Kādas ir tendences lupus nefrīta bioloģisko līdzekļu ārstēšanā? Skatieties, kā Ķīnas zinātnieki apkopo jaunākos notikumus

Sistēmiskā sarkanā vilkēde (SLE) ir hroniska autoimūna slimība, kurai raksturīgs imūnās tolerances zudums, un lupus nefrīts (LN) ir viena no visbiežāk sastopamajām smagu orgānu bojājumu izpausmēm un nozīmīgs pacientu invaliditātes un nāves cēlonis. Pašreizējie tradicionālie imūnsupresīvie līdzekļi nav pietiekami, lai apmierinātu pacientu ārstēšanas vajadzības. Pēdējos gados, parādoties mērķterapijai, vairāki jauni bioloģiskie aģenti ir pakāpeniski nonākuši sabiedrības acīs un sasnieguši īpašus ārstnieciskus efektus.

Noklikšķiniet, lai cistanche herba nieru slimībām

Šajā kontekstā Hebei Medicīnas universitātes Otrās slimnīcas Farmācijas departamenta direktora vietnieks Liu Xiuju un viņas līdzstrādnieki publicēja pārskatu žurnālā Clin Exp Med. (ietekmes faktors 4.6), īsi apkopojot jaunu bioloģisko aģentu darbības mehānismu, efektivitāti un drošību LN laukā, tostarp dažādus bioloģiskos aģentus, kuru mērķis ir B šūnas un T šūnas.

B šūna BAFF/APRĪLIS

Belimumabs

Belimumabs ir rekombinanta monoklonāla antiviela, ko 2020. gada decembrī apstiprināja ASV Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA) LN ārstēšanai pieaugušajiem. Tas inhibē B-limfocītu stimulējošu faktoru (BAFF) un efektīvi bloķē B šūnu autoantivielu veidošanos, tādējādi nomācot autoimūnās reakcijas.

BLISS-LN ir daudzcentru, randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts III fāzes klīniskais pētījums pacientiem ar aktīvu LN (NCT01639339), novērtējot belimumaba efektivitāti un drošību kombinācijā ar standarta ārstēšanu. Rezultāti parādīja, ka belimumaba grupā bija ievērojami lielāks pacientu īpatsvars, kuriem 104. nedēļā tika sasniegta efektīva nieru atbildes reakcija, nekā placebo grupā (p{5}},03), un tas ievērojami samazināja anti-divpavedienu DNS antivielu līmeni. , vienlaikus ievērojami palielinot C3 un C4 līmeni. Attiecībā uz drošību belimumaba grupas pacientiem bija ievērojami mazāks ar nierēm saistītu notikumu vai nāves risks nekā placebo grupā (p{12}},001).

Atacicepts

Atacicepts bloķē BAFF un proliferāciju izraisošu ligandu (APRIL), tādējādi likvidējot B šūnas, samazinot autoantivielu līmeni un nomācot autoimūnās atbildes reakcijas. APRIL-LN ir II/III fāzes klīniskais pētījums (NCT00573157), kas izstrādāts, lai novērtētu atacicepta iedarbību kombinācijā ar standarta aprūpi aktīvas LN gadījumā. Tomēr izmēģinājums tika priekšlaicīgi pārtraukts nopietnu infekcijas komplikāciju dēļ dažiem pirmajiem ārstētajiem pacientiem. Post-hoc analīze parādīja, ka pacients saņēma lielas devas glikokortikoīdu kā pamata ārstēšanu, kas izraisīja ievērojamu IgG līmeņa pazemināšanos pirmajā dienā pēc ārstēšanas, kam sekoja nopietnas infekcijas komplikācijas, kas liecināja, ka uzmanība jāpievērš kontrolei. kad izmēģinājumā kā pamata ārstēšana tika izmantots glikokortikoīds. devu.

