Terapijas attīstība mugurkaula muskuļu atrofijai: muskuļu distrofiju un neirodeģeneratīvu traucējumu perspektīvas 4. daļa

Antisense oligonukleotīdu stratēģijasNusinersen/Spinraza™: ASO pieeja

ASO ir īsas sintētisko nukleīnskābju virknes, kas saistās ar mērķa RNS ar komplementāru bāzu pāru palīdzību, lai modulētu RNS stabilitāti, struktūru un funkciju [247]. Nusinersens ir 18-mer ASO, kas modificēts ar 2'-O-2- metoksietilu. fosforotioātu, lai pasargātu to no straujas noārdīšanās.

Nepārtraukti uzlabojoties cilvēku dzīves līmenim, arvien vairāk cilvēku sāk pievērst uzmanību savām veselības problēmām. Viens svarīgs aspekts ir atmiņa. Daudzi cilvēki atklāj, ka viņu atmiņa pakāpeniski pasliktinās, un tas, kā uzlabot atmiņu, ir kļuvis par ļoti svarīgu lietu.

Pēdējos gados pētījumi ir parādījuši, ka pastāv cieša saikne starp īsām nukleīnskābju ķēdēm un atmiņu. Īsā nukleīnskābes ķēde ir bioloģiski aktīva molekula, kas regulē nervu sistēmu un imūnsistēmu. Un atmiņa ir viena no svarīgākajām mūsu smadzeņu funkcijām.

Īsās nukleīnskābju ķēdes var uzlabot nervu sistēmas vitalitāti, veicinot nervu sistēmas atjaunošanos un regulēšanu, padarot smadzenes kustīgākas un uzlabojot atmiņu. Turklāt īsās nukleīnskābju ķēdes var arī samazināt lipīdu līmeni asinīs un asinsspiedienu, kā arī veicināt sirds un asinsvadu veselību, tādējādi uzlabojot organisma vielmaiņas spējas un padarot ķermeni veselīgāku.

Lai gan smadzeņu darbības pasliktināšanās ir dabiska parādība, mēs zināmā mērā varam saglabāt savu atmiņu, piemēram, ēdot vairāk ar nukleīnskābēm bagātu īsas ķēdes pārtikas produktu, piemēram, jūraszāles, brūnaļģes, tofu utt. Tajā pašā laikā regulāri fiziski vingrinājumi un labu dzīves paradumu saglabāšana var arī palīdzēt uzlabot mūsu atmiņu.

Mūsdienu sabiedrībā atmiņa ir ļoti svarīga ikvienam. Mums vajadzētu pievērst uzmanību saistībai starp īsām nukleīnskābju ķēdēm un atmiņu un izmantot dažādas metodes, lai uzlabotu atmiņu un padarītu mūsu dzīvi vairāk enerģijas un vitalitātes. Var redzēt, ka mums ir jāuzlabo atmiņa, un Cistanche deserticola var ievērojami uzlabot atmiņu, jo Cistanche deserticola piemīt antioksidanta, pretiekaisuma un pretnovecošanās iedarbība, kas var palīdzēt samazināt oksidācijas un iekaisuma reakcijas smadzenēs, tādējādi aizsargājot nervu sistēmas veselība. Turklāt Cistanche deserticola var arī veicināt nervu šūnu augšanu un atjaunošanos, tādējādi uzlabojot neironu tīklu savienojamību un darbību. Šie efekti var palīdzēt uzlabot atmiņu, mācīšanos un domāšanas ātrumu, kā arī var novērst kognitīvo disfunkciju un neirodeģeneratīvo slimību attīstību.

Noklikšķiniet uz zināt papildinājumus, lai uzlabotu atmiņu

Tas tika izstrādāts, lai bloķētu hnRNPA1 saistīšanos ar SMN2 gēna introniskās savienošanas klusinātāja N1-(ISS-N1) motīva inintronu 7. HnRNP A1 saistīšanās bloks ar šo domēnu savukārt izjauc savienojuma inhibitora vietu un tādējādi veicina 7. eksona iekļaušanu pre-mRNS, kas iegūta no SMN2 gēna [128].

To lieluma dēļ ASO nevar šķērsot asins-smadzeņu barjeru (BBB), un tie ir jāievada intratekāli, lai motoneuroni tos varētu uzņemt no cerebrospinālā šķidruma (CSF).

