Terapijas attīstība mugurkaula muskuļu atrofijai: muskuļu distrofiju un neirodeģeneratīvu traucējumu perspektīvas 8. daļa

Uz muskuļiem vērstas stratēģijas

Muskuļu autonomās slimības mehānismi SMA var veicināt slimības gaitu, jo īpaši vēlākās stadijās SMA 2. un 3. tipa pacientiem [50]. Pieaugušām SMA pelēm un pacientiem SMN līmenis muskuļos un citos audos ir ļoti zems [50, 138].

Muskuļu autonomās slimības ir nervu sistēmas un muskuļu audu traucējumi, kas ietver daudzu veidu stāvokļus, piemēram, multiplo sklerozi, amiotrofisku laterālo sklerozi, miastēniju un citus. Šie traucējumi ne tikai ietekmē muskuļu kustību, bet arī var negatīvi ietekmēt kognitīvo funkciju.

Tomēr pozitīva attieksme var pozitīvi ietekmēt muskuļu autonomos traucējumus un atmiņu. Pirmkārt, pētījumi liecina, ka pozitīva attieksme var samazināt slimības smagumu un ilgumu. Kad pacienti aktīvi saskaras ar šīm slimībām, viņi labprātāk pieņem ārstēšanu un atveseļošanos, kas palīdz paātrināt atveseļošanās procesu. Turklāt pozitīva attieksme var mazināt pacientu trauksmi un depresiju par slimību, kas kaitē atmiņai un izziņas funkcijai.

Turklāt dzīvesveida pielāgošana var būt noderīga. Pareiza fiziskā slodze var uzlabot muskuļu stāvokli, veicināt asinsriti un skābekļa piegādi, kas palīdz veicināt smadzeņu kognitīvās funkcijas. Arī veselīgs uzturs ir galvenais faktors. Barojoši pārtikas produkti var nodrošināt lielu daudzumu vitamīnu un minerālvielu, kas var palīdzēt uzlabot organisma imunitāti un rezistenci, tādējādi samazinot citu slimību risku.

Ar pozitīvas domāšanas un veselīga dzīvesveida palīdzību cilvēki ar muskuļu autonomajiem traucējumiem var dzīvot ar lielāku sparu un enerģiju. Lai gan šīs slimības ir neizbēgamas, veselīgs dzīvesveids var palīdzēt samazināt to negatīvo ietekmi uz mums un ievērojami uzlabot atmiņu un kognitīvās funkcijas. Tāpēc mums ir jāsaglabā optimisms, jāsastopas ar izaicinājumiem un jācenšas dzīvot pēc iespējas veselīgi un virzīties pozitīvas attīstības virzienā. Var redzēt, ka mums ir jāuzlabo atmiņa, un Cistanche deserticola var ievērojami uzlabot atmiņu, jo Cistanche deserticola var regulēt arī neirotransmiteru līdzsvaru, piemēram, palielināt acetilholīna un augšanas faktoru līmeni. Šīs vielas ir ļoti svarīgas atmiņai un mācībām. Turklāt Cistanche deserticola var arī uzlabot asins plūsmu un veicināt skābekļa piegādi, kas var nodrošināt, ka smadzenes saņem pietiekami daudz barības vielu un enerģijas, tādējādi uzlabojot smadzeņu vitalitāti un izturību.

Noklikšķiniet uz Zināt, lai uzlabotu īstermiņa atmiņu

Lai novērstu muskuļu masas zudumu, kā izvēles iespēja ir ierosināta miostatīna inhibīcija, jo šis izdalītais augšanas/diferenciācijas faktors darbojas kā negatīvs skeleta muskuļu šķiedru augšanas un izmēra regulators [169, 191, 332].

Miostatīna aktivitāti parasti kavē follistatīns un miostatīna propeptīds [118]. Pirmie pētījumi ar smagas SMA miostatīna inhibīcijas modeļiem neuzrādīja būtisku ietekmi [248, 284].

Interesanti, ka miostatīna inhibīcijas ietekme bija spēcīgāka maigāku SMA formu peles modeļos. Jo īpaši vēlākos slimības posmos miostatinīna inhibīcijai ir pozitīva ietekme uz motoro funkciju un izdzīvošanu, kā arī muskuļu un kaulu atrofiju [86, 179, 331].

SRK-015/Apitegromap ir selektīva monoklonāla antiviela, kas bloķē miostatīnu [86, 236]. Pašlaik tas tiek pētīts 2. fāzes TOPAZ pētījumā 57 2. un 3. tipa SMA pacientiem, kuri jau ir saņēmuši Nusinersen (ambulatorā kohorta; 2–20 mg/kg).

Neambulatorajā grupā (20 mg/kg) to pārbauda gan kā monoterapiju, gan kombinācijā ar Nusinersen. Tāpat arī troponīna aktivators Reldesemtiv (CK-2127107) tiek uzskatīts par vēl vienu muskuļu atrofijas un zuduma modulatoru. muskuļu spēkam. Šī molekula iedarbojas, palēninot kalcija izdalīšanos no troponīna kompleksa un tādējādi sensibilizē sarkomerreakciju pret kalciju [130], kā rezultātā palielinās kontraktilitāte.

Vissvarīgākais ir tas, ka tas pastiprina skeleta muskuļu spēka un frekvences reakciju pēc nervu stimulācijas [9]. Reldesemtiv tika pētīts dubultmaskētā, randomizētā, placebo kontrolētā 2. fāzes pētījumā (NCT02644668) divās grupās. Vienas Reldesemtiv devas perorāla lietošana ir labi panesama. Tas, vai šī ārstēšana uzlabo arī motorisko funkciju, pašlaik tiek pētīts ar lielākām SMA pacientu grupām [258].

