Transetniskais Mendeļa randomizācijas pētījums atklāj cēloņsakarības starp kardiometaboliskajiem faktoriem un hronisku nieru slimību Ⅲ
Nov 27, 2023
Diskusija
In this trans-ethnic MR study, we comprehensively assessed the causality of 45 risk factors on CKD and eGFR in >1 million Europeans and 17 risk factors on CKD and eGFR in > 250,000 East Asians. Using MR approaches, including five two-sample MR methods and multivariable MR, we found reliable evidence for the causal effects of eight cardiometabolic-related risk factors [BMI, SBP, hypertension, T2D, nephrolithiasis, HDL-C, apolipoprotein A-I and lipoprotein(a)] on CKD. The remaining 37 risk factors, including smoking and serum uric acid, had weak evidence to support causal effects on CKD using the currently available data. These findings are consistent with previous MR studies that analyzed similar risk factors separately.40–44 In addition, the null finding of the serum uric acid agreed with the recent clinical trial investigating the effects of serum urate-lowering (using Allopurinol) on CKD progression.45,46 Notably, our extensive MR and follow-up analyses suggested the possibility of glucose-independent pathways linking T2D with CKD. Using nonlinear MR, we observed a threshold relationship between genetically predicted BMI and CKD risk, with increased CKD risk at a BMI of >25 kg/m2.
KLIKŠĶINIET ŠEIT, LAI IEGŪTU CISTANČU NIERU FUNKCIJAI
17 riska faktoru cēloņsakarības tika salīdzinātas starp diviem senčiem, un mēs novērojām konsekventu T2D, ĶMI un nefrolitiāzes ietekmi uz HNS eiropiešiem un austrumāzijas iedzīvotājiem. Turpretim, pārbaudot hipertensijas ietekmi uz CKD, tika novēroti atšķirīgi cēloņsakarības modeļi starp senčiem, un eiropiešiem bija spēcīgs cēloņsakarības novērtējums, kas netika atkārtots Austrumāzijas analīzē. Šie atklājumi norāda, ka, pamatojoties uz pierādījumiem no citas senčiem, ir rūpīgi jāapsver, pirms tiek īstenota iejaukšanās HNS riska faktoru noteikšanai vienas senču dalībniekiem.
Starp prioritārajiem riska faktoriem hipertensija ir viens no visizplatītākajiemnieru darbības pasliktināšanās riska faktoripacientiem ar vai bez HNS.47–49 Nesen veikts divvirzienu MR pētījums ar eiropiešiem apstiprinājaaugstākas nieru darbības cēloņsakarībaspar pazeminātu asinsspiedienu, izmantojot eGFR instrumentus, ko kontrolē ar asins urīnvielas slāpekli. Tomēr tas pats pētījums ierosināja nepārliecinošus pierādījumus par asinsspiediena ietekmi uz eGFR.50 Mūsu MR analīzē mēs atklājām pierādījumus par pozitīvu divvirzienu cēloņsakarību starp hipertensiju un HNS eiropiešiem.
CKD,hroniska nieru slimība; ĶMI, ķermeņa masas indekss; ABL, augsta blīvuma lipoproteīns; CETP, holesterilestera pārneses proteīns; Lp(a), lipoproteīns (a); CRP, C-reaktīvais proteīns.
Šajos pētījumos nekonsekventajiem MR konstatējumiem ir vairāki iespējamie skaidrojumi. Yu et al. izmantoja asinsspiediena ģenētiskās asociācijas, kas tika pielāgotas ĶMI ar ģenētiskām asociācijāmeGFR un CKDkas MR analīzē netika pielāgoti ĶMI. Ņemot vērā ĶMI cēloņsakarību gan uz HNS, gan uz hipertensiju, tikai ĶMI kontrole iedarbības datos var radīt neparedzētu novirzi MR aplēsēs, kā aprakstīts iepriekš.51 Alternatīvs skaidrojums ir atšķirība HNS gadījuma noteikšanā. Konkrēti, mēs izmantojām klīniski diagnosticētus HNS gadījumus, kas var sniegt papildu statistisko jaudu un sniegt ticamākus pierādījumus parasinsspiediens uz CKD.