Nusinersen bija pirmās zāles, ko FDA ir apstiprinājusi SMA ārstēšanai 2016. gada decembrī un EMA — 2017. gada jūnijā. Pašlaik vietnē https://clinicaltrials.gov ir ziņots par 31 klīnisko pētījumu. Šeit mēs ziņojam par pētījumu izlasi, kas koncentrējas uz devu konstatējumiem ar jau atklātiem datiem. Pirmais 1. fāzes klīniskais pētījums ar Nusinersen (CS1, NCT01494701 un CS10, NCT01780246) tika veikts ar 28 pacientiem (vecumā no 2 līdz 14 gadiem) ar 2. un 3. tipa SMA.

Šis pētījums sniedza pierādījumus tam, ka vienas Nusinersen devas (1 mg, 3 mg, 6 mg vai 9 mg) intratekāla ievadīšana ir droša un labi panesama. Nusinersen vairāk nekā divas reizes palielināja SMN proteīna līmeni CSF 6 mg un 9 mg ārstēšanas grupās.

To papildināja ievērojams motoro funkciju pieaugums, ko ilustrē Hammersmith Functional Motor Scale Expanded (HFMSE) rādītāji 9 mg grupā [44]. Nākamais 2. fāzes atklātais pētījums (CS3A; NCT01839656) ar 1. tipa SMA pacientiem ar 2–3 SMN2 kopijām (no 3 nedēļu līdz 6 mēnešu vecumam) tika veikts ar vairākām Nusinersen devām. Četri pacienti saņēma pieaugošas devas no 6 līdz 12 mg un 16 pacienti saņēma 12 mg intratekālu injekciju.

Pacienti no 12 mg grupas uzrādīja pakāpeniskus sasniegumus motorikas attīstības pavērsienos Hammersmita zīdaiņu neiroloģiskās izmeklēšanas-2 (HINE-2) rādītājā (no sākotnējā stāvokļa līdz pēdējam apmeklējumam p.<0.0001), improvement in Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders (CHOP INTEND) motor function scores (p=0.0013) and significantly increased CMAP for abductor digit minimus and tibialis anterior via stimulation of the ulnar nerve or the peroneal nerve. 

Būtiski palielinājās arī pastāvīgas izdzīvošanas bez ventilācijas iespējamība.

Pēcnāves audu pārbaude atklāja vienmērīgu Nusinersen sadalījumu visā muguras smadzenēs, ieskaitot motoneuronus un smadzenes, kas sakrita ar pastiprinātu 7. eksona iekļaušanu SMN2 un SMN proteīna palielināšanos [88]. Turpmākie pētījumi ar Nusinersen terapiju ar 28 pacientiem ar 2. un 3. tipa SMA (vecums 2-5 gadi) aptuveni 3 gadus uzrādīja ilgtermiņa ieguvumu (CS2; NCT01703988 un CS12; NCT02052791).

Pacienti sāka ar pieaugošām devām (3, 6, 9, 12 mg 253 dienu laikā), kam sekoja ārstēšanas periods ar 12 mg ik pēc 6 mēnešiem vairāk nekā divus gadus (CS12) [54]. Tam sekoja SHINE pētījums (NCT02594124), turpinot lietot 12 mg Nusinersen, lai novērtētu Nusinersen ilgtermiņa klīnisko iedarbību.

Ārstēšana pirmajos trīs gados izraisīja motoro funkciju uzlabošanos un slimības aktivitātes stabilizēšanos, kas būtiski atšķīrās no dabiskās slimības vēstures. Dalībniekiem ar vēlāku SMA CS2/CS12/SHINE laikā novēroja pastaigu attāluma palielināšanos, kas netika novērota dabas vēstures grupās [210] ar noguruma stabilizēšanos un ambulatorās funkcijas uzlabošanos visā Nusinersen terapijas laikā (~5,5 gadi) [209].

1./2. fāzes rezultāti mudināja izstrādāt divus lielus, daudzcentru, randomizētus, fiktīvi kontrolētus, 3. fāzes pētījumus ar Nusinersen: ENDEAR (NCT02193074) SMA 1. tipa pacientiem un CHERISH (NCT02292537) SMA 2. tipa pacientiem. The ENDEAR pētījums (NCT741) ) tika iekļauti 122 SMA 1. tipa pacienti 7 mēnešu vecumā vai jaunāki. Viņi tika randomizēti, lai saņemtu vairākas intratekālas Nusinersen devas vai fiktīvu procedūru proporcijā 2 pret 1 [89]. CHERISH pētījumā (NCT02292537) 126 bērni tika nejauši izvēlēti attiecībā 2:1, lai saņemtu vairākas 12 mg Nusinersen devas. vai fiktīva procedūra.

