Neitrofilu loma netuberkulozās mikobaktēriju plaušu slimībās

Abstrakts

Netuberkulozes mikobaktēriju plaušu slimība (NTM-PD) ir arvien vairāk atzīta globāla veselības problēma. Pētījumi liecina, ka neitrofiliem var būt svarīga loma NTM infekcijas kontrolē un tie veicina aizsargājošas imūnās atbildes infekcijas agrīnā fāzē. Tomēr šīs šūnas ir arī nelabvēlīgi saistītas ar slimības progresēšanu un saasināšanos un var veicināt patoloģiju, piemēram, bronhektāzes attīstību. Šajā pārskatā mēs apspriežam galvenos atklājumus un jaunākos pierādījumus par neitrofilu dažādajām funkcijām NTM infekcijā.

Pirmkārt, mēs koncentrējamies uz pētījumiem, kas ietver neitrofilus agrīnā reakcijā uz NTM infekciju, un pierādījumiem, kas liecina par neitrofilu spēju nogalināt NTM. Tālāk mēs sniedzam pārskatu par pozitīvajām un negatīvajām sekām, kas raksturo neitrofilu un adaptīvās imunitātes divvirzienu attiecības. Mēs apsveram neitrofilu patoloģisko lomu NTM-PD klīniskā fenotipa, tostarp bronhektāzes, vadīšanā. Visbeidzot, mēs izceļam pašreizējās daudzsološās ārstēšanas metodes, kuru mērķis ir neitrofīli elpceļu slimībās. Ir nepieciešams vairāk ieskatu par neitrofilu lomu NTM-PD, lai informētu gan par šo svarīgo infekciju profilakses stratēģijām, gan uz saimniekorganismu vērstu terapiju.

Netuberkuloza mikobaktēriju plaušu slimība (NTM) ir infekcija, ko izraisa netuberkulozes mikobaktērijas, parasti cilvēkiem ar novājinātu imunitāti. Tāpēc tas ir cieši saistīts ar imunitāti.

Populācijas ar novājinātu imūnsistēmu ir vecāka gadagājuma cilvēki, pacienti ar elpceļu slimībām, piemēram, bronhītu un bronhektāzi, pacienti ar imūnsupresīviem stāvokļiem, piemēram, saistaudu slimībām, ļaundabīgiem audzējiem vai orgānu transplantāciju, un pacienti, kuri ilgstoši lietojuši imūnsupresīvus stāvokļus, piemēram, glikokortikoīdus. .

Zema imunitāte var izraisīt novājinātu organisma imūnreakciju, nespējot efektīvi likvidēt ne-tuberkulozes mikobaktērijas, un tādējādi noslieci uz ne-tuberkulozu mikobaktēriju izraisītu plaušu slimību. Turklāt zema imunitāte var izraisīt arī stāvokļa pasliktināšanos, un smagi gadījumi var izraisīt tādas komplikācijas kā tuberkuloze.

Tāpēc cilvēkiem ar zemu imunitāti nepieciešams pēc iespējas uzlabot individuālo imunitāti, stiprināt elpošanas higiēnu, novērst netuberkulozas mikobaktēriju plaušu slimības rašanos. Ja parādās atbilstoši simptomi, savlaicīgi meklējiet medicīnisko palīdzību, lai veiktu pareizu diagnozi un ārstēšanu. No tā mēs varam spriest par imunitātes nozīmi. Mums ir jāuzlabo sava imunitāte. Cistanche var uzlabot imunitāti. Cistanche ir arī pretvīrusu, pretvēža un cita veida iedarbība, un tā var stiprināt imūnsistēmas cīņas spējas un uzlabot ķermeņa imunitāti.

Noklikšķiniet uz cistanche ieguvumiem veselībai

Atslēgvārdi

Neitrofīli, Granulocīti, Ne-tuberkulozes mikobaktērijas, Ne-tuberkulozes mikobaktēriju plaušu slimība, Bronhektāzes.

Ievads

Netuberkuloza mikobaktēriju plaušu slimība (NTM-PD) ir arvien izplatītāks un grūtāks infekcijas sindroms, kas izraisa ievērojamu saslimstību, veselības aprūpes izmantošanu un mirstību [1].

Lai gan ir vairāk nekā 170 NTM sugu, lielākā daļa NTMPD rodas no neliela skaita šo vides baktēriju, kas darbojas kā cilvēka oportūnistiski patogēni [2], bet atšķiras pēc to patogenitātes un atbildes reakcijas uz ārstēšanu [3, 4]. Biežas sugas, kas izraisa NTM-PD, ir Mycobacterium avium komplekss (MAC), (visbiežāk lēnāk augošās M. avium, M. intracellular un M. chimaera sugas), M. kansasii un M. xenopi, kā arī ātri augošās sugas. audzētājs M. abscessus komplekss (MABC) [5, 6]. Atšķirībā no tuberkulozes, kas parasti skar jaunākus cilvēkus bez citām blakusslimībām, NTM plaušu slimība parasti rodas cilvēkiem vecumā no piecdesmit gadiem un kuriem var būt citi pamatslimības, piemēram, bronhektāze, hroniska obstruktīva plaušu slimība (HOPS) un cistiskā fibroze ( CF) [7–9].

Lēmums par ārstēšanu nav vienkāršs: daži pacienti, šķiet, spontāni izzūd no infekcijas, un citi ir klīniski stabili bez ārstēšanas ilgu laiku [9]. Turklāt pretmikrobu terapija bieži ir ilgstoša, to var slikti panest [10], un tā ne vienmēr ir efektīva.

