Trīs devu vakcinācija izraisa neitralizējošas antivielas pret Omicron
Mar 22, 2022
Kontaktpersona:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
Omicron, SARS-CoV-2 B.1.1.529 variants, kas rada bažas (GOS), pirmo reizi tika atklāts Āfrikas dienvidos 2021. gada novembrī, un tā BA.1 apakšlīnija tagad dominē Apvienotajā Karalistē. Omicron BA.1 satur 32 kodēšanas izmaiņas tā smaile proteīnā (pielikums p 2), un nav skaidrs, cik lielā mērā tās izplatību veicina pārnēsājamības palielināšanās vai izkļūšana no iepriekšējās infekcijas un vakcīnas izraisītas imunitātes.
Apvienotajā Karalistē BNT162b2 (Pfizer–BioNTech) un AZD1222 (ChAdOx1 nCoV-19, Oksforda–AstraZeneca)COVID-19vakcīnas tika ievadītas kā daļa no primārā divu devu kursa. Kopš 2021. gada septembra tika ievadīta nākamā trešā BNT162b2 vai mRNA1273 (Moderna) vakcīnas deva. Lai noteiktu vakcīnas izraisīto antivielu spēju neitralizēt omikronu un salīdzinātu to ar mūsu iepriekšējiem GOS neitralizācijas mērījumiem ar BNT162b2 un AZD12. ,2 mēs veicām trešo Mantojuma pētījuma kohortas analīzi (NCT04750356). Pētījumu Legacy 2021. gada janvārī izveidoja Londonas Universitātes koledžas slimnīcas un Frensisa Krika institūts Londonā, Apvienotajā Karalistē, lai izsekotu seroloģiskās atbildes reakcijas uz vakcināciju valsts vakcinācijas laikā.COVID-19vakcinācijas programma veseliem brīvprātīgajiem, kas pieņemti darbā perspektīvi vai pēc pozitīvaCOVID-19tests, pēc vakcinācijas. Sīkāka informācija par metodēm un klīnisko grupu ir pieejama pielikumā. Mantojuma pētījumu apstiprināja Londonas Camden un Kings Cross Veselības pētniecības iestādes Pētniecības un ētikas komiteja (IRAS numurs 286469), un to sponsorē Londonas Universitātes koledžas slimnīcas.
Izmantojot augstas caurlaidības dzīvu SARS-CoV-2 neitralizācijas testu, mēs noteicām neitralizējošu antivielu (NAb) titrus (NAbT) pret omikronu 620 seruma paraugos no 364 unikāliem dalībniekiem (pielikums p 3) un salīdzinājām tos ar NAbT pret alfa. un delta GOS, par kuriem ir nozīmīgi dati par vakcīnas efektivitāti, kas korelē ar NAbT.3
Dalībniekiem, kas tika atlasīti 2–6 nedēļas pēc divu devu vakcinācijas ar BNT162b2, lielākajai daļai (166 [83 procenti] no 199) bija kvantitatīvi nosakāms NAbT pret omikronu (vidējā 50 procentu inhibējošā koncentrācija [IC50] 122 [IQR 46–173]), kas. bija septiņas reizes mazāks [95 procenti TI 6,3–7,4] nekā NAbT pret alfa (vidējais IC50 600 [IQR 384–1141]) un trīs reizes [95 procenti TI 2,8–3,3] zemāks nekā NAbT pret delta (vidējā IC50 301 [IQR 171–572]; pielikums p 2). Tomēr, ņemot paraugus 12–16 nedēļas pēc divu devu vakcinācijas ar BNT162b2, tikai aptuveni pusei dalībnieku (69 [51 procents] no 136) bija kvantitatīvi nosakāms NAbT pret omikronu, turpretim gandrīz visiem joprojām bija kvantitatīvi nosakāms NAbT pret alfa (131). [96 procenti] no 136) un delta (132 [97 procenti] no 136). Omikrona NAbT kritums 10 nedēļu laikā pēc otrās devas bija ievērojams (χ2 p<>
