Izpratne par nieru darbības traucējumiem un cieto orgānu ļaundabīgiem audzējiem un nieru vēža ārstēšanu

Kontaktpersona: emily.li@wecistanche.com

Kamillo Porta u.c

Asociācija starpnieresslimībaun vēzis ir daudzpusīgs un sarežģīts. Personas ar hroniskunieresslimība(CKD) ir palielināts vēža sastopamības biežums, un gan vēža, gan vēža ārstēšana var izraisīt nieru darbības traucējumus. Nieru problēmas ļaundabīgo audzēju apstākļos var pasliktināt pacienta iznākumu un mazināt pretvēža ārstēšanas piemērotību. Turklāt onkoloģijas ārstēšanas ainava strauji mainās, un bieži vien trūkst datu par jaunu terapiju panesamību pacientiem ar HNS. Onkoloģisko pacientu aprūpe ir kļuvusi specializētāka un starpdisciplinārāka, šobrīd papildus ķirurgiem un urologiem ir nepieciešama sadarbība starp nefroloģijas, medicīniskās onkoloģijas, kritiskās aprūpes, klīniskās farmakoloģijas/farmācijas un paliatīvās aprūpes speciālistiem. Lai identificētu galvenās pārvaldības problēmas nefroloģijā, kas attiecas uz pacientiem ar ļaundabīgu audzēju, KDIGO(NieresSlimība: Improving Global Outcomes) 2018. gada decembrī sapulcināja daudznozaru klīnisko un zinātnisko ekspertīžu globālu grupu pretrunu konferencē par konefroloģiju. Šajā ziņojumā ir apskatīti jautājumi, kas saistīti ar nieru darbības traucējumiem un cieto orgānu ļaundabīgiem audzējiem, kā arī nieru vēža vadību un ārstēšanu. Ir aprakstītas zināšanu nepilnības, strīdīgās jomas un pētniecības prioritātes.

ATSLĒGVĀRDI:glomerulārās filtrācijas ātrums; nefrotoksicitāte; onkoloģija; nieru šūnu karcinoma

Cistanche ir labs nieru slimību ārstēšanai

Nieresslimībaun vēzim ir daudzšķautņaina saistība. Personas ar hroniskunieresslimība(CKD) ir lielāks vēža sastopamības biežums salīdzinājumā ar pacientiem bez HNS.1,2 Turklāt gan vēža, gan vēža ārstēšana var izraisīt traucējumusnieresfunkciju, ieskaitot akūtunieresievainojums(AKI) vai CKD. Nieru problēmas ļaundabīgo audzēju apstākļos var pasliktināt pacienta iznākumu un mazināt pretvēža ārstēšanas piemērotību. Pacientiem, kuru vēzis ir potenciāli ārstējams, var rasties vairāku orgānu mazspēja, kam nepieciešama intensīva aprūpe un nieru aizstājterapija. Dažās valstīs vēža izraisītās mirstības mazināšanās, ko izraisījusi lielāka ārstēšanas efektivitāte, ir izraisījusi pieaugošu vēža izdzīvojušo cilvēku skaitu3, kuriem ir paaugstināts risks saslimt.nieresslimība. Visbeidzot, progresējošs ļaundabīgais audzējs, ko sarežģī vairāku orgānu slimība, rada jautājumus par agresīvas ārstēšanas piemērotību salīdzinājumā ar paliatīvo terapiju.

Sarežģītās attiecības starpnieresslimībaun vēzi traucē strauji mainīgā ārstēšanas ainava. Onkoloģisko pacientu aprūpe ir kļuvusi specializētāka un starpdisciplinārāka, šobrīd papildus ķirurgiem un urologiem ir nepieciešama sadarbība starp nefroloģijas, medicīniskās onkoloģijas, kritiskās aprūpes, klīniskās farmakoloģijas/farmācijas un paliatīvās aprūpes speciālistiem. Lai identificētu galvenās nefroloģijas pārvaldības problēmas, kas attiecas uz pacientiem ar ļaundabīgiem audzējiem, KDIGO (nieru slimība: globālo rezultātu uzlabošana) sapulcināja globālu daudznozaru klīnisko un zinātnisko ekspertīžu grupu pretrunu konferencē par onkonefroloģiju 2018. gada decembrī Milānā, Itālijā. jautājumiem, kas saistīti arnierespasliktināšanāsun cieto orgānu ļaundabīgie audzēji, kā arī nieru vēža ārstēšana un ārstēšana. Ir aprakstītas zināšanu nepilnības, strīdīgās jomas un pētniecības prioritātes.

NIERU TRAUCĒJUMI UN CIELU ORGĀNU Ļaundabīgi audzēji

CKD ir ļoti izplatīta vēža slimniekiem; aprēķinātā glomerulārā filtrāta ātruma (eGFR) izplatība<60 ml/min="" per 1.73="" m2 in="" cancer="" patients="" is="" estimated="" to="" be="" 12%="" to="" 25%.4–9 certain="" cancers,="" such="" as="" renal="" cell="" carcinoma="" (rcc)7,10 and bladder="" cancer,11 have="" a="" higher="" prevalence="" of="" ckd="" than others.="" the="" presence="" of="" ckd="" worsens="" the="" survival="" rates="" of cancer="" patients.5,8,12–14 patients="" with="" ckd="" g5="" are="" at="" a="" higher risk="" of="" certain="" types="" of="" cancers:="" kidney,="" bladder,="" and="" infection-associated="" cancers="" such="" as="" tongue,="" liver,="" and="" cervix.15–19 in men,="" ckd="" g3="" or="" higher="" has="" been="" associated="" with="" an="" elevated risk="" of="" urinary="" tract="" cancers.20 it="" is="" unknown="" why="" patients with="" ckd="" have="" increased="" cancer-related="" mortality="" relative to="" those="" who="" do="" not="" have="" ckd="" (table="">