Pētījumi par saimniekorganisma imūnreakciju pret NTM parasti ir vērsti uz T šūnām, “T helper-1” citokīniem un mononukleārajiem fagocītiem [11]. Lai gan tie ir svarīgi aizsardzībā pret NTM [12], to loma plaušu bojājumu izraisīšanā vai novēršanā nav tik precīzi definēta.

Parasti profesionālie fagocīti (neitrofīli, makrofāgi un dendritiskās šūnas) tiek uzskatīti par pirmās līnijas aizsardzību pret baktēriju patogēniem. Neitrofilu polimorfonukleārie granulocīti ir visievērojamākais šūnu tips bronhu lūmenā, un tie ātri tiek piesaistīti infekcijas vietām, kad tie uztver signālus no tādiem ķīmijatraktantiem kā interleikīns-8 (IL-8), ko rada saimniekšūnas. Pēc migrācijas (chemotakses) tie notver un nogalina iebrūkošos patogēnus. Ir zināms, ka neitrofīli ir būtiski aizsardzībai pret ārpusšūnu baktērijām [13]. Tomēr neitrofilu reakcijas loma NTM-PD joprojām nav pilnībā izprotama. Nesenie pētījumi liecina, ka neitrofīli var palīdzēt kontrolēt NTM infekciju [14, 15]; lai gan tie var arī veicināt ar NTM saistītu slimību patoloģiju, piemēram, bronhektāzes attīstību [14, 16]. Šajā pārskatā mēs apspriežam neitrofilu lomu ne-tuberkulozajā mikobaktēriju plaušu slimībā (NTM-PD) un izpētām neitrofilu pretrunīgo ieguldījumu šajā slimībā.

Neitrofīli un imunitāte

Neitrofilu antibakteriālās funkcijas ietver fagocitozi (norīšanas), degranulāciju (šķīstošo pretmikrobu līdzekļu izdalīšanu fagosomā vai ārpusšūnu veidā) un kodolmateriāla izdalīšanos neitrofilu ekstracelulāro slazdu (NET) veidā [17, 18]. Neitrofilu fagocitozes ierosināšanu ievērojami uzlabo baktēriju opsonizācija, kuras rezultātā opsonīni, piemēram, komplementa komponenti un imūnglobulīni (Igs), pārklāj baktērijas un tiek atpazīti ar specifiskiem neitrofilu virsmas receptoriem, izraisot dedzīgu saistīšanos un izraisot norīšanu.

Parasti, tiklīdz fagocitoze ir uzsākta, iesaistoties opsoniskajiem receptoriem, patogēna internalizācija neitrofilu fagosomās notiek dažu sekunžu laikā [19].

Pēc tam notiek fagosomu nobriešana ar intracelulāru granulu saplūšanu un piešķir neitrofiliem unikālas priekšrocības salīdzinājumā ar citiem fagocītiem, jo ​​granulas satur spēcīgus baktericīdus proteīnus. Neitrofilos ir atrodamas četras granulu grupas: azurofils (primārais), kas satur tādus enzīmus kā neitrofilu elastāze (NE) un antibakteriālas molekulas, tostarp leikocidīnu un cilvēka neitrofilu peptīdus (HNP) 1–3, specifiskas granulas (sekundārās), želatināzes granulas un sekrēcijas. pūslīši, katrai no tām ir noteikta loma reakcijas uz infekciju laikā [20]. Daži no tiem ir sīkāk aplūkoti turpmāk.

NADPH oksidāze sekundāro granulu sieniņās ierosina oksidatīvo sprādzienu, izraisot pretmikrobu reaktīvo skābekļa starpproduktu (superoksīda, ūdeņraža peroksīda, hipohlorskābes) veidošanos. Tomēr neitrofilo leikocītu pieplūdums var būt saistīts arī ar patoloģiju, izdalot šo citotoksisko saturu; un, ja neitrofīli tiek traucēti, šie procesi var izraisīt blakus esošo šūnu bojājumus un audu bojājumus [21, 22].

Neitrofīli ir arī profesionālas imūnās šūnas, kas reaģē uz baktērijām. Toll-like receptors (TLR) ir modeļa atpazīšanas receptoru (PRR) veids, kas izraisa iedzimtu imūnreakciju, uztverot konservētus molekulāros modeļus un ļaujot agrīni noteikt imunoloģisko patogēnu [23].

Šīs ātrās pretmikrobu neitrofilu funkcijas dod iegūtajai imūnsistēmai pietiekami daudz laika, lai attīstītu patogēnam specifisku imunitāti, lai gan, kā minēts vēlāk, neitrofilu uzvedība var ietekmēt iegūto imūnreakciju.

Neitrofilu reakcija uz NTM

Iedzimtas fagocītiskās imūnās šūnas, tostarp mononukleārie fagocīti, piemēram, makrofāgi, ātri iznīcina mikobaktērijas, izmantojot fagocitozi un intracelulāru nogalināšanu, un šī procesa traucējumi var veicināt mikobaktēriju infekcijas attīstību [24, 25]. Lai gan neitrofilu reakcija uz NTM ir vāji pētīta, iepriekšējais darbs liecina, ka granulocīti ir nozīmīgi dalībnieki saimnieka aizsardzībā pret mikobaktērijām [26, 27] un šīs šūnas var nogalināt vairākas mikobaktēriju sugas [28]. Tomēr tie ir saistīti arī ar mikobaktēriju izraisītu slimību, piemēram, tuberkulozes patoloģiju [16, 29], kur tās ir dominējošā saimniekšūna, kas inficē organismus krēpās, bronhoalveolārā skalošanas (BAL) šķidrumā un dobuma saturā pacientiem ar plaušu TB slimību. 14]. Lai gan ir vienkāršoti ar Mycobacterium tuberculosis (Mtb) balstītu eksperimentu rezultātus pārvērst NTM, bieži trūkst precīzu datu par NTM, un šajā pārskatā, ja nepieciešams, mēs esam apsprieduši pieejamos datus par Mtb. Tas uzsver, ka steidzami jāveic vairāk pētījumu par NTM (un jo īpaši tām sugām, kas izraisa lielāko daļu cilvēku slimību).

