Kāda ir CD8 plus T šūnu loma nieru fibrozē?

Kontaktpersona:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

CD8 plus T šūnu mehānisms miofibroblastu uzkrāšanās samazināšanai nieru fibrozes laikā

Min Gao, Jing Wang, Jianghua Zang, Yina An un Yanjun Dong

1. Ievads

Sastāv no starpposmafibrozeun glomerulosklerozi,nieru fibrozebieži novēro hroniskas nieru slimības (HNS) beigu stadijā un tiek uzskatīts par dažādu HNS veidu kopīgu parametru. Galvenās patoloģiskās īpašības un galvenie notikuminieru fibrozeir nieru intersticiālu fibroblastu aktivācija un miofibroblastu paplašināšanās obstruktīvas nieru slimības gadījumā un anomāla un pārmērīga ekstracelulārās matricas nogulsnēšanās, patoloģijas, kas izraisa normālu nieru kanāliņu un intersticiālu struktūru iznīcināšanu. Dažādi stimuli un ievainojumi (tostarp Ang I, augsts glikozes līmenis, hipoksija, išēmija, endo vai eksogēni nefrotoksīni un imūnmolekulas) var izraisīt audu šūnu bojājumus un attiecīgu molekulāro produktu ekspresiju[1], kas tiek uzskatīti par būtiskiem iekaisums pēc akūta nieru bojājuma (AKI) [2]. Pēc traumas saistītās iekaisuma šūnas tiek piesaistītas ievainotajai vietai, izmantojot ķīmisko taktisko faktoru [3], tostarp neitrofilu, limfocītu, monocītu/makrofāgu, dendritisko šūnu un tuklo šūnu, koncentrācijas gradientus. Šajā procesā imūno šūnu piesaisti veicina adhēzijas molekulu regulēšana, ko izdala dažāda veida šūnas ievainotajā nierē [4]. Šī notikumu sērija rada augstu vietējo citokīnu koncentrāciju un veido ilgstošu iekaisuma mikrovidi, un pēc tam aktivizē fibroblastus un miofibroblastus, lai tie aktivizētos un paplašinātos, galu galā izraisot nieru fibroģenēzi un pārmērīgu ekstracelulāro matricas (ECM) uzkrāšanos un nogulsnēšanos. Miofibroblasti un fibroblasti ir galvenās ECM ražošanas efektoršūnas. ECM ir ļoti dinamiska struktūra, kas darbojas kā atbalsta sastatnes nieru parenhīmas šūnām. Līdzsvars starp ECM nogulsnēšanos un degradāciju ir nepieciešams, lai uzturētu audu homeostāzi, savukārt šī līdzsvara pārrāvums izraisanieru fibroze.

Pārdodu cistanche

Iekaisums parasti kalpo kā aizsargprocess, kas novērš bojājumus un veicina nieru atjaunošanos. Tomēr neatrisināts iekaisums izraisa un ierosinanieru fibroze. Reaģējot uz ķemokīniem, ko izdala ievainotās rezidentu nieru šūnas, neviendabīgas T šūnas tiek piesaistītas traumētajai nierei modelīnieru fibroze[5-9]. Līdz šim T šūnu lomas ir pētītas tikai, izmantojot dažādas izsīkšanas metodes [10-13]. Arvien vairāk pētījumu parādīja, ka δT šūnas, Th17 šūnas un CD4 plus T šūnas profibrotiski ietekmē ievainotās nieres [11, 14], turpretī Tregs aizsargā nieres pret ievainojumiem unfibroze[15]. Jāatzīmē, ka Tregs var iznīcināt aktivētās imūnās šūnas, izmantojot granzīmu B vai Fas-FasL[16-18], un kontrolēt fenotipa pārejas makrofāgus, lai novērstu iekaisumu un veicinātu audu atjaunošanos [19-21]. LomaCD8 plus T šūnasnieru iekaisumos unfibrozeir mazāk definēts. Šeit mēs parādām, ka infiltrācijaCD8 plus T šūnaspastāv visā nieru iekaisuma procesā unfibrozeun tam ir galvenā loma miofibroblastu uzkrāšanās regulēšanā ievainotajās nierēs.