AKI un CKD patofizioloģiskie cēloņi un mehānismi cieto vēža gadījumā ir prerenālie (piemēram, tilpuma samazināšanās, hipotensija, asinsvadu saspiešana, vēža kaheksija), nieres (piemēram, glomerulārās slimības, tubulointersticiāla slimība, renovaskulāra slimība) un postrenālie (piemēram, liela apjoma obstrukcija, urīna aizture, nefrolitiāze) izcelsme.23,24 Biežākās vēža terapijas, kas var izraisīt AKI, ir uzskaitītas 2. tabulā. 21,24

Novērtējums parnieresfunkcijuPrecīzs GFR mērījums ir ļoti svarīgs, lemjot par ārstēšanu un zāļu dozēšanu, kā arī uzraudzībunieresfunkciju. Diemžēl visas pieejamās formulas var par zemu vai pārvērtēt GFR.25 Turklāt sarkopēnijas klātbūtne izraisa neprecizitātes GFR novērtējumā. Lai novērtētu GFĀ vēža gadījumā, tiek izmantoti dažādi uz kreatinīnu balstīti vienādojumi: Kokkrofta-Go formula, Diētas modifikācijas nieru slimību pētījuma vienādojums un Hroniskas nieru slimības epidemioloģijas sadarbības (CKD-EPI) vienādojums. Tomēr šie GFR novērtēšanas modeļi tika izstrādāti galvenokārt populācijās, kas nav vēža slimnieki, un to lietderība onkoloģiskajos apstākļos ir neskaidra. Nesen liels pētījums, ko veica Janowitz et al. parādīja, ka CKD EPI vienādojums, kas pielāgots ķermeņa virsmas laukumam, bija visprecīzākais un vismazāk neobjektīvais GFR novērtējums pacientiem ar vēzi, pamatojoties uz salīdzinājumu ar radioizotopu klīrensu ar hroma-51 etilēndiamīntetraetiķskābi.26

Konferences darba grupa vienojās, ka CKD-EPI vienādojums27 ir pašreizējā labākā pieeja ķīmijterapijas līdzekļu dozēšanai pacientiem ar CKD. Uz cistatīna C balstītu vienādojumu izmantošana var nodrošināt lielāku precizitāti, prognozējot zāļu izvadīšanu caur nierēm28; tomēr ar mērķtiecīgu onkoloģijas ārstēšanu katepsīna D izraisītā proteolīze var pazemināt cistatīna C līmeni neatkarīgi nonieresfunkciju. Tāpēc nav ieteicama universāla cistatīna C vienādojumu izmantošana.29 Kokkrofta-Go formulas izmantošana ķīmijterapijas līdzekļu dozēšanas noteikšanā ir problemātiska, jo tā var par zemu novērtēt kreatinīna klīrensu, izraisot nepiemērotu vēža ārstēšanas devu samazināšanu.30 Labākas metodes. GFR novērtēšanai ir nepieciešami, kā arī aprūpes punkta testi, kas var ātri izmērīt GFR.31,32

Dažādu diagnostiku pielietojamība un efektivitāte onko-nefroloģijas vidē

Nieru izmeklēšana pacientiem ar cieto orgānu ļaundabīgiem audzējiem. Pacientiem ar cietu orgānu ļaundabīgu audzēju galvenie nieru pētījumi diagnozes laikā ir novērtējumsnieresfunkciju, blakusslimības, skābju-bāzes līdzsvaru un elektrolītu līmeni, kā arī urīna analīzi. Nieru ultraskaņa ir noderīga vēža pacientiem, kuriem attīstās AKI, ja vien nieres jau nav pienācīgi novērtētas ar citu radioloģisko attēlveidošanu. Kandidātiem uz nefrektomiju nieru scintigrāfiju var izmantot, lai novērtētu vienunieresfunkciju, vai arī tas var atbalstīt radikālas un daļējas operācijas izvēli ar RCC. Onkoloģiskās ārstēšanas laikā pacientiem ar vai bez AKI nieru izmeklējumos būtu jāiekļauj parastās novērošanas pārbaudes, pamatojoties uz vēža veidu un terapiju. Pacientiem, kuriem attīstās AKI (papildu tabula S1),33 galvenie nieru novērtējumi ir līdzīgi tiem, kas ieteikti vēža diagnostikā, pievienojot urīna proteīna un kreatinīna attiecību. Novērošanas laikā pēc vēža ārstēšanas nefrologa konsultācijas ir indicētas, ja pacientiem ir izmaiņas nieru darbībā vai palielinās proteīnūrija.

Vēža skrīnings dialīzes pacientiem.

Vēža skrīnings apstākļosnieresneveiksmevar būt rentabli, ja paredzamā dzīvildze ir pietiekami ilga vai pacients ir transplantācijas kandidāts. Un otrādi, visaptveroša skrīnings pacientiem ar ierobežotu paredzamo dzīves ilgumu var nebūt izdevīgs.34 Tāpēc lēmumi par vēža skrīningu pacientiem ar HNS G5 jāpieņem individuāli, ņemot vērā paredzamo dzīvildzi, riska faktorus un transplantācijas statusu.

Vēža skrīnings pacientiem ar glomerulonefrītu.

All patients with membranous nephropathy, particularly those older than 60 years, should be considered for cancer screening following age-appropriate guidelines. Patients with membranous nephropathy who have features of secondary membranous nephropathy on kidney biopsy (subendothelial or mesangial deposits, >8 baltās asins šūnas katrā glomerulā, ne-IgG-4 apakštips) ir intensīvāk jāpārbauda, ​​lai noteiktu ļaundabīgo audzēju.35 Jāpārbauda arī pacienti ar minimālām izmaiņām un kuriem ir neizskaidrojama anēmija, patoloģiska seruma olbaltumvielu elektroforēze, hepatosplenomegālija vai limfadenopātija. pamata ļaundabīgajiem audzējiem, īpaši Hodžkina limfomu.36

Nieru biopsija vēža slimniekiem ar urīnceļu anomālijām.