Izmantojot Mtb, Džonss et al. un Majeed et al. konstatēja augstu neitrofilu mikobaktēriju fagocitozes efektivitāti, izmantojot komplementa mediētu opsonizāciju [30, 31]. Tomēr Irina et al. in vitro pētījumu rezultāti. un Lenhart-Pendergrass et al. norādīja uz neitrofilu zemo spēju fagocitēt attiecīgi neopsonizētu M. smegmatis un M. avium [32, 33]. Kopumā šie dati liecina, ka neitrofīli spēj fagocitēt mikobaktērijas, taču tas var prasīt opsonizāciju ar komplementu vai imūnglobulīniem, un tas var atšķirties dažādās sugās [33].

TLR-2 deficīta pelēm ar M. avium infekciju tika konstatēta nepilnīga neitrofilu funkcija un sekojoši infekcijas kontroles traucējumi tās agrīnajā stadijā [34, 35], kas liecina par potenciāli izšķirošu neitrofilu lomu saimnieka imūnreakcijā pret NTM. Un otrādi, ir pierādīts, ka neitrofīli var veicināt infekcijas patoloģisku izplatīšanos, nevis agrīnu klīrensu starp ģenētiski jutīgām pelēm, lai gan tas bija atkarīgs no mikobaktēriju sugas (kas sastopamas ar M. avium, bet ne Mtb [36]). Konkrēti, ir ierosināts, ka neitrofīli var pārnest mikobaktērijas uz plaušu virsmu [14].

Falds et al. ziņoja, ka NTM (M. avium un M. smegmatis) izraisīja ievērojami augstāku TNF, IL‐6 un IL‐8 sekrēciju no aktivizētiem neitrofiliem nekā Mtb, kas varētu liecināt, ka šīs sugas izraisa iedzimtas imūnreakcijas, kas var izraisīt efektīvu mikobaktēriju klīrensu. [37].

1. tabulā ir apkopoti peļu pētījumi, kas liecina par neitrofilu nozīmīgu lomu agrīnā reakcijā uz NTM infekciju, un daži no tiem ir sīkāk izpētīti nākamajā sadaļā.

Dzīvnieku modeļi un cilvēka ģenētiskie pētījumi saistās ar neitrofiliem saimnieka reakcijā uz mikobaktēriju infekciju

Vairāk nekā pirms 35 gadiem Brauns un kolēģi dokumentēja mijiedarbību starp neitrofiliem un mikobaktērijām [42]. Appelberg et al. pēc tam parādīja neitrofilu lielo ieguldījumu aizsardzībā pret intravenozi inokulētu mikobaktēriju infekciju, izmantojot granulocītus noārdošo monoklonālo antivielu (MAb) RB6- 8C5 ārstēšanu, viņi atzīmēja lielāku baktēriju augšanu [38]. Petrofskis un Bermudezs izmantoja līdzīgu procedūru neitrofilo leikocītu samazināšanai, kā arī secināja, ka neitrofīli nodrošina zināmu aizsardzību pret M. avium infekcijas agrīnā fāzē [35]. Turpretim Saunders un Cheers nekonstatēja skaidru peļu plaušu neitrofilu aizsargājošo lomu pēc inhalācijas iedarbības ar M. avium, lai gan izmantoja līdzīgas eksperimentālās metodes [43].

Goncalves un Appelberg pētījums liecināja, ka CXC receptoram 2 (CXCR2) var būt galvenā loma neitrofilu piesaistē pēc mikobaktēriju infekcijas. Salīdzinot ar kontroles pelēm, CXCR2 nokautajām pelēm peritoneālajā dobumā bija ievērojami mazāk neitrofilu visā 15-dienas intraperitoneālās infekcijas laikā ar M. avium. Tomēr CXCR2 mutācija neietekmēja neitrofilu piesaisti plaušās aterogēnas M. avium infekcijas laikā visas 60-dienas izmēģinājuma laikā, kas liecina, ka tā varētu būt ar audu vietu saistīta parādība [39].

Ir veikta pilnasiņu gēnu ekspresija, lai izpētītu saimniekorganisma imūnreakciju pret NTM-PD. Nesenā pētījumā tika iekļauti 25 pacienti ar NTM-PD un 27 kontroles pacienti, kuri nebija inficēti, bet kuriem bija elpceļu slimība. Microarray analīze liecināja, ka NTMPD populācijai bija samazināta 213 gēnu ekspresija, kas saistīti ar T-šūnu signalizāciju, tostarp IFN-g. Krūškurvja CT bojājuma smagums, plaušu disfunkcija un citi slimības smaguma marķieri, tostarp augsts neitrofilo leikocītu skaits, bija saistīti ar samazinātu IFN-g ekspresiju [44].

Kopumā šie eksperimentālie pierādījumi liecina, ka neitrofiliem ir svarīga loma saimniekorganisma reakcijā uz NTM infekciju, lai gan nenosaka, kas tas varētu būt un vai tā ir aizsargājoša vai virzoša patoloģija.

Vai neitrofīli var nogalināt NTM?