B šūnu CD20

Rituksimabs

Rituksimabs (RTX) ir I tipa anti-CD20 monoklonāla antiviela, kas specifiski saistās ar B šūnu virsmas antigēnu CD20 un noārda B šūnas, tādējādi novēršot patogēno B šūnu diferenciāciju un aktivāciju, samazinot autoantivielu veidošanos un antigēnu prezentāciju. Tajā pašā laikā ar RTX mediētais citotoksiskais process ir atkarīgs no komplementa un antivielām, ļoti selektīvs pret B šūnām un tādējādi nebojā normālas imūnās šūnas.

LUNAR ir III fāzes klīniskais pētījums (NCT00282347), kurā tiek novērtēta RTX efektivitāte un drošība kopā ar standarta terapiju 144 pacientiem ar LN. Rezultāti parādīja, ka starp RTX grupu un placebo grupu nebija būtiskas atšķirības nieru atbildes reakcijas biežumā, un pētnieki spekulēja, ka lielu kortikosteroīdu devu lietošana standarta ārstēšanā, iespējams, maskēja RTX terapeitisko iedarbību uz šo slimību. Ar pētījumu saistītās nevēlamās blakusparādības abās grupās būtiski neatšķīrās, savukārt nopietnu blakusparādību biežums RTX grupā bija ievērojami mazāks nekā placebo grupā.

RTX var izmantot kā papildu ārstēšanu ar glikokortikoīdiem un citiem imūnsupresantiem dažādās ugunsizturīgās glomerulārās slimībās, tostarp LN. Dažreiz ārsti izmanto arī RTX kā pēdējo līdzekli, lai panāktu nieru reakciju.

Obotuzumabs

Obotuzumabs ir humanizēta II tipa anti-CD20 monoklonāla antiviela, kurai ir atšķirīgs saistīšanās veids ar CD20 antigēnu nekā I tipa anti-CD20 antivielām. NOBILITY ir daudzcentru, randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts II fāzes klīniskais pētījums (NCT02550652), kurā novērtēta obotuzumaba efektivitāte kombinācijā ar standarta terapiju 125 pacientiem ar proliferatīvu LN. Rezultāti parādīja, ka obotuzumaba grupa palīdzēja uzlabot LN klīnisko reakciju, nepalielinot nopietnu blakusparādību biežumu. Paredzams, ka nākamā III fāzes klīniskā pētījuma (NCT04221477) rezultāti sniegs būtiskākus pierādījumus par obinutuzumabu LN ārstēšanā.

Okrelizumabs

Okrelizumabs ir rekombinanta humanizēta anti-CD20 monoklonāla antiviela, kas selektīvi mērķtiecīgi vēršas pret CD20 plus B šūnām perifērajā cirkulācijā. In vitro testi parādīja, ka okrelizumabs, salīdzinot ar RTX, uzlaboja no antivielām atkarīgo šūnu izraisīto citotoksicitāti un samazināja no komplementa atkarīgo citotoksicitāti. III fāzes klīniskajā pētījumā BELONG (NCT00626197) tika novērtēta okrelizumaba efektivitāte un drošība aktīvas LN ārstēšanā, taču pētījums tika priekšlaicīgi pārtraukts, jo pacientiem bija augsts infekcijas risks.

T šūnu CTLA-4/CD40

Abatacepts

Abatacepts sastāv no cilvēka citotoksiskā T šūnām saistītā antigēna 4 ārpusšūnu reģiona (CTLA-4) un IgG1 antivielas Fc fragmenta saplūšanas proteīna. CTLA-4 var mērķēt uz dendritiskajām šūnām vai CD80/CD86 molekulām uz B šūnu virsmas, bloķēt CD80/CD86 un CD28 kostimulējošo mijiedarbību uz T šūnām, novērst T šūnām. šūnu aktivāciju un ierobežo B šūnu diferenciāciju un autoantivielu veidošanos. Pašlaik II/III un III fāzes klīniskie pētījumi ir parādījuši, ka abatacepta efektivitāte un drošība LN ārstēšanā būtiski neatšķiras no placebo.