Kidney biopsy should be considered in cancer patients with significant new-onset proteinuria (defined as >1 g/d konferences dalībnieki) vai nieru darbības pasliktināšanās, kad diagnozenieresslimībanevar noteikt citādi un var mainīt aprūpes vadību. Nieru biopsiju nedrīkst veikt vēža slimniekiem ar sliktu prognozi; ja paredzamais ieguvums atbilstošai diagnozei ir mazāks par pacienta paredzamo dzīvildzi, tad biopsija, visticamāk, nebūs noderīga.

Pacientiem ar nieru vēzi, kam tiek veikta operācija, ļoti ieteicams veikt neoplastisku nieru audu izmeklēšanu, lai identificētu līdzās esošās nieru parenhīmas slimības.37,38 Indikācijai nieru biopsijas veikšanai vēža slimniekiem bez aktīva vēža un labas prognozes jābūt līdzīgām vispārējām populācijas vadlīnijām. Tomēr, lai novērtētu sistemātiskas terapijas un radiācijas izraisītas nieru toksicitātes ilgtermiņa sekas, var apsvērt biopsiju un, visbeidzot, rebiopsiju.38,39

Līdz šim pārāk maz biopsijas tiek veiktas vēža pacientiem ar nieru komplikācijām. Patiešām, nieru paraugu biobanka vai starptautiskais biopsijas reģistrs varētu būt noderīgi, lai izprastu slimības un iznākumu spektru (1.

AKI vai CKD attīstības vai progresēšanas novēršana

Angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitori vai angiotenzīna II receptoru blokatori HNS vai nefrektomizētiem vēža pacientiem.

Angiotenzīnu konvertējošā enzīma (AKE) inhibitoru vai angiotenzīna II receptoru blokatoru (ARB) lietošana jāapsver pacientiem ar nefrektomiju un HNS, kuriem ir klīniskas indikācijas renīna-angiotenzīna sistēmas (RAS) inhibīcijai (piemēram, hipertensija, proteīnūrija vai sirds indikācijas). .4{{10}}–42 AKE inhibitori vai ARB var būt noderīgi pacientiem ar asinsvadu endotēlija augšanas faktora (VEGF) inhibitoriem saistītu hipertensiju/proteinūriju, lai gan ir nepieciešami dati par HNS specifiskiem rezultātiem. AKE inhibitoru vai ARB lietošana pacientiem ar vēzi var būt saistīta ar uzlabotu kopējo dzīvildzi.43–48 Metaanalīze, kurā bija iekļauti 11 pētījumi, parādīja ieguvumus urīnceļu vēža (riska attiecība [HR] 0.22), kolorektālā vēža gadījumā. (HR 0.22), aizkuņģa dziedzera vēzi (HR 0,58) un prostatas vēzi (HR 0,14), bet ne krūts vēža vai hepatocelulārās karcinomas gadījumā.47 Metaanalīze norādīja, ka AKE inhibitoru vai ARB lietošana vēža slimniekiem varētu par 40 procentiem samazināt vēža atkārtošanās risku un par 25 procentiem samazināt mirstības risku. Atsevišķa metaanalīze, kas ietver 55 pētījumus, norādīja, ka RAS inhibitori var uzlabot vēža slimnieku dzīvildzi atkarībā no vēža veida un RAS inhibitora veida.48 RAS inhibīcijas labvēlīgā ietekme tika parādīta urīnceļu ļaundabīgo audzēju, piemēram, RCC, augšējā trakta urotēlija audzēju gadījumā. vēzis un urīnpūšļa vēzis, kā arī kuņģa vēzis un hepatocelulārā karcinoma. Atkal ir nepieciešami dati par CKD specifiskiem rezultātiem.

AKE inhibitori vai ARB var būt saistīti ar paaugstinātu AKI risku pacientiem, kuri saņem aktīvu sistēmisku terapiju,49,50, un tāpēc lēmumi par ārstēšanu šādiem pacientiem jāpieņem, izmantojot individuālu pieeju. Piemēram, vēža ārstēšanas laikā var apsvērt īslaicīgu AKE inhibitoru un ARB lietošanas pārtraukšanu.

Kontrasta izraisīta AKI.

Intravenoza kontrasta izraisīta AKI ir būtiska problēma vēža slimniekiem, īpaši tiem, kuriem ir blakusslimības un/vai samazināts GFR (CKD G3b–G5). Lielas kontrastvielas devas un atkārtotas ar kontrastu pastiprinātas skenēšanas metodes var palielināt AKI risku. Stabiliem ambulatoriem pacientiem (ambulatorajiem pacientiem) ir mazāks AKI risks, salīdzinot ar slimiem, nestabiliem stacionāriem ar līdzīgu GFĀ.51 Pacientiem, kuriem nav vēža, pacientiem ar HNS G4–G5 ir ievērojami lielāks kontrastvielu izraisītas AKI sastopamības biežums (13,6 procenti pret 2,7). procenti pacientiem ar HNS G3a–G3b), pat pēc profilaktiskas iv hidratācijas.52 Nav veikti randomizēti pētījumi par radiokontrasta ievadīšanas risku onkoloģiskiem pacientiem, un nav pietiekami daudz datu, lai noteiktu, vai HNS pacientiem ar vēzi jāsaņem mazāk kontrastvielu. datortomogrāfijas (CT) skenēšana. Retrospektīvā vēža pacientu analīzē53 kontrastvielas izraisītas nefropātijas (CIN) izplatība bija 9 procenti ar jau esošu nieru slimību (50 procentiem bija neatgriezenisks CIN) un aptuveni 5 procenti bez nieru slimības. Māsīca u.c. 54 ziņoja par 45-reiz lielāku CIN risku onkoloģiskiem pacientiem, kuriem tika veikta CT 45 dienu laikā pēc ķīmijterapijas pabeigšanas, salīdzinot ar tiem, kuriem ķīmijterapija netika veikta vai kuriem tiek veikta CT vairāk nekā 45 dienas pēc ķīmijterapijas pabeigšanas. Tomēr CIN jēdziens ir apšaubīts, pamatojoties uz vairāku tendenču rezultātu analīžu rezultātiem, kas aptver vairāk nekā 60,{29}} pacientus, tostarp ar vēzi, kuriem AKI risks būtiski neatšķīrās, lietojot kontrastvielu un nepastiprinātu. CT skenēšana. 55,56 Sistēmiskais pārskats parādīja līdzīgus AKI, dialīzes uzsākšanas un mirstības riskus ar pastiprinātu vai nepastiprinātu CT.57