cistanche vīriešu priekšrocības

2. Miofibroblastu uzkrāšanās nierēsFibroze

Miofibroblasti ir iesaistīti daudzās fibrotiskās un rētas slimībās pēc traumas. Izmantojot transgēnu reportierpeli, kas ekspresē uzlabotu zaļo fluorescējošo proteīnu (GFP), ko regulē kolagēna I tipa alfa 1 (colllal) promotors, Lin et al. identificēja kola{1}}ražojošo šūnu izcelsmi nierēs. Rezultāti parādīja, ka šūnas, kas ekspresē -SMA, bija aptuveni 75 procenti no GFP pozitīvām šūnām [22]. Tādējādi tiek pierādīts, ka miofibroblasti ir galvenais ECM ražošanas avots šajos bojājumos, savukārt fibroblasti ir arī galvenais saistaudu ECM veicinātājs. Vēl viena svarīga miofibroblastu un fibroblastu funkcija ir nieres ECM homeostatiskā uzturēšana, kur tie atrodas. Fibroblasti ražo MMP un TIMP, kas regulē ECM noārdīšanos un nogulsnēšanos. Nieru remodelācijas un iekaisuma atrisināšanas laikā MMP un TIMP ekspresija maina līdzsvaru, lai veicinātu ECM nogulsnēšanos matricu noārdošā vidē, un pēc tam miofibroblasti tiek noņemti ar apoptozi [23]. Atlikušie fibroblasti, kuriem ir mierīgs stāvoklis, var būt no atgrieztiem miofibroblastiem un perifēro asiņu fibrocītiem [24].

Precīza miofibroblastu izcelsme laikānieru fibrozeir ļoti strīdīgs. Ievērojami pētījumi par miofibroblastu izcelsmi laikānieru fibrozeir izmantojis ciltsrakstu izsekošanas un marķieru atrašanās vietas tehnoloģijas un visbeidzot ierosinājis, ka miofibroblasti var rasties no dažādām cilmes šūnām (1. attēls). Pašlaik vairāki identificētie cēloņi ietver pastāvīgo fibroblastu aktivāciju [25,26], pericītu proliferāciju un/vai diferenciāciju [22]. ,27,28], epitēlija-mezenhimālā pāreja (EMT)[29-31], endotēlija-mezenhimālā pāreja (Endo-MT)[32,33] un kaulu smadzenēs iegūtas šūnas [10,34-40 ], kurā dominējošais veicinātājs ir rezidentu fibroblastu aktivācija [26]. Papildu un klasisks pētījums parādīja, ka 35 procenti miofibroblastu vienpusējā urētera obstrukcijas (UUO) modelī.nieru fibrozetika iegūti no kaulu smadzenēm [41]. Nesen tika pierādīts, ka proporcija sastāv no mezenhimālo cilmes šūnu (MSC)[42] diferenciācijas, fibrocītu pārejas uz fibroblastu [36, 37] un makrofāgu pāreju uz miofibroblastu (MMT) [39, 43]. Turklāt ir EMT (5 procenti), Endo-MT (10 procenti) un intersticiāla fibroblasta (50 procenti) ieguldījums. Kopējie pericītu marķieri, piemēram, PDGFR- un NG2, nav pilnībā specifiski pericītiem, tāpēc vēl ir jānoskaidro, vai identificētie pericīti un intersticiālie fibroblasti ir vienas un tās pašas populācijas [44]. Turklāt rezidenti fibroblasti, kaulu smadzenēs iegūtās šūnas un perivaskulāri pericīti, visticamāk, ir galvenie aktivēto fibroblastu un miofibroblastu avoti pirmajās stundās pēc UUO[22], turpretī netiek uzskatīts, ka no EMT iegūti un no endo-MT iegūti miofibroblasti. jāparādās līdz septiņām dienām pēc UUO. Ir svarīgi atzīmēt, ka kolagēna matrica ir jutīga pret proteolīzi agrīnā stadijānieru fibroze. Tāpēc agrīnā stadijāfibrozeir atgriezeniska un novēršfibrozevarētu būt efektīva ārstēšanas sastāvdaļa. Vēl viens svarīgs jautājums ir tas, ka uz MSC balstīta krioterapija piesaista arvien lielāku uzmanību, jo MSC spēj nodrošināt aizsardzību pretfibrozenieru slimību gadījumā [45].