Vairāki in vitro pētījumi (kopsavilkums 2. tabulā) ir aplūkojuši cilvēka neitrofilu spēju nogalināt NTM sugas ar vienprātību, ka neitrofīli var novērst vai vismaz ierobežot klīniski svarīgo NTM augšanu.

Ir ierobežoti klīniskie pierādījumi, kas liecina par NTM jutību pacientiem ar neitropēniju vai tiem, kuriem ir neitrofilo leikocītu traucējumi [44]. Tomēr neitropēnija ir saistīta ar izplatītu NTM (lai gan ne plaušu NTM) pacientiem ar ļaundabīgu hematoloģisku audzēju [45].

Iespējamais ceļš, pa kuru neitrofīli var iznīcināt mikobaktērijas, ir cilvēka neitrofilu peptīdi (HNP) 1, 2 un 3. Tie pieder endogēno katjonu antimikrobiālo un citotoksisko peptīdu (defensīnu) saimei, kas lokalizēti azurofilajās granulās. HNP darbojas arī kā imūnmodulējoša molekula, kas ietekmē citokīnu veidošanos, kā arī iekaisuma un imunoloģiskās reakcijas [46]. HNP-1 spēju nogalināt M. tuberculosis in vitro pētīja Miyakawa et al., [47], Sharma et al., [48], Kalita et al., [49] un Martineau et al. al., [50]. Šie pētījumi liecina, ka neitrofiliem var būt nozīmīga loma iedzimtā rezistencē pret TB infekciju, pateicoties HNP aktivitātei, un ka šīs molekulas varētu būt jaunu terapeitisko pieeju pamatā.

Tomēr cits pētījums parādīja, ka augsta HNP koncentrācija tiek konstatēta gan cistiskās fibrozes (CF), gan ne-CF bronhektāzes elpceļos un ka tie kavē PMN darbību, traucējot fagocitozi [51, 52].

Neitrofīli tieši ietekmē iegūtās imūnās atbildes veidošanos pret NTM

Neitrofīli var veidot adaptīvo imunitāti un savienot iedzimto un adaptīvo imūnsistēmu [58, 59].

Citokīnu tīkliem ir nozīmīga loma šūnu mediētajā imūnreakcijā pret NTM infekciju. T šūnu reakciju pret NTM regulē IL-12 veidošanās pēc mikobaktēriju endocitozes, ko veic iedzimti mononukleāri fagocīti (piemēram, dendrītiskās šūnas (DC) un makrofāgi). Savukārt aktivētās CD4 plus T šūnas (T-helper 1) un CD8 plus T šūnas atbrīvo IFN, kas pastiprina mononukleāro fagocītu izraisīto nonāvēšanu un ir būtiska saimnieka aizsardzībai pret mikobaktērijām [60, 61]. Tāpēc NTM infekciju, kas pārvar sākotnējos iedzimtos mehānismus, var kontrolēt ar efektīvām T1 atbildēm, ko mediē IL-12 un IFN [62].

Piemēram, ģenētiskās mutācijas IL-12-IFN ceļā palielina uzņēmību pret NTM infekciju; IFN-R1 un IFN-R2 deficīts (gan autosomāli recesīvās, gan dominējošās formas), IL12 un IL12R 1 deficīts, transkripcijas faktora STAT1 deficīts, ar RAR saistīts orphan Receptor C (RORC) deficīts, interferona stimulēta gēna 15 deficīts (ISG15) regulējošā faktora 8 (IRF8) deficīts un tirozīna kināzes 2 (TYK2) deficīts [63–66].

Jo īpaši ir ziņots, ka IL-12 un IFN ceļu defekti var veicināt plaušu NTM infekciju [67]. Konkrēti, interleikīna -12-inducēta IFN ražošana no T šūnām arī aktivizē neitrofilus, lai fagocitētu un/vai iznīcinātu NTM [68]. Turklāt IL-17, IL-21 un IL-22, ko ražo T-helper 17 CD4 plus T šūnas, izraisa neitrofilu pieplūdumu iekaisušajās slimības vietās, kas var palīdzēt apturēt NTM infekcijas progresēšanu, izmantojot tieša nogalināšana [69–71].

Tomēr neitrofilu piesaiste var arī veicināt negatīvu ietekmi uz iegūto imūnreakciju. Pētījums, kurā tika izmantots MAC infekcijas peles modelis, parādīja, ka, ja T1 imunitāte ir traucēta, T17 plus šūnas izraisīja neitrofilu piesaisti, kas, šķiet, palielina jutību pret MAC infekciju [69]. Īpaši negatīva var būt mirušo neitrofilu ietekme. Pilnas asiņu modelī ar Mtb nekrotiskie neitrofīli traucēja saimniekorganisma kontroli pār mikobaktēriju augšanu un palielināja imūnsupresīvo IL-10, kā arī augšanas faktorus un ķīmokīnus [72]. Tas var izraisīt turpmāku neitrofilu uzkrāšanos slimības vietā: patoloģisks cikls, kas var veicināt neitrofilu nevēlamo ietekmi uz saimniekorganisma iznākumu [16, 73].

“Neapmierinātie” neitrofīli, kas atbrīvo granulu saturu ārpusšūnu veidā, var izraisīt audu bojājumus un būtiski ietekmēt T šūnu diferenciāciju un proliferāciju [74–76]. Patiešām, granulu sastāvdaļas vai ķīmokīnu ražošana, ko veic neitrofīli, var tieši vai netieši ietekmēt T-šūnu atbildes reakciju, inaktivējot T-šūnu stimulējošos citokīnus, piemēram, IL-2 un IL-6, un paātrinot IL-2 un IL-6 citokīnu receptoru izdalīšanās uz T-šūnām [58, 77–79].