Ņemot vērā atšķirības starp MR pierādījumiem starp senčiem, ko mēs novērojām, apvienojumā ar iepriekšējiem literatūras pierādījumiem, iespējams, ka hipertensija var atšķirīgi ietekmēt CKD pēc senču. Iepriekš ziņots par etniskām atšķirībām saistībā ar hipertensiju un HNS.52,53 Piemēram, ķīniešiem ar hipertensiju ir mazāks HNS risks, salīdzinot ar cilvēkiem ar hipertensiju Eiropā.52 Turklāt 2019. gadā hipertensīvā nefropātija veidoja 27% kopējais HNS gadījumu skaits ASV, bet 20,8% no kopējiem HNS gadījumiem ķīniešu vidū.54,55 Ir nepieciešami turpmāki labi pētījumi, lai apstiprinātu asinsspiediena cēloņsakarību uz HNS starp senčiem.
Turklāt mūsu MR analīzes liecināja par būtisku ĶMI un nefrolitiāzes cēloņsakarību uz CKD. Iepriekšējie novērojumu pētījumi liecina, ka ĶMI ir pozitīvi saistīts ar HNS sākumu56 un beigu stadijas nieru slimību57,58 un negatīvi saistīts arnieru darbība.59 Svara zaudēšanas ietekme uz diabētiskās nefropātijas riska samazināšanos pacientiem ar T2D60 un palēninotnieru funkcijas samazināšanāsir ziņots arī.61 Izmantojot lineāro un nelineāro MR pieeju, mēs novērojām cēloņsakarības sliekšņa starpību starp ĶMI un CKD. Turklāt nefrolitiāze ir izplatīta un nopietna veselības problēma visā pasaulē.62–64 Ir arvien vairāk pierādījumu, kas liecina, kanierakmeņiir HNS riska faktors.62,65 Piemēram, cilvēkiem ar nierakmeņiem parasti ir zemāks eGFR.63,66 Iepriekšējais kohortas pētījums liecināja, ka pat viena nierakmeņu epizode ir saistīta ar palielinātu nieru darbības traucējumu iespējamību. 67 Nesenais ģenētiskais pētījums arī liecināja par apgrieztu saistību starp eGFR un nierakmeņu veidošanos.68 Tomēr cēloņsakarība starp nefrolitiāzi un CKD iepriekš nebija pētīta. Mūsu MR analīze apstiprināja paaugstināta nefrolitiāzes riska cēloņsakarību uz HNS riska palielināšanos. Tas ir īpaši svarīgi, jo obstruktīva nefropātija ir viens no galvenajiem HNS cēloņiem vispārējā populācijā. Konkrēti, tas ir trešais galvenais HNS cēlonis Ķīnas iedzīvotāju vidū, un tiek lēsts, ka tas ir sastopams 15,6% HNS gadījumu.55
Īpašidiabētiskā nieru slimībatiek uzskatīts par visizplatītāko HNS veidu visā pasaulē.69 Iepriekšējais MR pētījums par T2D par HNS ķīniešu dalībniekiem liecināja par spēcīgu cēloņsakarību starp abiem fenotipiem70, kas saskanēja ar mūsu MR atklājumiem gan Austrumāzijas, gan eiropiešu vidū. Tomēr, neskatoties uz ticamiem pierādījumiem par T2D cēloņsakarību uz HNS, mūsu lineārā un nelineārā MR konstatēja ierobežotus pierādījumus, kas apstiprina glikozes un insulīna fenotipu cēloņsakarību uz HNS. Tas atbilst iepriekšējā Eiropā veiktā MR pētījuma secinājumiem.71 Ir arī novērots, ka, pieaugot glikozes līmeni pazeminošo medikamentu lietošanai, HNS izplatība diabēta slimniekiem nav samazinājusies tik daudz, kā gaidīts.72 To apstiprina RCT metaanalīze, kas atklāja, ka intensīvai glikozes kontrolei ir nepārliecinoša ietekme uz nieru slimības beigu stadijas riska samazināšanu.73 Šie atklājumi kopā ar mūsu MR rezultātiem liecina, ka no glikozes neatkarīgiem ceļiem varētu būt nozīme attiecībās. starp diabētu un CKD. Turklāt konsekventi tiek uzskatīts, ka SGLT2 inhibitoru (pretdiabēta zāļu) labvēlīgo ietekmi uz nieru