Jo īpaši MMT un fibrocītu pāreja uz fibroblastu liecina, ka miofibroblasti pāriet no šūnām, kas iegūtas no kaulu smadzenēm. MMT varētu būt galvenais kontrolpunkts neatrisināta iekaisuma progresēšanai patogēnās nierēsfibroze. Vēl viena svarīga problēma ir pāreja no fibrocītiem uz fibroblastiemnieru fibrozepatoģenēze. Ilgstošs jautājums šajā jomā ir attiecības starp kaulu smadzenēm iegūtiem fibrocītiem un kolagēnu ražojošiem makrofāgiem. Tā kā šīm šūnām trūkst ekskluzīvu marķieru, fibrocītu identificēšana no monocītiem, makrofāgiem, fibroblastiem un miofibroblastiem ir īpaši problemātiska. Nesenie novērojumi sniedz papildu stimulu, lai noskaidrotu, kā fibrocītus var atšķirt ar Gr1CD115-kolagēna It fenotipu no citām šūnām, un tiek uzskatīts, ka tie attīstās kaulu smadzenēs no mieloīdo prekursoru šūnām un migrē uz traumu vietām, kur tie diferencējas fibroblastus un veicinanieru fibroze [35,37,46].

1. attēls. Miofibroblastu šūnu izcelsme nieru fibrozes gadījumā

Process,nieru fibrozegalvenokārt tiek regulēts gēnu transkripcijas līmenī, reaģējot uz vairākiem ekstracelulāriem fibrotiskiem signāliem. Svarīgi augšanas faktori ietver transformējošo augšanas faktoru (TGF-), trombocītu izcelsmes augšanas faktoru (PDGF), pamata fibroblastu augšanas faktoru (FGF2), saistaudu augšanas faktoru (CTGF), epidermas augšanas faktoru (EGF) un angiotenzīnu II. Tiek uzskatīts, ka TGF- 1 kalpo par dominējošo patoloģijas starpniekunieru fibroze, tā kā interferons- (IFN-), hepatocītu augšanas faktors (HGF) un kaulu morfoģenētiskais proteīns 7 (BMP-7) kavē matricas komponentu veidošanos, pirmkārt, neitralējot TGF- 1 darbību [47-53 ]. Turklāt miofibroblasti un fibroblasti var izdalīt arī iekaisuma faktorus, kas veicina iekaisuma mikrovides attīstību [54,55], piemēram, TGF- 1, IL-1, interleikīnu-6 (IL). -6), IL-13, IL-33 un ķīmokīni [56,57]. Tādējādi iekaisuma mikrovidei ir izšķiroša loma miofibroblastu uzkrāšanās izraisīšanānieru fibroze.

3. Dažādi CD8 un T šūnu fenotipi nieru iekaisuma un fibrozes gadījumā

Iekaisuma mikrovidē dažādi pro-iekaisuma faktori, piemēram, TNF-, IFN-, IL-6, IL-1, IL-23, IL-17, C3, C5a, C5b un pretiekaisuma mediatorus, tostarp IL-4, TGF-, IL-10, hēma oksigenāzi 1, rezolūciju un proteīnu D1 izdala pastāvīgās un rekrutētās šūnu populācijas. Šo iekaisuma faktoru izpausmei un iedarbībai piemīt laika un koncentrācijas atkarības īpašības, kas ir traumas un labošanas fāzes galvenie noteicošie faktori [58]. Līdzsvaram starp pro- un pretiekaisuma mediatoriem ir būtiska ietekme uz audu bojājumu un labošanas apjomu, tas nosaka notiekošo virzienu starp neatrisinātu iekaisumu un izzušanas fāzi, un galu galā noved pienieresfibrozevai rehabilitācija. No klīniskā viedokļa tas nozīmē labāku izpratni par līdzsvara kontroli ievainotajā nierē, kas var radīt vairāk saistītas iejaukšanās pieejas, kuru mērķis irfibrozeun rētas.