Pārspīlētas bailes no radiokontrastvielu nefropātijas var novest pie labvēlīgu diagnostikas pētījumu vai intervences aizturēšanas HNS pacientiem un samazināt novērošanas protokolu diagnostisko jaudu. Tāpēc HNS pacientiem nevajadzētu liegt veikt kontrastvielas CT skenēšanu, ja tiek uzskatīts, ka ieguvumi atsver pēckontrastēšanas AKI risku. CKD G4–G5 gadījumā kontrasta devas samazināšana un izoosmolāru kontrastvielu lietošana ir vēlama, nevis CT skenēšana, lai gan to rentabilitāte jāapstiprina kontrolētā pētījumā.

Pašlaik bieži tiek izmantota iv fizioloģiskā šķīduma un/vai perorālas hidratācijas periprocedurāla lietošana atkarībā no GFR līmeņa, lai gan perspektīvo pētījumu un metaanalīzes rezultāti ir nedaudz pretrunīgi.58 Piemēram, AMAZING randomizētā kontrolētā pētījumā par ne- vēža slimniekiem ar CKD G3a–G3b, profilakse nebija sliktāka un ietaupīja izmaksas, salīdzinot ar iv hidratāciju, lai novērstu pēckontrasta AKI.59 PRESERVE pētījuma rezultāti, kuros piedalījās vairāk nekā 5000 pacientu, kuriem nav vēzis, neatbalstīja nātrija efektivitāti. bikarbonāts un acetilcisteīns pēckontrasta AKI profilaksē.60

Pētījumu prioritāte ir randomizēts, kontrolēts pētījums par izoosmolāro un zemo osmolāro kontrastvielu vēža slimniekiem ar HNS G3b–G4, stratificēts ambulatorajiem un stacionārajiem pacientiem (1. tabula). Otra prioritāte būtu orālās un iv hidratācijas novērtēšana vēža slimniekiem ar CKD G3b–G5 (kas netiek ārstēti ar dialīzi), kuriem tiek veikta atkārtota CT skenēšana.

Nieru toksicitātes pārvaldīšana no ārstēšanas

Onkoloģiskās ārstēšanas nefrotoksicitāte. Radiācijas nefropātija var rasties pēc hematopoētisko cilmes šūnu transplantācijas vai pēc ārstēšanas ar radioizotopiem. Pretvēža zāles ir samērā izplatīts akūtu un HNS, kā arī elektrolītu un skābju-bāzes traucējumu cēlonis (124. attēls). Pretvēža zāles parasti var klasificēt kā (i) citotoksiskas ķīmijterapijas zāles, (ii) mērķa vēža izraisītājus un (iii) vēža imūnterapijas (2. tabula). Citotoksiskās ķīmijterapijas zāles ir visizplatītākais nieru bojājumu cēlonis, un tās ietver vairākus līdzekļus, piemēram, platīnu saturošus savienojumus (īpaši cisplatīnu), ifosfamīdu, gemcitabīnu, metotreksātu un pemetreksedu. Akūts kanāliņu bojājums (ATI) ir visizplatītākais nieru bojājums; tomēr ir aprakstīti arī vairāki citi nieru bojājumi, piemēram, trombotiskā mikroangiopātija (TMA), podocitopātijas, tubulopātijas (Fankoni sindroms, sāls un magnija zudums, nefrogēns cukura diabēts), akūts/hronisks tubulointersticiāls nefrīts un kristāliska nefropātija.

Mērķtiecīgas pretvēža zāles ir kļuvušas arvien svarīgākas dažādu ļaundabīgu audzēju ārstēšanā, taču arī nelabvēlīga ietekme uz nierēm apgrūtina terapiju. Antiangioģenēzes zāles ir saistītas ar jaunu vai pasliktinātu hipertensiju, proteīnūriju (dažreiz nefrotisku) un tādiem bojājumiem kā TMA, minimālu izmaiņu slimību/fokālo segmentālo glomerulosklerozi un akūtu intersticiālu nefrītu (AIN). Citi līdzekļi, piemēram, B-Raf un anaplastiskās limfomas kināzes inhibitori, retāk izraisa AKI (ATI un AIN), savukārt proteasomu inhibitori var būt saistīti ar TMA; jo īpaši, ALK anaplastiskās limfomas kināzes inhibitori (piemēram, krizotinibs) un CDK4 un CDK6 inhibitori (piemēram, abemaciklibs) var izraisīt nekaitīgu kreatinīna līmeņa paaugstināšanos serumā, jo šīm zālēm ir inhibējoša iedarbība uz kreatinīna sekrēciju, un tas ir jānošķir no patiesa nieru toksicitāte.61,62 Epidermas augšanas faktora inhibitori, jo īpaši cetuksimabs, ir saistīti ar hipomagniēmiju, ko izraisa nieru magnija izsīkums.