iznākumu var veicināt no glikozes neatkarīgi ceļi.74,75 Viens no iespējamiem mūsu analīzes ierobežojumiem saistībā ar šī atklājuma integrāciju ir tas, ka glikozes GWAS, ko izmantojām, tika veikta vispārējā populācijā, kuras glikozes līmenis tukšā dūšā ir<7 mmol/L. Existing MR studies using these data have made the assumption that the glucose change in the general population is similar to that in diabetic patients (i.e. individuals whose fasting glucose levels are typically >7 mmol/L), kas var nebūt taisnība. Lai gan mūsu stratificētā MR analīze parādīja nelielu atšķirību starp diabēta un bezdiabēta pacientiem, mēs uzskatām, ka ir nepieciešami labāki ģenētiskie instrumenti, kas iegūti no diabēta pacientu populācijas, un labi izstrādāti klīniskie pētījumi, lai novērtētu glikozes atkarīgo un neatkarīgo mehānismu ietekmi uz HNS. profilakse.
Plaši dokumentēts, ka hiperlipidēmija un dislipidēmija ir saistītas ar nieru slimību.76,77 Bet lipīdu komponentu cēloņsakarība uz HNS joprojām nav skaidra. Daži neseni MR pētījumi liecina par augstāka ABL-C aizsargājošu iedarbību uz HNS eiropiešiem78, augstāku triglicerīdu negatīvo ietekmi uz HNS ķīniešiem79 un lipoproteīna(a) nominālo samazināšanos HNS riska mazināšanā.80 pētījumā mēs apstiprinājāmABL-C atradumi, apstiprināja triglicerīdu efektu Biobank Japan un nostiprināja pierādījumus par lipoproteīnu (a) atradumu pilnīgi neatkarīgos paraugos. Mūsu pētījums ne tikai apstiprināja šos esošos atklājumus, bet arī atklāja jaunus cēloņsakarības pierādījumus par ABL-C apolipoproteīna AI un nonapolipoproteīna AI īpašībām HNS riskam eiropiešiem. Turklāt mūsu pētījums paplašināja jaunākos pētījumus par ABL-C81 un holesterilestera pārneses proteīna inhibitoriem82, kas apstiprina cirkulējošā holesterilestera pārneses proteīna līmeņa cēloņsakarību uz HNS eiropiešiem. Novērotā ABL-C cēloņsakarība un holesterilestera pārneses proteīna līmeņa ietekme uz HNS palielina iespēju, ka ABL-C koncentrācijas palielināšana var piedāvāt potenciālu intervences stratēģiju HNS profilaksei. Turklāt mūsu pētījums parādīja, ka lipoproteīnu (a) līmeņa cēloņsakarība uz CKD nebija atkarīga no apolipoproteīna (a) lieluma. Šis atklājums kopā ar iepriekšējiem novērojumiem83–85 norāda uz iespēju izmantot lipoproteīnu(a) samazināšanas terapiju, piemēram, Pelacarsen [pazīstams arī kā IONIS-APO(a)-LRx], lai samazinātu HNS risku.{13} } Kopumā mūsu atklājumi ir parādījuši vairāku lipīdu pārvaldības stratēģiju potenciālu, lai samazinātu HNS risku.
Stiprās puses un ierobežojumi
Mūsu pētījumam ir dažas stiprās puses, salīdzinot ar iepriekšējiem pētījumiem šajā vidē. Divos Eiropas (UK Biobank un HUNT) un divos Austrumāzijas (China Kadoorie Biobank un Japan-Kidney Biobank/ToMMo) pētījumos mēs izmantojām klīniski diagnosticētu CKD (nevis izmantojām tikai eGFR < 60 ml/min/1,73 m2, lai noteiktu CKD). Šajos četros pētījumos tika iekļauti dalībnieki ar patoloģisku urīna proteīna līmeni, bet ar normālu eGFR kā CKD gadījumiem. Tas palielināja CKD definīcijas robustumu. Vispusīgi apstiprinot MR konstatējumus sešos HNS pētījumos, mēs arī ievērojami uzlabojām cēloņsakarības atlanta ticamību, ko mēs atvasinājām no HNS riska faktoriem.