Piemēram, neitrofilo elastāze selektīvi šķeļ IL-2 receptorus un IL-6 receptorus un samazina dendritisko šūnu kostimulējošās molekulas ekspresiju, tādējādi ierobežojot T šūnu nobriešanu un ietekmējot šūnu attīstību. T1 atbilde [80]. T šūnu receptoru (TCR) ekspresijas pazemināšanās var notikt arī pēc argināzes atbrīvošanās un reaktīvo skābekļa sugu (ROS) veidošanās no neitrofiliem [58, 78].

Un otrādi, NET veidošanās var samazināt T šūnu aktivācijas slieksni [81], savukārt ir ziņots par T1- specifisko reakciju atcelšanu, kad peļu BCG vakcinācijas laikā tika izsmelti neitrofīli [82].

Rezumējot, pastāv divvirzienu saistība starp neitrofiliem un iegūto imūnreakciju ar neitrofilu uzvedību, kas var pozitīvi vai negatīvi ietekmēt T šūnu mediēto imunitāti atkarībā no imūnās vides.

1. attēlā ir apkopotas dažādas neitrofilu iespējamās lomas NTM plaušu slimībā.

NTM, neitrofīli un humorālā imūnreakcija

Mikobaktērijas ir intracelulāri organismi, un tādējādi šūnu mediētā imunitāte tiek uzskatīta par saimnieka imunoloģiskās aizsardzības galveno sastāvdaļu pret šīm baktērijām. Tomēr izpratne par mijiedarbību starp iedzimto imunitāti, antivielu izraisīto imunitāti un šūnu imunitāti ir noderīga, lai noteiktu stratēģijas (gan ārstēšanu, gan vakcīnas), kas varētu apkarot NTM infekciju un slimības.

T šūnu, B šūnu un antigēnu prezentējošo šūnu (APC) mijiedarbība ar neitrofiliem ļauj neitrofiliem modulēt humorālo adaptīvo imunitāti [76]. Piemēram, aktivētajiem neitrofiliem ir nozīme B šūnu attīstībā, veidojot B šūnu aktivējošo faktoru (BAFF), kas ir būtisks citokīns B šūnu attīstībai, un granulocītu koloniju stimulējošu faktoru (G-CSF) [76]. , 83]. Savstarpēji B šūnas var ietekmēt neitrofilu aktivitāti, ražojot antivielas, kas opsonizē mikobaktērijas un tādējādi uzlabo neitrofilu fagocitozi (apskatīts iepriekš).

Humorālās imūnreakcijas aizsargājošā iedarbība pret mikobaktēriju antigēniem ir pierādīta vairākos modeļos, izmantojot Mtb. Kunnath et al. aprakstīja humorālās imūnās atbildes ieguldījumu Mtb kontrolē [84] un Hamasur et al. parādīja peles monoklonālās IgG1 antivielas pret lipoarabinomanānu (SMITB14) aizsargājošo iedarbību pret tuberkulozi, kad peles tika inficētas intravenozi [85]. Zimmermann et al. parādīja, ka IgA (bet ne IgG) antivielas, kas specifiskas dažādiem Mtb virsmas antigēniem, bloķē Mtb aktivitāti [86]. Nav skaidrs, vai tas pats attiecas uz NTM, un šī ir joma, kurā nepieciešama turpmāka izmeklēšana.

Glikopeptidolipīdi (GPL) ir glikolipīdu klase, kas izteikta vairāku NTM sugu, tostarp MAC un M. abscessus, ārējā slānī. MAC GPL ir ļoti antigēni un specifiski serovariem, un tie ir saistīti ar MAC virulenci [87, 88]. Ir izstrādāts seroloģiskais diagnostikas tests, kas mēra seruma IgA antivielas pret MAC GPL un klīniski izmantots, lai diagnosticētu MAC slimību. Antivielu līmeņa paaugstināšanās tika reģistrēta pacientiem ar NTM-PD, ko izraisīja MAC, nevis pacientiem ar Mtb [89].

Nesen veikts pētījums ir parādījis seroloģiskās pārbaudes lietderību M. abscessus infekcijas kultūras pozitīvu gadījumu noteikšanā CF pacientiem [90]. Tests tika balstīts uz IgA noteikšanu pret M. abscessus proteīnu, rekombinanto PLC (HPLC) un TLR2eF ekstraktu. Šis IgA ELISA spēja diferencēt M. abscessus no M. avium un M. chimaera infekcijām (bet ne no M. intracellulare infekcijas), pamatojoties uz MABC proteīnu vai ekstraktu atpazīšanu, atšķirībā no vecāka testa, kas balstās uz noteikšanu. antivielu, kas atpazīst M. avium GPL kodola antigēnu [90]. NTM infekcijas izplatība CF pacientiem pašlaik tiek pārbaudīta prospektīvā pētījumā (klīniskā pētījuma ID RCB: 2017-A00025-48), izmantojot abus ELISA testus.

Kopumā pētījumi ir identificējuši anti-mikobaktēriju antivielu iespējamo lomu infekcijas laikā un apgalvo, ka jāturpina darbs, lai palīdzētu noskaidrot to darbības mehānismus [91–94]. Konkrētāk, ir jāizmeklē antivielu izraisīta mikobaktēriju opsonizācija ar sekojošu neitrofilu fagocitozes pastiprināšanos.

NTM infekcijas ietver bronhektāzi un kavitāciju, kuras abus lielākoties izraisa neitrofīli, un īpaša nozīme ir neitrofilu elastāzei [95, 96].