Vēža imūnterapija var izraisīt arī nieru slimību. Vecākās imūnterapijas metodes un to ietekme ir labi zināmas; interferons ir saistīts ar dažāda veida glomerulonefrītu (piemēram, fokālo glomerulosklerozi, membranozu nefropātiju, vilkēdei līdzīgu nefrītu, minimālu izmaiņu slimību), kā arī ar TMA, savukārt interleikīns 2 lielās devās ir saistīts ar citokīnu vētras sindromu un kapilāru noplūdes sindromu. prerenālais AKI un ATI. Imūnās kontrolpunkta inhibitori ir salīdzinoši jauna un efektīva terapija pieaugošam cieto vēža veidu skaitam. Šīs zāles ir aprakstītas kā tādas, kas izraisa AKI un proteīnūriju (dažreiz nefrotisku); AKI galvenokārt ir saistīts ar AIN, taču notiek arī ATI. Ar šīm zālēm ir aprakstīta arī minimālu pārmaiņu slimība un ar imūnkompleksu saistīta glomerulārā slimība.

Gan onkoloģiskās ārstēšanas nefrotoksicitātes mehānismi, gan labākās šādas toksicitātes pārvaldības stratēģijas lielā mērā nav zināmas. Pētījumu pieejas ir aprakstītas 1. tabulā. Nefrotoksicitāte jāiekļauj ar imūnterapiju ārstēto pacientu uzraudzībā un jāziņo zāļu reģistros.

Eritropoetīnu stimulējoši līdzekļi un dzelzs terapija. Pašlaik indikācijas ārstēšanai ar eritropoetīnu stimulējošiem līdzekļiem (ESA) un dzelzs terapiju neatšķiras HNS pacientiem ar ļaundabīgu audzēju vai bez tā.63,64 Lielākā daļa pieejamo nefroloģijas un onkoloģijas vadlīniju liecina par vienu un to pašu mērķa hemoglobīna līmeni (1{{9} }–12 g/dl).63–66 KDIGO vadlīnijās ir ieteikts zemāks diapazons 9,0–11,5 g/dl.67 Izmantojot diapazonu no 9–11,5 g/dl, var veikt individualizāciju, lai noteiktu labāko riska un ieguvuma profilu. ESA nefroloģiskā deva ir ieteicama vēža pacientiem ar HNS.68 Metaanalīzes dati no 2009. gada liecina, ka ārstēšana ar ESA pacientiem ar vēzi palielina mirstību un pasliktina kopējo dzīvildzi69; tomēr 2012. gada metaanalīzē par 91 izmēģinājumu, kurā piedalījās vairāk nekā 20,{25}} dalībnieki neizdevās pierādīt ESA tiešu ietekmi uz vēža slimības progresēšanu.70 Nesenā rakstā Thavarajah un Choi71 uzsvēra, ka, lai gan pašreizējie pierādījumi liecina, ESA var veicināt progresēšanu vai pasliktināt dažu vēža iznākumu, nav datu par jaunu vēža rašanās iespējamību pacientiem, kuriem ESA terapijas laikā tiek veikta dialīze, vai tiem, kuriem HNS ir agrāk.

Reģistra pētījumi varētu palīdzēt labāk izprast ar vēzi saistīto izdzīvošanu vēža slimniekiem, kuri tiek ārstēti ar ESA. Svarīgi būs arī novērtēt jaunas anēmijas ārstēšanas metodes, kas stimulē endogēnā eritropoetīna ražošanu un uzlabo dzelzs pieejamību, piemēram, hipoksijas izraisīto faktora prolilhidroksilāzes inhibitorus22 vēža pacientiem ar CKD.

Pretvēža zāļu lietošanas laika un devu pielāgošana pacientiem ar CKD G3–G5D.

Pieejamie pierādījumi liecina, ka pretvēža zāļu devu nepielāgošana pacientiem ar HNS ir kaitīga. Prospektīvā pētījumā ar 143 kolorektālā vēža pacientiem, kuri saņēma standarta kapecitabīna un oksaliplatīna devas, starp 50 pacientiem ar kreatinīna klīrensu<60 ml/min,="" cytopenia="" and="" diarrhea="" were="" significantly="" higher="" relative="" to="" patients="" with="" creatinine="" clearance="" of="" $ 60="" ml/min,="" and="" effificacy="" of="" the="" drugs="" was="" reduced.72 alternatively,="" in="" a="" prospective="" study="" of="" more="" than="" 600="" breast="" cancer patients,="" adjusting="" the="" dosage="" of="" anticancer="" drugs="" in="" patients with="" creatinine=""><60 ml/min="" when="" necessary="" resulted="" in="" comparable="" toxicity="" and="" effectiveness="" relative="" to="" standard="" dosing="" in="" patients="" with="" creatinine="" clearance="" of="" $60="" ml/ min.73 in="" hemodialysis="" patients,="" active="" catabolites="" of="" certain drugs="" have="" the="" potential="" to="" accumulate="" and="" lead="" to="" unexpected="" adverse="" events,74–76 and="" dose="" adjustment="" is="" crucial="" to avoid="" accumulation="" and="" toxicity.="" published="" clinical="" recommendations="" regarding="" optimal="" timing="" and="" dose="" adjustment="" of anticancer="" drugs="" (also="" in="" timing="" related="" to="" the="" start="" of="" the dialysis="" session)="" in="" ckd="" g5d="" cancer="" patients="" do="" exist77,78; however,="" the="" recommendations="" were="" derived="" based="" on="" case reports="" or="" small="" case="" series.="" in="" addition,="" a="" nationwide="" study in="" japan="" has="" indicated="" there="" is="" a="" gap="" between="" recommendations="" and="" clinical="" practice="" in="" dose="" adjustment="" of="" anticancer agents="" in="" ckd="" g5d="">

Nav pieejami dati par progresējošiem HNS un peritoneālās dialīzes pacientiem, tāpēc ir nepieciešami farmakokinētikas un farmakodinamikas pētījumi.