Mūsu pētījumam ir arī daži iespējamie ierobežojumi. Pirmkārt, mēs izmantojām ICD 10 kodu, lai definētu CKD gadījumus trijos no sešiem pētījumiem. Šādi atlases kritēriji izslēdza nediagnosticētus gadījumus un ambulatorā stāvoklī noteiktas diagnozes. Ņemot vērā zemo informētību par CKD,87,88 šāda nepareiza iznākuma klasifikācija var samazināt mūsu pētījuma spēku. Tomēr kā kompromiss, izmantojot šādu pieeju, no gadījumu grupas tika izslēgti arī ne-HNS paraugi (piemēram, dalībnieki ar vienu eGFR mērījumu<60 due to measurement error), which brought additional power to the statistical analysis. Second, we set up a stringent Bonferroni-corrected threshold together with other criteria (e.g. little evidence of pleiotropy) to select the top MR findings. Such a strategy could create some false-negative findings but minimize the possibility of identifying false-positive findings. With the aim of supporting the future clinical practice of CKD management, we decided to apply such a stringent strategy to provide the most reliable causal evidence using genetics. Second, in the MR analysis, genetic predictors for binary exposures (e.g. coronary artery disease) are not mimicking the exposure itself, but the pre-disposition to the exposure instead.89 Consequently, our results must be interpreted as the effect of removing the predisposition to binary exposure (rather than treatment of the exposure) to reduce CKD risk. In addition, due to the relative lack of GWAS samples in East Asians, we could only examine causal effects for 17 of the 45 risk factors for this ancestry. For the same reason, the number of instruments for each risk factor in the analyses differed between the two ancestries. For risk factors with different MR evidence across ancestries, we conducted a comprehensive set of sensitivity analyses to minimize the influence of differences in power and instrument strength across ancestries. Other limitations of the study are listed in Supplementary Note S7 (available as Supplementary data at IJE online).
Secinājumi
By evaluating the causal evidence for 45 risk factors on CKD in >1 million individuals of European ancestry and 17 risk factors in >250 000 indivīdiem no Austrumāzijas, mēs esam parādījuši, ka astoņi riska faktori ir ticami CNS cēloņsakarības eiropiešiem un trīs no tiem ir cēloņsakarības arī Austrumāzijas iedzīvotājiem. Šie riska faktori galvenokārt ir saistīti ar kardiometabolisko veselību, kas atbalsta kopīgu cēloņsakarību starp kardiometabolisko veselību un nieru darbību. Atšķirīgais cēloņsakarības modelis starp hipertensiju un HNS eiropiešiem, salīdzinot ar Austrumāzijas iedzīvotājiem, liecina, ka asinsspiedienam var būt specifiska nozīme HNS etioloģijā. Galu galā mūsu atklājumiem var būt nozīmīga klīniska ietekme, informējot par primāro profilaksi “riska” indivīdiem ar normālu nieru darbību, kas savukārt var palīdzēt samazināt HNS slogu visā pasaulē.
Datu pieejamība
Atlasīto riska faktoru ģenētiskās asociācijas dati ir pieejami papildu tabulās (pieejami kā papildu dati IJE tiešsaistē). GWAS kopsavilkuma statistika parCKD un eGFRkas tika ģenerēti, izmantojot UK Biobank un CKDGen datus, ir pieejami MRC-IEU OpenGWAS datubāzē (https://gwas.mrcieu.ac. uk/) un CKDGen tīmekļa vietnē (http://ckdgen.imbi.uni-freiburg.de/). ), attiecīgi. GWAS rezultātiem no HUNT, Biobank Japan, China Kadoorie Biobank un Japan-Kidney-Biobank/ToMMo var piekļūt pēc pieprasījuma datu turētājiem. Šī raksta pamatā esošajiem neapstrādātajiem China Kadoorie Biobank datiem var piekļūt, iesniedzot oficiālu datu pieprasījumu uz ckbaccess@ndph.ox. ac.uk, ievērojot iestādes datu piekļuves politiku. Pasākuma provizoriskie tiesāšanas dati nav publiski pieejami. Šī raksta pamatā esošie dati tiks kopīgoti pēc saprātīga pieprasījuma attiecīgajam autoram.