MAC un MABC ir visizplatītākās sugas, kas izraisa NTM-PD, kas veido 95 procentus gadījumu [97, 98]. MABC infekcijai, ko parasti novēro pacientiem, kuriem anamnēzē ir plaušu slimības, piemēram, cistiskā fibroze un bronhektāze, ir visaugstākais reģistrētais mirstības līmenis starp strauji augošajām mikobaktērijām [3, 99–101]. MAC ir mazāk skaidri saistīta ar smagu slimību, bet aptuveni 35–42 procenti pozitīvo MAC krēpu kultūru ir NTM-PD [102, 103].

Kāpēc NTM ir tik dažādi patogēni cilvēkiem, nav skaidrs. Tas tā ir pat ar M. avium, kura saimnieka reakcija, iespējams, ir vislabāk saprotama [104].

Iekļūstot organismā, NTM parasti nogulsnējas apakšējos elpceļos un, ja attīstās klīniska slimība, tas izpaužas kā lokāls iekaisums (elpceļu slimība, pneimonija, kavitācija) [105].

NTM-PD bieži novēro saistībā ar bronhektāzi, kas var būt pirms infekcijas vai tās sekas. Vispārīgi runājot, bronhektāzi var izraisīt pamatslimība, piemēram, CF vai citi ciliāru funkcijas traucējumi, kas saistīti ar imūndeficītu (īpaši antivielu deficītu), vai arī tā var rasties infekcijas rezultātā [106, 107]. Tas parasti izpaužas ar pastāvīgu produktīvu klepu, un tam raksturīgs pavājināts gļotu klīrenss no elpceļiem. Gļotu uzkrāšanās bojātajos plaušu elpceļos rada labvēlīgu vietu baktērijām (tostarp NTM) augšanai, izraisot turpmāku iekaisumu ar sekojošu elpceļu bojājumu un paplašināšanos, bieži vien labajā vidējā daivā vai lingulas segmentā. Šo iznīcināšanu parasti pavada klīniskas izpausmes, un tā izveido "apburto loku", pateicoties mijiedarbībai starp pastāvīgu vai atkārtotu infekciju un pārmērīgu iekaisumu [108].

Neitrofīli ir atbildīgi par elpceļu bojājumiem, jo ​​degranulācijas laikā izdalās granulu saturs (īpaši cilvēka NE) [109], un tie ir ļoti saistīti ar bronhektāzes attīstību. Granulu izcelsmes molekulām piemīt pretmikrobu īpašības, kas palīdz cīnīties ar infekciju (skatīt iepriekš), taču tās var arī bojāt saimniekaudi (izraisot bronhu paplašināšanos) [58].

Neitrofilu dominējošais iekaisums ir galvenā bronhektāzes patoģenēzes iezīme. Augsts NE līmenis elpceļos ir saistīts ar paasinājumiem un sliktāku plaušu funkciju gan CF, gan ne-CF bronhektāzes gadījumā [110].

Dažos pētījumos ir ziņots par lielāku neitrofilo leikocītu skaitu bronhektāzes slimnieku krēpās salīdzinājumā ar veseliem kontroles pacientiem, kas korelē ar slimības progresēšanu [111–113]. Pacientiem ar bronhektāzi, kuriem ir ievērojami palielināts NTM-PD risks [114, 115], ir novērojama perifēro asiņu neitrofilo leikocītu “pārprogrammēšana” stabilā stāvoklī un ilgstoša neitrofilo leikocītu izdzīvošana ar pavājinātu spēju nogalināt un fagocitēt baktērijas, tādējādi saglabājot ļaunumu. aplis [116, 117]. Tomēr šķiet, ka tas uzlabojas pēc ārstēšanas ar antibiotikām [116]. Turklāt ir ziņots par neitrofilu fagocītu spēju un ROS ražošanas traucējumiem CF elpceļos [118].

Jebkurš neitrofilu spējas fagocitēt un iznīcināt baktērijas, tostarp NTM, traucējumi var veicināt bronhektāzes apburtā loka saglabāšanos [116].

Neitrofīli var izspiest savu kodolu saturu, kas izspiests ārpusšūnu telpā kā neitrofilu ekstracelulārie slazdi (NET). NET sastāv no hromatīna, histoniem un dažādiem neitrofilu granulu proteīniem, tostarp NE, katelicidīna, katepsīna G un mieloperoksidāzes (MPO) [119]. NET izmanto, lai apkarotu patogēnus procesā, ko sauc par NETozi, kas ir šūnu nāves veids [120]. Citokīni, piemēram, IL8, TNF un IFN- var izraisīt NETozi papildus baktēriju komponentiem, galvenokārt lipopolisaharīdam (LPS) un lipofosfoglikānam (LPG) [121].

Sākotnēji NET tika identificēti kā līdzeklis baktēriju izplatīšanās novēršanai, notverot un nogalinot baktērijas [120]. Tomēr Nakamura et al. atklāja, ka MACinducētā NET veidošanās nav saistīta ar nonāvēšanu, bet gan MMP un IL-8 veidošanos, kas veicina plaušu infekciju progresēšanu [122]. Turklāt NET komponenti, piemēram, PR3, MPO un NE, kas aktivizēti un atbrīvoti NETozes laikā, ir citotoksiski un ir pierādīts, ka tie izraisa tiešus endotēlija bojājumus.

Turklāt pētījumi ir arī parādījuši, ka I tipa IFN izraisīta plaušu NEToze var tieši ietekmēt TB patoģenēzi pelēm, kuras ir uzņēmīgas pret tuberkulozi. NET klātbūtne nekrotiskajos plaušu bojājumos pacientiem ar tuberkulozi arī apstiprina NETozes cēloņsakarību TB patoģenēzē [123, 124].