Tā pati dalībnieku analīze pēc divu devu vakcinācijas ar AZD1222 parādīja, ka mazāk nekā pusei bija kvantitatīvi nosakāms NAbT pret omikronu 2–6 nedēļas pēc otrās devas (25 [37 procenti] no 68), vēl vairāk samazinoties (pieci [19 procenti] no 26) 12–16 nedēļas pēc otrās devas, savukārt lielākajai daļai dalībnieku bija kvantitatīvi nosakāms NAbT pret alfa (59 [87 procenti] no 68) un delta (52 [76 procenti] no 68) 2–6 nedēļas pēc otrās AZD1222 devas. (pielikums p 2). Proti, NAbT pēc AZD1222 vakcinācijas būtiski atšķīrās atkarībā no tā, vai dalībnieki ziņoja parCOVID-19simptomi (χ2 lpp<0·0001): those="" who="" had="" received="" two="" doses="" of="" azd1222="" and="" had="" not="" experienced="">COVID-19simptomiem pirms otrās vakcīnas devas lielā mērā nebija nosakāmas NAb atbildes reakcijas pret omikronu (29 [73 procenti] no 40; pielikums 2., 4. lpp.). Turpretim tikai neliela daļa no tiem, kuri bija saņēmuši divas BNT162b2 devas un nebija pieredzējušiCOVID-19simptomiem nebija nosakāmas NAb atbildes reakcijas pret omikronu (24 [16 procenti] no 147), lai gan mediāna NAbT pret omikronu šajā grupā bija ievērojami zemāka nekā tiem BNT162b2 saņēmējiem, kuri nebija pieredzējušiCOVID-19simptomi pirms vakcinācijas (vidējā IC50 92 [IQR 42–158] pret 165 [122–387]; p<0·0001), which="" is="" consistent="" with="" previous="" results="" of="" nabts="" against="">
cistanche pharma specialimunitātei
Pēc divām vakcīnas devām 26 dalībnieki no 2021. gada aprīļa līdz novembrim piedzīvoja sekojošu SARS-CoV-2 infekcijas izrāvienu; 24 (92 procenti) no tām, iespējams, bija delta infekcijas (pielikums), un tika nosūtītas uz mācību vizīti 1–7 nedēļas pēc pozitīva COVID-19 testa (pielikums p 2). Visi dalībnieki, neatkarīgi no vakcīnas veida, pēc tam varēja neitralizēt omikronu (vidējā IC50 573 [IQR 310–655]).
2021. septembrī Apvienotā Karaliste uzsāka mērķtiecīgu trešās devas revakcinācijas kampaņu tiem, kas ir Apvienotās vakcinācijas un imunizācijas komitejas 1.–9. prioritārās grupas dalībnieki, kuri otro devu bija saņēmuši vairāk nekā pirms 6 mēnešiem. Šajās grupās bija veselības aprūpes darbinieki, personas, kas vecākas par 50 gadiem, un klīniski neaizsargāti cilvēki. Dalībnieki tika uzaicināti uz mācību vizīti trešās devas ievadīšanas laikā (n=80; dienas kopš otrās devas ievadīšanas vidēji 192 [IQR 188–202]) un pēc trešās devas (n=85; mediāna dienas kopš trešās devas 20 [IQR 18–22]; vidējais vecums 53 gadi [IQR 45–59]). Visi dalībnieki saņēma BNT162b2 visām trim devām (pielikums p 2). Pirms trešās devas saņemšanas 34 (42 procenti) no 80 dalībniekiem bija nosakāmi NAbT pret omikronu, turpretim gandrīz visi dalībnieki (82 [96 procenti] no 85) neitralizēja omikronu pēc trešās devas ar vidējo IC50 332 [IQR 193– 596]. Pēc trešās BNT162b2 devas NAbT pret omikronu aptuveni 3 nedēļas pēc vakcinācijas bija tikai četras reizes mazāks (95 procenti TI 3,3–4,5) nekā pret alfa un tikai divas reizes zemāks (95 procenti TI 1·). 7–2·0) nekā pret delta.
Visbeidzot, mēs apsvērām, vai divas Apvienotajā Karalistē pieejamās sintētiskās monoklonālo antivielu ārstēšanas metodes spēj neitralizēt omikronu. Xevudy (sotrovimabs; Vir/GSK) spēja neitralizēt omikronu (ģeometriskais vidējais IC50 385 ng/mL [95 procenti TI 354–419]), savukārt kombinētais kazirivimabs un imdevimabs (Ronapreve; Regeneron) nespēja neitralizēt pat plkst. koncentrācija līdz 300 000 ng/mL (pielikums p 2). Lai gan sotrovimabs bija sešas līdz astoņas reizes mazāk efektīvs omikrona neitralizācijā nekā delta vai alfa, vidējā sotrovimaba koncentrācija serumā bija 29 dienas pēc 500 mg infūzijas (24,5 µg/ml)4, ir 64 reizes augstāka nekā šeit izmērītais in vitro IC50. .