Vidējais vecums pētījuma sākumā bija 4 gadi (2–9 gadi) Nusinersen grupā un 3 gadi (2–7 gadi) kontroles grupā [196]. Abos pētījumos ārstētie bērni uzrādīja būtisku motorisko funkciju uzlabošanos, salīdzinot ar kontroles grupām. ENDEAR pētījumā kopējā dzīvildze bija augstāka Nusinersen ārstētajā grupā nekā kontroles grupā.

Tika veikts ļoti pārsteidzošs novērojums, jo zīdaiņiem ar īsāku slimības ilgumu pētījuma sākumā bija lielāka iespēja gūt labumu no Nusinersen nekā tiem, kuriem slimības ilgums bija ilgāks. Izšķirošais laiks Nusinersen terapijas uzsākšanai ar maksimālo terapeitisko ieguvumu pašlaik tiek pētīts 2. fāzes pētījumā ar pacientiem pirms simptomiem (NURTURE, NCT02386553).

25 iekļautie pacienti joprojām ir dzīvi un viņiem nav nepieciešama pastāvīga ventilācija. Visi pacienti var sēdēt bez atbalsta un staigāt ar vai bez palīdzības un joprojām bez ventilācijas atbalsta [59]. 2016. gada decembrī Nusinersen/Spinraza™ kļuva pieejams visiem pacientiem ieteicamajā devā 12 mg vienai ārstēšanai. Pašlaik DEVOTE pētījuma (NCT04089566) uzmanības centrā ir lielāku devu drošība un efektivitāte. DEVOTE ir sadalīta A, B un C daļās.

A daļa ir atklāts pētījums, kurā galvenā uzmanība pievērsta Nusinersen drošībai un panesamībai (3 × 28 mg piesātinošās devas un 2 × 28 mg uzturošās devas). B daļā jāparāda, ka lielākas devas uzlabo dalībnieku rezultātus, ko mēra pēc CHOP INTEND un motoriskajām spējām.

Šī daļa ir veidota kā randomizēts, dubultmaskēts, aktīvi kontrolēts pētījums ar zīdaiņiem un SMA pacientiem ar vēlāku sākumu. Pacienti saņems 4 × 12 mg piesātinošās devas, kam sekos 2 × 12 mg uzturošās devas vai 2 × 50 mg piesātinošās devas un 2 × 28 mg uzturošās devas.

Dalībnieki, kas saņem FDA apstiprinātos 12 mg Nusinersen, kalpos kā kontroles. Atklātajā C daļā tiks novērtēta pārejas perioda pacientu drošība un panesamība, kuri jau ir ārstēti ar Nusinersen vismaz vienu gadu.

Viņi saņems vienu sākotnējo 20 mg devu, kam sekos divas 28 mg balstdevas četrus un astoņus mēnešus pēc terapijas sākuma. Pēc tam DEVOTE izmēģinājumam sekos atklātais pagarinājuma pētījums ONWARD (NCT04729907) kā ilgtermiņa pagarinājums.

Vairākās valstīs ir uzsāktas Nusinersen paplašinātās piekļuves programmas (EAP), lai pārbaudītu terapeitiskos ieguvumus ar motoru funkciju uzlabojumiem [10, 83 100, 199, 232]. Hagenacker et al. un Maggi et al. nesen ziņoja par diviem pētījumiem par SMA pacientiem ar pieaugušo vecumu (vidējais vecums 16–65 un 18–72 gadi). [111, 184]. Primārais iznākums abos pētījumos bija HFMSE punktu skaita palielināšanās.

Maggi et al. papildus ziņoja, ka RULM (pārskatītais augšējo ekstremitāšu modulis) rezultāts ievērojami uzlabojās sēdvietām [184]. Abi pētījumi sniedz pierādījumus par Nusinersen drošību un efektivitāti 2. un 3. tipa SMA pacientiem.

For more information:1950477648nn@gmail.com