Cilvēka insulīnam līdzīgais augšanas faktors 1 (IGF1), kuram jau ir parādīts neiroprotektīvs potenciāls SMA peles modeļos, tika pārbaudīts arī SMARD1 / DSMA1 peles modeļos (Nmd2J pele). Nmd2J pelēm ir IGF-1-deficīts, un tām ir paaugstināts IGF-1 receptoru regulējums gastrocnemius muskuļos un diafragmā, kas nav novērots muguras smadzenēs [159].

IGF{0}} deficītu var kompensēt ar cilvēka pegilētā IGF-1 farmakoloģisko pielietojumu. Šis ārējais pielietojums normalizē muskuļu šķiedru diferenciāciju diafragmā un noved pie daļējas glābšanas gastrocnemius muskuļos [159]. Diemžēl PEG-IGF-1 kompensējošais efekts nevarēja neitralizēt atrofiju. IGF-1 ārstēšana Nmd2J pelēm nemazina motoneironu šūnu ķermeņa un aksonu zudumu [159].

Oligonukleotīdu un gēnu terapija, kas pārsniedz SMA, citiem neirodeģeneratīviem un muskuļu traucējumiem

Lielākā daļa oligonukleotīdu terapiju koncentrējas uz gēnu klusēšanu un transkripcijas un savienojuma modulāciju. Tā kā oligonukleotīdi parasti mijiedarbojas ar savām mērķa molekulām, izmantojot komplementāru bāzu savienošanu, gēnam specifiskus svina savienojumus var iegūt no mērķa gēna primārās secības.

Ir iespējamas arī modifikācijas, lai palielinātu biopieejamību, piemēram, lai pareizi izietu cauri plazmas membrānai un palielinātu rezistenci pret nukleāzēm, un tās ir veiksmīgi ieviestas [182].

Turklāt bioinformātikas rīki ļauj izvairīties no paredzamiem mērķa efektiem. Runājot par ASO lietojumiem individualizētām terapijām, ir iespējams arī mērķēt uz pacienta specifiskām sekvencēm specifiskās alēlēs, piemēram, viena nukleotīda polimorfisms (SNP) vai paplašinātos atkārtojumus saturošos mutantu transkriptos, kas izraisa retas slimības. Tas šķiet priekšrocība salīdzinājumā ar parasto skrīningu. mazas molekulas, kuru pamatā ir ietekme uz noteiktiem šūnu mērķa mehānismiem.

Lai gan mazām molekulām ir arī sistēmiskas pielietošanas priekšrocības, tām parasti ir nepieciešama plaša toksikoloģiskā analīze un ķīmiskā optimizācija, lai samazinātu blakusefektus. ASO tiek klasificēti RNāzes H kompetentajos ASO un sterisko bloku ASO bez RNāzes H aktivitātes.

Sterisko bloku oligonukleotīdi var traucēt transkriptaRNS–RNS un/vai RNS–olbaltumvielu mijiedarbību un masku specifiskās sekvences mērķa transkriptā [250]. Tos galvenokārt izmanto alternatīvas savienošanas modulēšanai, lai izslēgtu (eksonu izlaišanu) vai saglabātu īpašus eksonus (eksonu iekļaušanu). Šādos gadījumos oligonukleotīds “maskē” savienošanas signālu, pārvēršot to par neredzamu spliceosomā.

Tas galu galā noved pie splicing notikumu izmaiņām, piemēram, SMN2 eksona 7 saglabāšanai [277]. Tālāk mēs sniegsim pārskatu par pašreizējiem ASO lietojumiem neirodeģeneratīvos un muskuļu slimībās, kas pārsniedz SMA.

ASO terapija amiotrofās laterālās sklerozes (ALS) gadījumā Amiotrofiskā laterālā skleroze ir letāls motoneuronu traucējums, kas galvenokārt sākas pieaugušajiem. 10% ALS gadījumu ir ģimenes (fALS), bet pārējie gadījumi tiek uzskatīti par sporādiskiem (sALS) bez skaidras ģimenes vēstures[150]. Paplašinātās ģenētiskās analīzes atklāja visus ALS monoģenētisko formu galvenos gēnus [42].

Tomēr jautājums par to, kā attiecīgās mutācijas ietekmē atbilstošo gēnu produktu darbību, gandrīz visos gadījumos netiek pienācīgi atbildēts. Tam ir sekas uz ģenētiski pamatotu terapijas stratēģiju izstrādi. Gadījumā, ja šādas mutācijas izraisa funkcijas zudumu (LOF), ir jāizstrādā atbilstošas ​​pieejas šīs funkcijas atjaunošanai.

Funkcijas iegūšanas (GOF) mutācijām būtu nepieciešama mutētā gēna un tā produkta bloķēšana/inhibīcija. Tomēr mutācijas ekspresijas pazemināšana ģenētiski ietekmē arī neskartās alēles ekspresiju. Lielākajai daļai mutāciju, kas aprakstītas attiecībā uz ALS ģimenes formām, ir dominējoši mantojuma modeļi un tie norāda uz GOF mehānismiem, piemēram, proteīnu agregātiem vai mainītām olbaltumvielu īpašībām, kas ietekmē būtiskus šūnu procesus [290] ].

Tomēr ir pierādījumi, ka GOF un LOF saplūst dažās ALS izraisošās gēnu mutācijās, piemēram, C9ORF72 introniskajā paplašināšanā [278, 290]. Šajā situācijā ir vajadzīgas stratēģijas, kas ietekmē tikai mutantgēnu un transkriptu. Šeit mēs sniegsim piemēru ASO lietojumam SOD1, C9ORF72 un FUS un ģenētisko ALS modifikatoru gadījumos.

For more information:1950477648nn@gmail.com