BI655064 ir cilvēka anti-CD40 monoklonāla antiviela, kas selektīvi bloķē CD40-CD40L mijiedarbību. II fāzes klīniskajā pētījumā (NCT02770170) tika novērtēta trīs dažādu BI655064 devu efektivitāte kombinācijā ar standarta LN ārstēšanu, taču tas neatbilda pētījuma primārajam mērķa kritērijam.

I tipa citokīnu IFN-

Anifrolumabs

Anifrolumabs ir pilnībā cilvēka IgG1κ monoklonāla antiviela, kas saistās ar IFN receptoriem un bloķē visu I tipa IFN signālu pārraidi. TULIP-LN1 ir II fāzes klīniskais pētījums (NCT02547922), kurā tiek novērtēta nivolumaba efektivitāte un drošība pacientiem ar aktīvu III/IV pakāpes LN, bet neatbilda primārajam mērķa kritērijam.

Nesen tika uzsākts III fāzes klīniskais pētījums (NCT05138133), un ir sagaidāms, ka tiks pieņemti darbā 360 subjekti, kuri pēc nejaušības principa saņems anifrolumabu vai placebo kombinācijā ar standarta ārstēšanu.

Tiek uzskatīts, ka citokīnu IL-6/IL-17 inhibitori, piemēram, sekukinumabs un sirukumabs, ir potenciāli LN ārstēšanā. Pašlaik tiek veikti divi III fāzes klīniskie pētījumi (NCT04181762 un NCT05232864), lai novērtētu sekukinumaba ilgtermiņa efektivitāti, drošību un panesamību LN ārstēšanā. Turklāt LN ārstēšanai ir izmēģinātas arī dažādas zāles, piemēram, komplementa inhibitori ekulizumabs un pegcetacoplan, proteasomu inhibitors bortezomibs un Janus kināzes inhibitors baricitinibs.

LN ārstēšanas mērķis ir labāk aizsargāt orgānus, samazināt recidīvu biežumu un nevēlamo notikumu biežumu, kā arī uzlabot pacientu dzīves kvalitāti. Jaunās bioloģiskās zāles ir pavērušas jaunas terapeitiskās iespējas un nodrošinājušas vairāk iespēju LN pacientiem, īpaši tiem, kuri slikti reaģē uz tradicionālo imūnsupresīvo terapiju. Lai gan pašreizējo klīnisko pētījumu rezultāti liecina, ka dažiem bioloģiskajiem aģentiem nav būtiskas ietekmes uz LN, lielākajai daļai no tiem ir laba bioloģiskā aktivitāte.

Saskaņā ar iepriekšējo pieredzi nenozīmīgā efektivitāte var būt saistīta ar dažādiem faktoriem, piemēram, pētījuma plānu un izlases lielumu, iekļauto populāciju, pētījuma beigu punkta definīciju, kombinācijā lietotajām fona zālēm un novērošanas laiku. Tāpēc klīniskajiem pētniekiem joprojām ir nepieciešams pilnībā izprast LN patoģenēzi, izvēlēties piemērotas novērtēšanas metodes un formulēt saprātīgu pārbaudes plānu. Noslēgumā jāsaka, ka bioloģisko līdzekļu efektivitāte un nevēlamās blakusparādības LN ārstēšanā joprojām ir jāturpina izpētīt, izmantojot liela mēroga klīniskos pētījumus un ilgtermiņa novērošanu.

Atsauce

Cui W, Tian Y, Huang G u.c. Jaunu bioloģisko līdzekļu klīniskā izpēte lupus nefrīta ārstēšanai [J]. Clin Exp Med. 2023. gada 22. jūlijs. doi 10.1007/s10238-023-01143-9. Epub pirms drukāšanas. PMID: 37481481.