Lēmumu pieņemšana par nieru aizstājterapijas sākšanu vai pārtraukšanu pacientiem ar cieto orgānu vēzi.

Pašlaik katrai valstij ir atšķirīgas pieejas dialīzes uzsākšanai vai pārtraukšanai pacientiem ar cieto orgānu (vai hematoloģisku) vēzi. Lai gan ir pieejamas vērtēšanas sistēmas, lai prognozētu dialīzes pacientu izdzīvošanu, tās varētu un vajadzētu uzlabot, iekļaujot aktīva vēža klātbūtni un/vai tā prognozi. Hroniskas dialīzes pārtraukšana dažu nedēļu laikā izraisa nāvi; tādēļ, ja ar vēzi saistītā izdzīvošanas prognoze ir mazāka par 2 nedēļām, dialīze jāpārtrauc. Aktīva progresīvu direktīvu pieprasīšana, izmantojot starpdisciplināru komandas darbu, varētu palīdzēt ārstiem un pacientiem izvairīties no sarežģītu lēmumu pieņemšanas ārkārtas situācijās. Galvenais ir noteikt pacientu vēlmes attiecībā uz ilgstošu dialīzi, ierobežotu laika periodu izmēģinājuma dialīzi, konservatīvu HNS ārstēšanu vai paliatīvo aprūpi.

NIERU VĒŽA VADĪBA UN ĀRSTĒŠANA

Nieru šūnu karcinomas epidemioloģija, izplatība un veids

The World Health Organization has estimated that the age-standardized incidence of kidney cancer worldwide was 4.5 per 100,000 persons in 2018.80 RCC, which refers to cancer that originated from renal epithelium, accounts for >90 procenti vēža gadījumu nierēs.81 RCC sastopamība pārsvarā ir vīriešiem (1,5:1,0, vīriešiem un sievietēm), un maksimālā sastopamība ir personām vecumā no 60 līdz 70 gadiem.81 RCC sastopamība visā pasaulē ir ļoti atšķirīga, taču daudzās valstīs pieaug.82 Saslimstības pieaugums galvenokārt ir saistīts ar izmaiņām audzēju noteikšanas un diagnostikas praksē (CT/ultraskaņas izplatība), kā rezultātā palielinās agrīnās stadijas RCC diagnožu skaits. Konstatētie riska faktori ir smēķēšana, aptaukošanās, hipertensija, HNS, diabēts un daži ģenētiski faktori.82 Nav skaidrs, vai fiziskās aktivitātes, diēta, alkohola lietošana un vides iedarbība palielina RCC risku.

Neskatoties uz nesenajiem ārstēšanas uzlabojumiem, RCC, kad tā ir metastātiska, joprojām ir letāla slimība. RCC mirstības rādītāji atšķiras atkarībā no pieejamo uroloģisko-onkoloģisko iekārtu un ārstēšanas apjoma.83 Lielākajā daļā attīstīto valstu RCC mirstības rādītāji ir stabili vai samazinās skrīninga pasākumu, agrīnas diagnostikas un uzlabotas ārstēšanas un to pieejamības rezultātā.82

Iedzimtie RCC sindromi veido 2–3 procentus no visiem RCC gadījumiem84, un daudzi gēnu varianti ir saistīti ar RCC.84,85 Visizplatītākais iedzimtais RCC cēlonis ir fon Hipela-Lindau sindroms, kas ir visu mūžu. kumulatīvā RCC sastopamība aptuveni 70 procenti .84 Sporādiskas formas parasti ir saistītas ar 3. hromosomas īsās rokas strukturālām izmaiņām.

Nieru funkcija RCC

Nieru darbības traucējumi ir bieži sastopami pacientiem ar RCC vai nu kā esošs stāvoklis, vai arī kā vēža un tā terapijas sekas.{1}} RCC un nieru darbības traucējumiem ir kopīgi nieru riska faktori un sistēmiskas blakusslimības (2. attēls). 87,88 Ar vēzi saistīti riska faktori nieru darbības traucējumiem RCC ir šādi: ļaundabīga infiltrācija, kas var ietvert nieru parenhīmu un/vai nieru vēnu un apakšējo dobo vēnu; paraneoplastiski sindromi, ko izraisa citokīnu slimība vai imunogēna slimība, tostarp paraneoplastiskas nefropātijas vai hiperkalciēmija, ko izraisa parathormonam līdzīgu proteīnu ražošana89; un urīnceļu obstrukcija.

Ķirurģiskā rezekcija joprojām ir vēlamā ārstēšanas metode vairumā RCC gadījumu. Diemžēl nefrektomija ir atzīta par neatkarīgu nieru bojājuma riska faktoru (3. attēls).86,90 Pēc nefrektomijas nieru masas samazināšanās seko nieru darbības samazināšanās, īpaši pacientiem ar jau esošu nieru slimība; turklāt atlikušajiem glomeruliem var rasties hiperfiltrācijas traumas.87,91

Ir zināms, ka pacientiem ar HNS ir paaugstināts RCC risks.92,93 Lai gan nieru vēža cēlonis HNS gadījumā nav zināms, ir ierosināti vairāki ar nieru bojājumu saistīti faktori, lai izskaidrotu šo saistību,94 tostarp nieru fibroze un kanāliņu atrofija, kā kā arī ar urēmiju saistīts hronisks iekaisums, oksidatīvais stress, traucēta imūnsistēma, dialīzes process, medikamenti un blakusslimības.86 RCC risks palielinās, palielinoties nieru slimības smagumam.92 Novērotā saistība starp HNS un RCC nākotnes risks ne vienmēr ir izraisošs; indivīdiem ar pavājinātu nieru darbību tiek veikta intensīvāka medicīniskā uzraudzība, salīdzinot ar vispārējo populāciju, un tas var palielināt nejaušu lokalizētu, vāju nieru audzēju atklāšanu, izmantojot vēdera attēlveidošanu.