Pārdodu cistancheparimunitāte
Rezumējot, mūsu rezultāti liecina, ka divas vakcīnas devas, jo īpaši AZD1222, nav pietiekamas, lai radītu spēcīgu NAb reakciju pret omikronu. Dalībnieki, kuriem bija COVID-19 infekcija pirms vai pēc divu devu vakcinācijas, radīja augstākus NAbTs nekā tie, kuriem nebija COVID-19 infekcija, tāpat kā tie, kuri saņēma trešo BNT162b2 devu, kas pastāvīgi ražoja augsts NAbT pret omikronu (un alfa un delta).
Šiem atklājumiem ir divas svarīgas sekas. Pirmkārt, viņi liek domāt, ka pieejamās vakcīnas, kas kodē senču smaiļu proteīnu, kas pirmo reizi tika atklātas Uhaņā, Ķīnā, joprojām izraisa NAb reakciju pret omikronu, kas ir līdzvērtīga tai, ko izraisa infekcija ar citiem neseniem GOS. To apstiprina apsvērumi par antigēnu attālumu starp senču un GOS smailēm.5,6 Otrkārt, lai gan šķiet, ka katrs smailes variants inducē sev visaugstāko NAbT ar definētu krusteniskās reaktivitātes hierarhiju,7,8 mēs novērojam, ka atšķirība Saskaņā ar jaunākajiem ziņojumiem pēc revakcinācijas ir ievērojami samazināta heterologo lēcienu savstarpēja atpazīšana.5 Būs svarīgi izdalīt iezīmes, kas veicina šo plašo reakciju dažādās grupās (vakcīnas veids, iepriekšējā infekcija, vecums, blakusslimības) kā turpmāko. tiek apsvērtas revakcinācijas stratēģijas.
Mēs arī atklājām, ka monoklonālā antiviela sotrovimabs (bet ne kombinētais kazirivimabs un imdevimabs) neitralizēja omikronu in vitro, lai gan ar samazinātu jaudu salīdzinājumā ar alfa un delta. Šis konstatējums saskan ar citiem provizoriskajiem ziņojumiem9 un atbalsta plānus par prioritāti noteikt sotrovimaba lietošanu klīniski neaizsargātiem pieaugušajiem pēc tam, kad 2021. gada decembrī to apstiprinājusi Zāļu un veselības aprūpes produktu regulatīvā aģentūra. Lai gan sotrovimabs, iespējams, saglabā savu darbību pret omikronu, mūsu rezultāti liecina par to. Būtu saprātīgi novērtēt jebkādas izmaiņas tā iedarbībā vairākos iestatījumos un dozēšanas shēmās, lai atbalstītu lēmumu izpētīt sotrovimabu RECOVERY un PANORAMIC pētījumos 2022. gadā. Tomēr tikmēr mūsu rezultāti arī liecina, ka, ņemot vērā to, ka trūkst Citu pieejamu monoklonālo antivielu ārstēšanu pacientiem ar omikronu infekciju, būtu saprātīgi steidzami apsvērt sotrovimaba lietošanas paplašināšanu ārpus tiem, kuriem nav nepieciešams papildu skābeklis, ti, tiem, kuri ir smagāk slimi un iepriekš būtu saņēmuši kombinēto kazirivimabu un imdevimabu, bet kuri, iespējams, pašlaik nav apstiprināti sotrovimaba saņemšanai.