Autoru ieguldījums
JZ ir galvotājs; JZ, YMZ un HR veica lineāro MR analīzi; JZ un HR veica nelineāro MR ar SF, QY un SB atbalstu; JZ, HR un LFT veica GWAS UK Biobank un HUNT pētījumu; YS, MY un NK veica GWAS katrā kohortā un veica GWAS meta analīzi Japānas-Nieru-Biobankas/ToMMo pētījumā; MA, MK, KM, YK un YO veica GWAS Biobank Japānā; CQY un JCL veica GWAS Ķīnas Kadoorie Biobank; JZ, YMZ un BE veica sistemātisku HNS riska faktoru pārskatu; REW veica smēķēšanas un HNS jutīguma analīzes; PCH, AH, JR, BMB, LFT, KH, SH, AK, CP, MW un BOA sniedza galvenos datus un atbalstīja MR analīzes; MCB, YC, RC, SH, NF, APM, GDS, SB, CQY un BOA pārskatīja darbu un sniedza galvenos komentārus; JZ, YMZ, HR, VW, YS, YL, GDS, SB, BOA, HZ un TRG uzrakstīja manuskriptu; JZ, YMZ, HZ un TRG izstrādāja un izstrādāja pētījumu un pārraudzīja visas analīzes.
Atsauces
1. Thomas R, Kanso A, Sedor JR. Hroniska nieru slimība un tās komplikācijas. Prim Care 2008;35:329–44, vii.
2. Webster AC, Nagler EV, Morton RL, Masson P. Hroniska nieru slimība. Lancet 2017;389:1238–52.
3. Dalrymple LS, Katz R, Kestenbaum B et al. Hroniska nieru slimība un beigu stadijas nieru slimības risks salīdzinājumā ar nāvi. J Gen Intern Med 2011;26:379–85.
4. GBD hronisku nieru slimību sadarbība. Hroniskas nieru slimības globālais, reģionālais un valsts mēroga slogs, 1990-2017: sistemātiska analīze globālā slimību sloga pētījumam 2017. Lancet 2020;395:709–33.
5. Davies NM, Holmes MV, Davey Smith G. Mendeļa randomizācijas pētījumu lasīšana: rokasgrāmata, glosārijs un kontrolsaraksts klīnicistiem. BMJ 2018;362:k601.
6. Davey Smith G, Ebrahim S. "Mendeļa randomizācija": vai ģenētiskā epidemioloģija var palīdzēt izprast slimības vides noteicošos faktorus? Int J Epidemiol 2003;32:1–22.
7. Zheng J, Baird D, Borges MC et al. Jaunākie notikumi Mendeļa randomizācijas pētījumos. Curr Epidemiol Rep 2017; 4: 330–45.
8. Wuttke M, Li Y, Li M et al.; VA miljona veterānu programma. Ģenētisko loku katalogs, kas saistīts ar nieru darbību no miljona indivīdu analīzēm. Nat Genet 2019 ;51:957–72.
9. Sudlow C, Gallacher J, Allen N et al. Apvienotās Karalistes biobanka: atvērtas piekļuves resurss dažādu kompleksu vidēja un vecuma slimību cēloņu noteikšanai. PLoS Med 2015;12:e1001779.
10. Holmen J, Midthjell K, Kru¨ger Ø et al. Nord-Trøndelag veselības pētījums 1995-97 (HUNT 2). Norsk Epidemiol 2003;13:19–32.
Wecistanche atbalsta dienests - lielākā cistanche eksportētāja Ķīnā:
E-pasts:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Tel.:+86 15292862950
Iegādājieties sīkāku informāciju par specifikācijām:
Skatīt šeit: https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