CKD ir RCC prognostisks faktors un palielina mirstības,95 kardiovaskulāru notikumu, nieru mazspējas un ilgstošas ​​hospitalizācijas risku.10 Nieru darbības pasliktināšanās var novērst vai aizkavēt pretaudzēju terapiju. Turklāt zāļu dozēšana var būt nepietiekama dialīzes pacientiem, kuriem ir palielināts noteiktu zāļu klīrenss.

Operācijas veids un nieru rezultāti

Current guidelines recommend partial nephrectomy for the resection of tumors stage T1 (i.e., tumors #7 cm, confined to the kidney) to preserve as much normal renal parenchyma as possible.96,97 The technique can also be considered for tumors staged T2 (i.e., tumors >7 cm, norobežojoties ar nierēm) un T3a (ti, audzēji, kas makroskopiski izplatās nieru vēnā, ietekmē tās zarus vai iekļūst perinefriskajā vai nieru sinusa taukos). Citoreduktīvo nefrektomiju nevajadzētu veikt pacientiem, kas klasificēti kā zema riska grupa, pamatojoties uz Memorial Sloan Kettering Cancer Center klasifikāciju.98 Lai gan nesen ziņots par metodiku, CARMENA un SURTIME randomizētie pētījumi atbalsta sistēmiskas terapijas piedāvāšanu pirms citoreduktīvās nefrektomijas metastātiska RCC gadījumā.99,100 Reliable. Kritēriji pacientu atlasei neoadjuvantiem tirozīna kināzes inhibitoriem (TKI) ar citoreduktīvu nefrektomiju joprojām lielā mērā ir nenotverami. Neskatoties uz to, iepriekš minēto pētījumu rezultāti liecina, ka pacientiem ar riska pazīmēm kā sākotnējo slimības ārstēšanu jāpiedāvā sistēmiska terapija, nevis citoreduktīva nefrektomija. Ir arī svarīgi uzsvērt, ka ķirurģija joprojām ir vērtīgs līdzeklis metastātiska RCC pārvaldībā. Tāpēc vidēja riska pacientiem ar potenciāli rezecējamām metastāzēm kā sākotnējo slimības ārstēšanu var apsvērt citoreduktīvu nefrektomiju un metastasektomiju bez sistēmiskas terapijas. Pašlaik nav datu par kontrolpunktu inhibitoru lietošanu pirms citoreduktīvas nefrektomijas.

Bažas saistībā ar perioperatīvajiem riskiem un pēcoperācijas novērošanu

CKD G5 profilakse pēc operācijas ietver AKI riska identificēšanu un samazināšanu un tā komplikāciju ārstēšanu.91 Pacienti, kuriem ir AKI risks, ir tie, kuriem ir HNS, cukura diabēts, hipertensija, proteīnūrija, vecāks vecums vai patoloģiski neoplastiski audi audzēja tuvumā, kā arī pacienti, kas smēķē.91 Bhindi et al.101 nesen izstrādāja modeļus nieru darbības iznākumu prognozēšanai pēc daļējas un radikālas nefrektomijas, pamatojoties uz šīm un citām pirmsoperācijas iezīmēm; tomēr formulas ir jāapstiprina un jāapstiprina vispārināmībai. Precīzāki GFR mērījumi, labāka attēlveidošana un labāka riska grupu identificēšana palīdzētu ar prognozēšanu saistītajos procesos.

Intraoperative steps for preventing kidney injury include minimizing nephron loss and devascularization, avoiding irreversible ischemic damage, and maintaining adequate renal perfusion during surgery. A variety of pharmacologic manipulations (mannitol, dopamine, fenoldopam, antioxidants, growth factors, porphyrins, mitochondria-protecting amino acids) have been used in an effort to abrogate the negative effects of ischemia, although results of most translational studies to date have been negative. Intraoperative maneuvers for preventing irreversible ischemic injury include the use of hypothermia, early unclamping, and zero ischemia. Results of a systematic review102 indicate there is no evidence to suggest that limited ischemia time (#25 min) has a higher risk of reduced kidney function after partial nephrectomy compared with a zero ischemia technique. Prolonged warm ischemia (>25–30 min) var izraisīt neatgriezenisku išēmisku apvainojumu ķirurģiski ārstētajai nierei.

Pēcoperācijas vispārējā vadība ietver adekvātu novērošanu ar agrīnu atpazīšanu un savlaicīgu iejaukšanos, augsta riska pacientu agrīnu nosūtīšanu uz nefroloģiju, izvairīšanos no pēcoperācijas komplikācijām, izvairīšanos no nefrotoksīniem un nieru hipoperfūzijas, kā arī ar AKI saistītu atgriezenisku faktoru koriģēšanu. Stratēģijas, lai novērstu HNS progresēšanu līdz nieru mazspējai, ietver gan regulāru nieru darbības uzraudzību, mērot kreatinīna līmeni serumā un eGFR, gan tūlītējas iejaukšanās, lai ierobežotu nieru slimības rašanos vai progresēšanu, tostarp hipertensijas un cukura diabēta pārvaldību, izvairoties no nefrotoksīniem un citiem pastiprinošiem faktoriem. un koriģēt anēmiju, nepietiekamu uzturu un metabolisko acidozi. Atkārtota ilgstoša eGFR kontrole ir indicēta nieru darbības traucējumu gadījumos pirms vai pēc operācijas.