Cits pētījums ir parādījis NET lomu slimības smaguma pakāpē un ārstēšanas reakcijā bronhektāzes gadījumā [125], ar NET saistītu proteīnu pārpilnība pacientu krēpās atšķiras vieglos un smagos gadījumos.

Ārstēšanas mērķa neitrofīli

Lai gan tie var palīdzēt kontrolēt NTM agrīnas infekcijas laikā, šķiet, ka neitrofiliem ir patogēna loma bronhektāzē, kas saistīta ar konstatēto NTM-PD. Tāpēc dažas ārstēšanas metodes ir mēģinājušas tieši vērsties pret neitrofiliem, lai ierobežotu turpmākus audu bojājumus. Tie ir vērsti uz neitrofilu pieplūdumu, neitrofilu ieročiem un neitrofilu funkciju (3. tabula). Lai gan pašlaik nav licencēta neviena neitrofilu mērķa stratēģija [126, 127], vairāki hroniski iekaisuma stāvokļi tiek pārvaldīti — vismaz daļēji —, lokāli un sistēmiski mainot neitrofilu aktivitāti un skaitu. Tajos ietilpst astma, čūlainais kolīts un reimatoīdais artrīts [128].

Klīniskajā vidē terapijas, kas samazina neitrofilo leikocītu skaitu, ir mazāk ieteicamas, jo tās ir saistītas ar pacienta imunitātes samazināšanos un atkārtotu infekciju riska palielināšanos [129]. Tomēr šķiet, ka neitrofilu migrācijas samazināšanās HOPS pacientiem samazina paasinājumu risku [126, 130].

Bronhektāzes gadījumā neitrofīls iekaisums un patogēnu disfunkcionāla nogalināšana tiek uzskatīti par galvenajiem faktoriem (skatīt iepriekš). Lai gan ir pierādīts, ka krēpas NE ir noderīgs bronhektāzes marķieris gan stabila stāvokļa, gan paasinājumu laikā, bronhektāzes ārstēšana, inhibējot NE, joprojām ir agrīnā stadijā [131], lai gan tas ir ierosināts pacientiem ar HOPS. un CF, izmantojot selektīvo NE inhibitoru AZD9668 [131–133].

Nesenais brensokatiba, dipeptidilpeptidāzes 1 (DPP-1) inhibitora klīniskais pētījums parādīja saistību starp neitrofilo serīna proteāžu aktivitāti un daudzumu un prognozi pacientiem ar necistisku bronhektāzi. Tika konstatēta spēcīga saikne starp nenosakāmu krēpu neitrofilo elastāzes līmeni un plaušu saasinājumu samazināšanos [134].

Ir dažas terapijas, kas var netieši ietekmēt neitrofilu darbību; Prezzo et al. atklāja, ka intravenoza imūnglobulīna (IVIg) aizstājterapija antivielu defektu gadījumā ietekmēja neitrofilu aktivāciju, samazinot IL-8 koncentrāciju serumā, tā receptora CXCR1 ekspresiju un neitrofilo elastāzes izdalīšanos. Šis pētījums liecināja, ka IL-8/CXCR1 samazinājumam pēc IVIg infūzijas var būt aizsargājoša loma neitrofilu izraisītā iekaisumā [135]. Nesen Hitoshi et al. konstatēja, ka anti-lipoarabinomannāna (anti-LAM) monoklonālie IgM, TMDU3 un LA066, būtiski inhibēja cilvēka neitrofilu izraisīto Mycobacterium avium fagocitozi un ka mikobaktēriju slodze tika samazināta neitrofilu un anti-LAM IgM klātbūtnē (lai gan bez tā). citi opsonīni). Tāpēc šīs uz mannāna kodolu vērstās monoklonālās antivielas (mAb) tika ierosinātas kā potenciāla terapija, lai mērķētu uz novirzēm vai pārmērīgām ar neitrofiliem saistītām imūnreakcijām [136].

Ņemot vērā bieži vājo reakciju un ievērojamo toksicitāti, kas novērota pret NTM vērstām pretmikrobu terapijām, steidzami ir vajadzīgas jaunas ārstēšanas iespējas.

Secinājumi

Kopumā pieejamie pierādījumi liecina, ka neitrofīli var veicināt agrīnu infekcijas izvadīšanu ar fagocitozes un nonāvēšanas palīdzību, bet var arī izplatīt baciļus uz attālām vietām. Neitrofīli var ietekmēt (pozitīvi vai negatīvi) iegūto imūnreakciju attīstību. Noteiktu slimību gadījumā neitrofilu produkti veicina elpceļu bojājumus, un tāpēc tie ir piemēroti uz saimniekorganismu vērstas terapijas mērķi. Pašlaik liela daļa pierādījumu ir ekstrapolēti no pētījumiem par Mtb, kas var nebūt piemērots NTM modelis, un NTM sugas atšķiras viena no otras. Ir nepieciešami turpmāki pētījumi, lai pilnībā raksturotu neitrofilu dažādās funkcijas NTM plaušu slimībā.

Atzinība

Mēs vēlamies izteikt atzinību mūsu pacientiem ar ne-tuberkulozu mikobaktēriju slimību, kuri gadu gaitā mums ir tik daudz iemācījuši.

Autoru ieguldījums

MA veica literatūras meklēšanu un izstrādāja manuskriptu. ML un DML palīdzēja rakstīt manuskriptu. Visi autori izlasīja un apstiprināja galīgo manuskriptu.

Finansējums

MA finansē no Saūda Arābijas valdības piedāvātās King Saud universitātes stipendijas.

Datu un materiālu pieejamība

Nav piemērojams.