Kopumā mūsu rezultāti liecina, ka NAbT pret omikronu pēc trešās BNT162b2 vakcīnas devas ir līdzīgā secībā kā NAbT pret delta pēc otrās BNT162b2 devas. Tā kā izmaiņas raksturīgās vīrusa īpašībās, piemēram, audu tropismā vai pārnēsājamībā, var mainīt precīzu NAb līmeni, kas korelē ar aizsardzību pret slimībām, laboratorijā izmērītie NAbT joprojām ir spēcīgākā korelācija aizsardzībai pret simptomātisku un smagu slimību vairākos variantos.3,10
Patiešām, mūsu novērotie NAbT lielā mērā atbilst provizoriskiem epidemioloģiskajiem datiem par vakcīnas efektivitāti pret simptomātisku slimību.11
Ir vērts uzsvērt, ka šeit sniegto kohortu salīdzinājumus mulsina vecums: dalībnieki, kuriem tika ņemti paraugi pēc divām AZD1222 devām, ir ievērojami jaunāki nekā dalībnieki, kuri tika ņemti pēc divām BNT162b2 devām (vidējais vecums 35 gadi pret 45 gadiem; p.<0.0001; appendix="" p="" 3),="" whereas="" the="" converse="" is="" true="" for="" participants="" who="" were="" sampled="" after="" three="" doses="" of="" bnt162b2="" (median="" age="" 55="" years).="" comparison="" of="" this="" latter="" group="" to="" an="" older="" subset="" of="" the="" two-dose="" bnt162b2="" cohort="" (n="88;" age="" ≥45="" years;="" appendix="" p="" 5),="" however,="" shows="" similar="" results="" (appendix="" p="" 5).="" should="" the="" correlation="" between="" younger="" age="" and="" higher="" nabts="" we="" previously="" observed="" after="" two-dose="" vaccination1="" continue="" to="" hold="" true,="" our="" results="" would="" imply="" that="" absolute="" nabts="" after="" three-dose="" bnt162b2="" vaccination="" measured="" here="" is="" an="" underestimate="" of="" those="" in="" younger="" cohorts.="" ultimately,="" our="" observational="" study="" is="" constrained="" by="" the="" roll-out="" of="" the="" national="" covid-19="" vaccination="" program:="" further="" assessment="" of="" nabts="" in="" younger="" individuals,="" waning="" of="" nabts="" over="" time,="" and="" the="" effect="" of="" third-dose="" vaccination="" in="" participants="" who="" previously="" received="" two="" doses="" of="" azd1222="" (which="" has="" formed="" the="" backbone="" of="" the="" global="" vaccination="" program)="" will="" be="">
ehinakozīdspriekšimunitāte
Noslēgumā jāsaka, ka rezultāti no mūsu veselu, darbspējas vecuma pieaugušo grupas atbalsta trīs devu vakcinācijas stratēģiju pret COVID-19 plašai populācijai, un novērotā plašā neitralizējošā reakcija liecina par steidzamu globālu rīcību, lai nodrošinātu trīs devu vakcināciju. varētu palielināt iedzīvotāju imunitāti pret pašreizējiem GOS (tostarp omikroniem) un palīdzēt novērst jaunu variantu rašanos. Pētījumi ar dažādām iedzīvotāju grupām, tostarp gados vecākiem un klīniski īpaši neaizsargātiem cilvēkiem, piemēram, tiem, kuriem tiek veikta hemodialīze12 vai vēža ārstēšana13, joprojām ir ļoti svarīgi, lai izprastu imunitāti grupās, kuras ir visvairāk pakļautas riskam un kurām nepieciešama lielāka veselības aprūpes resursu daļa, ja tās saslimst. Kopumā joprojām ir ļoti svarīgi laika gaitā uzraudzīt NAbT dažādās grupās. Ir iesaistīti daudzi šūnu imunitātes aspekti, tomēr ir gan sākotnējie ziņojumi par mirstības samazināšanos antivielu negatīviem pieaugušajiem, kas inficēti ar alfa GOS un ārstēti ar kombinētu kazirivimabu un imdevimabu),14 un nesenie ziņojumi par vienlaicīgu NAb samazināšanos un palielinātu hospitalizācijas vai hospitalizācijas risku. nāves gadījumi15 vairākās populācijās liecina, ka nepārtraukta NAb novērtēšana pret SARS-CoV{11}} variantiem arī turpmāk būs daļa no efektīvas stratēģijas cīņā pret COVID{12}}, pandēmijai turpinot attīstīties.
Mērija Vū, Emma C Vola, Edvards Dž. Kers, Rūta Hārvija, Hermalija Taunslija, Harieta V Mērsa, Lorina Adamsa, Svends Kjērs, Gevins Kellijs, Skots Voršals, Čelsija Sojere, Keitlina Kavana, Kristofs Dž. Ambrose, Stīvs Hindmāršs, Rūperts Bīls, Stīvs Gamblins, Maikls Hovels, Džordžs Kassiotis, Vincenzo Libri, Braiens Viljamss, Sonia Gandija, Čārlzs Svontons, *Deivids LV Bauers
Frensisa Krika institūts, Londonas ziemeļrietums1 1AT, AK (MW, ECW, EJC, HT, HVM, SK, GKe, SW, CSa, CK, CJQ, KA, SH, RB, SGam, MH, GKa, SGan, CSw, DLVB); Nacionālais veselības pētījumu institūts (NIHR) Universitātes koledžas Londonas slimnīcas (UCLH) Biomedicīnas pētījumu centrs un NIHR UCLH klīniskās pētniecības centrs, Londona, Apvienotā Karaliste (ECW, HT, VL, BW); Pasaules gripas centrs, Frensisa Krika institūts, Londona, Lielbritānija (RH, LA); Londonas Universitātes koledža, Londona, Lielbritānija (YN, EH, RB, VL, BW, SGan, CSw); Londonas Imperiālās koledžas Sv. Marijas slimnīcas infekcijas slimību nodaļa, Londona, Lielbritānija (GKa)
Atsauce
1 Wall EC, Wu M, Harvey R, et al. Neitralizējošo antivielu aktivitāti pret SARS-CoV-2 GOS B.1.617.2 un B.1.351 ar BNT162b2 vakcināciju. Lancete 2021; 397: 2331–33.