Jaunas mērķtiecīgas terapijas un nieru blakusparādības

Mērķa līdzekļi metastātiska RCC ārstēšanai ietver anti-vaskulāro endotēlija augšanas faktora receptoru/asinsvadu endotēlija augšanas faktora ārstēšanu, rapamicīna inhibitoru mērķi zīdītājiem un imūnsistēmas kontrolpunkta inhibitorus. Tos izmanto kā monoterapijas un kombinētās terapijas. Ar pretvēža zālēm saistīta nefrotoksicitāte ir izplatīts un ievērojams nieru bojājumu cēlonis, kas var izraisīt hipertensiju, proteīnūriju, AKI un elektrolītu traucējumus.91 Etioloģijas ietver akūtu tubulāru nekrozi vai ievainojumus un dažādus glomerulāru un asinsvadu bojājumus.

Tirozīna kināzes inhibitori.

Pacientiem, kuriem tiek veikta dialīze, ārstēšana ar TKI ir droša un efektīva.103–111 Retrospektīvie pētījumi liecina, ka daudzmērķu TKI (sorafeniba, sunitiniba, pazopaniba, aksitiniba, kabozantiniba un lenvatiniba) lietošana var pagarināt paredzamo dzīves ilgumu metastātiskas nieru darbības traucējumu gadījumā. šūnu karcinoma, pat pacientiem, kam tiek veikta dialīze.107

Dialīzes pacientiem, kuri saņem TKI, nav nepieciešams palielināts dialīzes seansu skaits. Lielākā daļa nevēlamo blakusparādību, kas saistītas ar TKI dialīzes pacientiem, ir vieglas, un anēmija ir visizplatītākā blakusparādība.103 Heparīna lietošanas uzraudzība dialīzes pacientiem, kuri tiek ārstēti ar TKI, var palīdzēt mazināt asiņošanas risku. Pacientiem, kuriem netiek veikta dialīze, bet kuriem ir HNS G3a–G5, vecums un blakusslimības ir saistītas ar paaugstinātu asinsspiedienu.23 Asinsspiediena normalizēšana sākumā un uzraudzība ārstēšanas laikā ir ļoti svarīga112, lai gan asinsspiediena kontrole var būt grūtāka nekā pacientiem. ar labāku nieru darbību.113 Praktiski pacientiem ar nieru slimību, tostarp tiem, kam tiek veikta dialīze, TKI var sākt ar zemāku devu nekā standarta deva un palielināt, pamatojoties uz panesamību. Tā kā TKI ir liels izkliedes tilpums, TKI lietošanas laikā jāizvairās no pārmērīgas hidratācijas.

Imūnās kontroles punktu inhibitori.Lai gan reti, pacientiem, kuri ārstēti ar imūnsistēmas kontrolpunkta inhibitoriem, ziņots par autoimūnu nefrītu.23 Nopietna nieru toksicitāte (3. pakāpe) tiek novērota aptuveni 1 procentam pacientu, un to parasti izzūd, pārtraucot lietot atbildīgo līdzekli un steroīdu terapiju.114 Kontrolpunkta inhibitori var atsākt, kad prednizona deva ir # 10 mg (lai gan šo ieteikumu neatbalsta neviens perspektīvs pētījums). Nesteroīdie līdzekļi ir mikofenolāta mofetils un rituksimabs, un tie ir indicēti retos steroīdu rezistentos gadījumos. Atsevišķos nieru bojājuma gadījumos var apsvērt nieru biopsiju.

Dati par kontrolpunktu inhibitoriem pacientiem ar nieru slimību vai dialīzi ir ļoti ierobežoti, parasti tie attiecas uz gadījumu ziņojumiem vai gadījumu sērijām. Pašlaik nav pierādījumu, kas atbalstītu ārstēšanas ar kontrolpunktu inhibitoriem skaita samazināšanu pacientiem ar pazeminātu GFR vai kuriem tiek veikta dialīze.

SECINĀJUMI

Konferences dalībnieki uzsvēra sadarbības nozīmi starp nefroloģijas un hematoloģijas/onkoloģijas speciālistiem klīniskajā aprūpē, kā arī klīniskajos pētījumos.115 Svarīgi ar dzimumu saistīti jautājumi onkonefroloģijā, kas nav pētīti, ir vēža epidemioloģija HNS pacientiem un nieru darbības traucējumi vēža slimniekiem, kā arī atbildes reakciju uz vēža ārstēšanu HNS fona apstākļos. Pašreizējo GFR novērtēšanas un nieru darbības noteikšanas metožu ierobežojumiem ir negatīva klīniska ietekme, un ir cerība, ka tuvākajā nākotnē būs pieejamas jaunas pieejas nieru darbības mērīšanai. Tomēr hematoloģijas/onkoloģijas pacientiem jāveic nieru darbības novērtējums, tostarp GFR noteikšana un proteīnūrijas pakāpes noteikšana. Cietu orgānu ļaundabīgo audzēju gadījumā svarīgi nieru izmeklējumi ietver nieru darbības, kā arī blakusslimību, skābju-bāzes līdzsvara, elektrolītu un urīna analīzes novērtēšanu. HNS pacientiem pašreizējā labākā pieeja ķīmijterapijas līdzekļu dozēšanai ir CKD-EPI vienādojuma izmantošana. Pēcreģistrācijas pētījumi, kuros iekļauti pacienti ar HNS, varētu sniegt informāciju par onkoloģisko zāļu devu pacientiem ar HNS G3b–G5D, jo īpaši trūkst datu. Steidzami nepieciešami pētījumi, kas īpaši vērsti uz RCC pacientiem ar pavājinātu nieru darbību.

No: “Izpratne par nieru darbības traucējumiem un cieto orgānu ļaundabīgiem audzējiem un nieru vēža ārstēšana”Kamillo Porta u.c

---Kidney International (2020) 98, 1108–1119