Deklarācijas

Ētikas apstiprinājums un piekrišana dalībai

Nav piemērojams.

Piekrišana publicēšanai

Nav piemērojams.

Konkurējošas intereses

Autori paziņo, ka viņiem nav konkurējošu interešu.

Atsauces

1. Strollo SE, Adjemian J, Adjemian MK, Prevots DR. Plaušu netuberkulozes mikobaktēriju slimības slogs Amerikas Savienotajās Valstīs. Ann Am Thorac Soc. 2015;12(10):1458–64.

2. Haworth CS, Banks J, Capstick T, Fisher AJ, Gorsuch T, Laurenson IF u.c. Britu krūšu kurvja biedrības vadlīnijas netuberkulozas mikobaktēriju plaušu slimības (NTM-PD) ārstēšanai. Krūškurvja. 2017;72 (2. pielikums):ii1–64.

3. Grifth DE, Aksamit T, Brown-Elliott BA, Catanzaro A, Daley C, Gordin F u.c. Oficiāls ATS/IDSA paziņojums: netuberkulozu mikobaktēriju slimību diagnostika, ārstēšana un profilakse. Am J Respir Crit Care Med. 2007;175(4):367–416.

4. Thomson RM. Plaušu netuberkulozo mikobaktēriju infekciju epidemioloģijas maiņa. Emerg Infect Dis. 2010;16(10):1576.

5. Johnson MM, Odell JA. Netuberkulozes mikobaktēriju plaušu infekcijas. J Toraks Dis. 2014; 6(3):210.

6. Musaddaq B, Cleverley JR. Netuberkulozas mikobaktēriju plaušu slimības (NTM-PD) diagnostika: mūsdienu izaicinājumi. Br J Radiol. 2020;92(1106):20190768.

7. Henkle E, Winthrop KL. Netuberkulozas mikobaktēriju infekcijas saimniekiem ar nomāktu imūnsistēmu. Clin Chest Med. 2015;36(1):91–9.

8. Faverio P, Stainer A, Bonaiti G, Zucchetti SC, Simonetta E, Lapadula G u.c. Raksturīga ne-tuberkulozes mikobaktēriju infekcija bronhektāzes gadījumā. Int J Mol Sci. 2016;17(11):1913.

9. Rawson TM, Abbara A, Kranzer K, Ritchie A, Milburn J, Brown T u.c. Faktori, kas ietekmē plaušu ne-tuberkulozes mikobaktēriju infekcijas ārstēšanas uzsākšanu HIV negatīviem pacientiem; daudzcentru novērošanas pētījums. Respir Med. 2016;120:101–8.

10. Egelund EF, Fennelly KP, Peloquin CA. Medikamenti un uzraudzība netuberkulozu mikobaktēriju infekciju gadījumā. Clin Chest Med. 2015;36(1):55–66.

11. Lake MA, Ambrose LR, Lipman MC, Lowe DM. "Kāpēc es, kāpēc tagad?" Klīniskās imunoloģijas un epidemioloģijas izmantošana, lai izskaidrotu, kurš saslimst ar netuberkulozu mikobaktēriju infekciju. BMC Med. 2016;14(1):54.

12. Wu UI, Holandes SM. Saimnieka jutība pret ne-tuberkulozām mikobaktēriju infekcijām. Lancet Infect Dis. 2015;15(8):968–80.

13. Aleyd E, van Hout MW, Ganzevles SH, Hoeben KA, Everts V, Bakema JE u.c. IgA uzlabo NETozi un neitrofilu ārpusšūnu slazdu izdalīšanos no polimorfonukleārām šūnām caur Fc receptoru I. J Immunol. 2014;192(5):2374–83.

14. Eum SY, Kong JH, Hong MS, Lee YJ, Kim JH, Hwang SH u.c. Neitrofīli ir dominējošās inficētās fagocītiskās šūnas elpceļos pacientiem ar aktīvu plaušu TB. Krūtis. 2010;137(1):122–8.

15. Malcolm KC, Caceres SM, Pohl K, Poch KR, Bernut A, Kremer L u.c. Mycobacterium abscessus neitrofilu nogalināšana, izmantojot intra- un ārpusšūnu mehānismus. PLoS ONE. 2018;13(4):e0196120.

16. Lowe DM, Bandara AK, Packe GE, Barker RD, Wilkinson RJ, Griffiths CJ u.c. Neitrofilija neatkarīgi prognozē nāvi tuberkulozes gadījumā. Eur Respir J. 2013;42(6):1752–7.

17. Hickey MJ, Kubes P. Intravaskulārā imunitāte: saimnieka–patogēna sastapšanās asinsvados. Nat Rev Immunol. 2009;9(5):364–75.

18. Amulic B, Cazalet C, Hayes GL, Metzler KD, Zychlinsky A. Neitrofilu funkcija: no mehānismiem līdz slimībai. Annu Rev Immunol. 2012;30:459–89.

19. Vieira OV, Botelho RJ, Grinstein S. Fagosomu nobriešana: graciozi novecošana. Biochem J. 2002;366(3):689–704.

20. Faurschou M, Borregaard N. Neitrofilu granulas un sekrēcijas pūslīši iekaisumā. Mikrobi inficē. 2003;5(14):1317–27.

21. Sheppard FR, Kelher MR, Moore EE, McLaughlin NJ, Banerjee A, Silliman CC. Neitrofilu NADPH oksidāzes strukturālā organizācija: fosforilācija un translokācija gruntēšanas un aktivācijas laikā. J Leukoc Biol. 2005;78(5):1025–42.

For more information:1950477648nn@gmail.com