2 Wall EC, Wu M, Harvey R, et al. AZD1222- izraisīja neitralizējošu antivielu aktivitāti pret SARS-CoV-2 Delta GOS. Lancete 2021; 398: 207–08.
3 Cromer D, Stein M, Reynaldi A u.c. Antivielu titru neitralizēšana kā aizsardzības pret SARS-CoV-2 variantiem prognozes un pastiprināšanas ietekme: metaanalīze. Lancet Microbe 2021; 3: E52–61.
4 Zāļu un veselības aprūpes produktu regulatīvā aģentūra. Xevudy zāļu aprakstu kopsavilkums. 2021. gada 2. decembris.
5 Dejnirattisai W, Shaw RH, Supasa P u.c. Samazināta SARS-CoV-2 omikrona B.1.1.529 varianta neitralizācija ar pēcimunizācijas serumu. Lancete 2021; 399: 234–36.
6 Cele S, Jackson L, Khoury DS u.c. Omicron plaši, bet nepilnīgi izvairās no Pfizer BNT162b2 neitralizēšanas. Daba 2021; publicēts tiešsaistē 23. decembrī.
7 Folkner N, Ng KW, Wu MY u.c. Samazināta antivielu krusteniskā reaktivitāte pēc inficēšanās ar B.1.1.7 nekā ar vecāku SARS-CoV-2 celmiem. Elife 2021; 10: e69317.
8 Reynolds CJ, Pade C, Gibbons JM u.c. Iepriekšēja SARS-CoV-2 infekcija izglābj B un T šūnu reakciju uz variantiem pēc pirmās vakcīnas devas. Zinātne 2021; 372: 1418–23.
9 Planas D, Saunders N, Maes P u.c. Ievērojama SARS-CoV-2 omikrona aizplūšana līdz antivielu neitralizēšanai. Daba 2021; publicēts tiešsaistē 23. decembrī.
10 Khoury DS, Cromer D, Reynaldi A, et al. Neitralizējošo antivielu līmeņi ļoti labi norāda uz imūno aizsardzību pret simptomātisku SARS-CoV-2 infekciju. Nature Med 2021; 27: 1205–11.
11 Apvienotās Karalistes Veselības drošības aģentūra. UKHSA Variant Technical Briefing 2021. gada 21. decembris, 33. decembris.
12 Carr EJ, Wu M, Harvey R u.c. Neitralizējošas antivielas pēc COVID-19 vakcinācijas Apvienotās Karalistes hemodialīzes pacientiem. Lancete 2021; 398: 1038–41.
13 Fendler A, Shepherd STC, Au L u.c. Imūnās atbildes reakcijas pēc trešās COVID-19 vakcinācijas pacientiem ar ļaundabīgiem hematoloģiskiem audzējiem ir mazākas nekā pacientiem ar cietu vēzi. Vēža šūna 2021; publicēts tiešsaistē 29. decembrī.
14 ATGŪŠANA Sadarbības grupa. Kazirivimabs un imdevimabs pacientiem, kuri ievietoti slimnīcā ar COVID-19 (RECOVERY): randomizēts, kontrolēts, atklāts, platformas pētījums. medRxiv 2021; publicēts tiešsaistē 16. jūnijā.
15 Katikireddi SV, Cerqueira-Silva T, et al. Divu devu ChAdOx1 nCoV-19 vakcīnas aizsardzība pret COVID-19 hospitalizāciju un nāves gadījumiem laika gaitā: retrospektīvs, uz populāciju balstīts kohortas pētījums Skotijā un Brazīlijā. Lancete 2021; 399: 25–35.
