir transformējošā augšanas faktora dalībnieks, kas ir būtisks dažādu bioloģisko procesu regulēšanā. Zīdītājiem nierēs ir identificētas trīs TGF- izoformas: TGF- 1, TGF- 2 un TGF- 3. Tostarp TGF- 1 iedarbojas uz savu bioloģisko aktivitāti, izmantojot Smad un ne-Smad ceļus, un tā loma nieru fibrozē ir vislabāk raksturota (Yu et al. 2003; Meng et al. 2016). Nenormāla TGF- 1 aktivācija nierēs izraisa intersticiālu fibrozi, veicinot fibroblastu proliferāciju un patoloģiskas ekstracelulārās matricas nogulsnēšanos [40]. Iepriekšējie pētījumi parādīja, ka ārstēšana ar trihostatīnu A (TSA), kas ir pan HDAC inhibitors (HDACi) gan I, gan II klases HDAC, mazina nieru fibrozi vienpusējas urētera obstrukcijas (UUO) peles modelī [41]. Ārstēšana ar TSA arī ievērojami inaktivēja fibroblastus. Turklāt HDAC1 vai HDAC2 klusēšana bloķēja nieru fibroblastu proliferāciju, samazinot STAT3 (signālu pārveidotājs un transkripcijas 3 aktivators) fosforilāciju, kas ir signalizācijas molekula, kas saistīta ar nieru fibroblastu proliferāciju un nieru fibrozes attīstību [42]. Turpmākie pētījumi parādīja, ka ārstēšana ar TSA arī paaugstina BMP-7 ekspresiju un mazina nieru bojājumu patoģenēzi [43, 44]. Tā kā BMP-7 inducē aizsardzību pret TGF- -mediētu nieru fibrozi, BMP-7 ekspresijas atjaunošana ir vēl viens galvenais mehānisms, ar kura palīdzību HDAC inhibīcija novērš progresējošu CKD [44]. Turklāt MS-275 vai Fk228 (I klases HDAC selektīvie inhibitori) ievadīšana ievērojami mazina nieru fibrozes progresēšanu, kavējot nieru fibroblastu aktivāciju un proliferāciju, kas liecina, ka I klases HDAC ir dominējošā loma nieru fibrozē [45, 46].

HDAC un diabētiskā nieru slimība

DiabētsPasaulē skar vairāk nekā 451 miljonu cilvēku, un diabētiskā nefropātija (DN, nieru slimība diabēta gadījumā) ir visizplatītākais HNS cēlonis. Nieru slimības beigu stadija (ESKD) ir pēdējā stadijaCKD. Tas ir tad, kad abas nieres vairs nespēj nodrošināt ķermeņa vajadzības ikdienas dzīvē. Visbiežākie ESRD cēloņi Amerikas Savienotajās Valstīs ir diabēts un augsts asinsspiediens [47]. DN pazīme ir progresīva ECM uzkrāšanās glomerulārajā mezangijā un tubulointerstitijā. Vairāki preklīniskie pētījumi ir pierādījuši HDAC inhibīcijas efektivitāti diabētiskās nieru slimības eksperimentālajos modeļos [48, 49]. Pirmajos pētījumos tika ziņots par HDAC2 aktivitātes palielināšanos streptozotocīna (STZ) izraisītās diabēta nierēs un žurku nieru proksimālajās kanāliņu epitēlija šūnās (NRK-52E), kas pakļautas TGF- 1 [50]. HDAC2 siRNS notriekšana samazināja fibronektīna un -SMA ekspresiju NRK-52E šūnās. Ārstēšana ar TSA samazināja ECM komponentu ekspresiju un novērsa epitēlija-mezenhimālo pāreju (EMT). Tika novērots, ka valproskābei (VPA) (citam HDACI/II inhibitoram) vai SK704 (selektīvajam I klases HDAC inhibitoram) ir līdzīga ietekme uz NRK{16}}E šūnām, kas apstiprina I klases HDAC būtisko lomu diabētiskā nieru slimība [50].

Endoplazmatiskā tīkla (ER) stress, ko izraisa reaktīvās skābekļa sugas (ROS), ir saistīts ar DN attīstību [51]. Epidermas augšanas faktora receptors (EGFR) mediē oksidatīvo stresu, un EGFR aktivācija bija saistīta ar cukura diabēta pelēm. EGFR/AKT/ROS/ER stresa signalizācijai ir būtiska loma DN progresēšanā, un EGFR inhibēšana var kalpot kā potenciāla terapeitiskā stratēģija DN [51]. Pētījumi parādīja, ka diabēta žurku ārstēšana ar vorinostatu 4 nedēļas ievērojami samazināja EGFR līmeni un nomāca nieru augšanu un glomerulāro hipertrofiju, norādot, ka HDAC var spēlēt lomu agrīnā DN, aktivizējot EGFR [48].

Podocīti ir galīgi diferencētas epitēlija šūnas un ir svarīga nieru filtrācijas barjeras sastāvdaļa [52]. Podocītu bojājumi paātrina DN progresēšanu, zaudējot nieru filtrācijas barjeras integritāti, kā rezultātā olbaltumvielas izplūst urīnā (proteinūrija) [52]. Izmantojot datu bāzes analīzi, tika konstatēta augstāka HDAC1 un HDAC2 aktivitāte proteīnisku peļu glomerulos (Inoue et al. 2019). Nesenie pētījumi parādīja podocītu HDAC aktivitātes nozīmīgo lomu peles un cilvēka glomerulārās slimības regulēšanā un stingri norāda, ka HDAC1 un HDAC2 aktivitāšu inhibīcija var nomākt cilvēka proteīnurijas progresēšanu.nieru slimība.VPA (I klases HDAC inhibitors, FDA apstiprinātas zāles) un suberanilohidroksamīnskābes (SAHA) ievadīšana mazināja proteīnūriju un samazināja glomerulosklerozes attīstību daudzos grauzēju glomerulāro bojājumu modeļos. Podocye specifiskās HDAC1 un HDAC2 ablācijas peles bija izturīgas pret progresējošu glomerulosklerozi. Turklāt garengriezuma analīze, kurā piedalījās 120,{5}} veterānu novecošanas kohortas pētījuma dalībnieki, parādīja spēcīgu VPA terapijas aizsargājošo iedarbību uz aplēstā glomerulārās filtrācijas ātruma samazināšanos [52].

Kopsavilkumā,nieru slimībaselīdzcukura diabētsjoprojām ir visizplatītākais hroniskas nieru mazspējas cēlonis, un HDACi nodrošina klīnisku ieguvumu diabētiskās nieru slimības ārstēšanā.

Jautājiet vairāk: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501