Iekaisuma laikā agrīnā stadijānieru fibroze, CD8 plus T šūnasspēlē galveno lomu iekaisuma mikrovides līdzsvarā. Reaģējot uz akūtu un hronisku nieru bojājumu, T limfocītu piesaiste un aktivizēšana parasti notiek pirms makrofāgu ieplūšanas ievainotajās nierēs [12]. Tikmēr kaulu smadzenes palielina monocītu veidošanos un izdalīšanos perifērā cirkulācijā 59]. CD8 T šūnu uzkrāšanās palielinās no 1. dienas un sasniedz maksimumu 5. dienā pēc UUO traumas [60]. Ir vērts atzīmēt, ka neesamībaCD8 plus T šūnasneietekmēja MCP-1, MIP-1a, MIP-1 un RANTES ekspresiju ar UUO ārstētām pelēm [13], jo citas T šūnu apakšpopulācijas varēja kompensēt trūkumu. CD4 plus T šūnas unCD8 plus T šūnasražo vairākus ķīmokīnus, lai izraisītu monocītu piesaisti, piemēram, KC, MCP-1, MIP-1, MIP-1 un RANTES[12,54]. Reaģējot uz koloniju stimulējošu faktoru 1 (CSF1), piesaistītie monocīti var vairoties nierēs, kas pastiprina iekaisuma reakciju [61-63]. IFN un TNF, ko izdalaCD8 plus T šūnasuzsākt atbilstošus signalizācijas ceļus, lai izraisītu makrofāgu polarizāciju pret M1 fenotipu, kas var radīt augstāku proinflammatorisko citokīnu līmeni, piemēram, TNF- un IL-1, IL-6 un ķīmokīnus, piemēram, MCP-1[ 64].CD8 plus T šūnasun Th2 šūnas izdala IL-4 un IL-13, tādējādi izraisot infiltrētā Ml fenotipa izmaiņas profibrotiskajos M2 makrofāgos, kas iesaistīti nieru atjaunošanā un atjaunošanā, kas ir galvenais TGF un pretiekaisuma avots. citokīni, piemēram, IL-10, IL-1 [65]. Notiekošā TGF aktivizēšana izraisa makrofāgu pāreju no M2a fenotipa uz miofibroblastiem ievainotajā nierē (MMT)[38,39,66-69]. Jāatzīmē, ka M2 makrofāgi ir galvenās TGF- 1 ražošanas efektoršūnas, kurām ir izšķiroša nozīme iekšējo fibroblastu aktivācijā un miofibroblastu uzkrāšanā, virzot EMT [53,70-73], Endo- MT [74-76], fibrocītu-fibroblastu pāreja [10,35-37, makrofāgu pāreja uz miofibroblastu (MMT)[39,43,66,77] un pericītu proliferācija [22,27] . Turklāt M2 makrofāgi izdala IGF-1 un PDGF, lai uzturētu miofibroblastu izdzīvošanu un atvieglotu rezistentu fibroblastu proliferāciju un aktivāciju [78,79]. CD8t šūnu dažādu fenotipu izstāde iekaisumos unfibrozeliek pētniekiem identificēt dažādas CD8 plus šūnu apakškopasnieru fibrozeun atklāt to funkcijas.

4. CD8 plus T šūnu loma nierēsFibroze

2010. gada pētījumā netika konstatēta būtiska ietekme uzCD8 plus T šūnasiekšānieru fibroze[9]. Tapeiners et al. ir parādījuši, ka CD4 plus T šūnas, bet neCD8 plus T šūnasatjaunot UUO izraisītas slimības smagumufibroze. Pēc RAG-/7 peļu atjaunošanas ar CD4 plus T šūnām vaiCD8 plus T šūnasobstrukcijas nieru modelī atjaunojas atjaunošana ar CD4 plus T šūnāmfibroze, bet RAG-/-peļu atjaunošana arCD8 plus T šūnasbūtiski neietekmēnierufibroze. Uzskatot par atjaunotuCD8 plus T šūnasvar trūkt mijiedarbības ar CD4 plus T šūnām, lai izraisītu to iedarbību in vivo, Tapmeier et al. izvirzīja hipotēzi, kaCD8 plus T šūnasspēlē potenciālu antifibrotisku lomu UUO modelī.

Jaunākie pierādījumi no mūsu grupas un citiem apstiprina domu, ka palielinājās infiltrācijaCD8 plus T šūnasvājinanierufibrozepelēm. CD8 deficīts saasināsnierufibroze, tā kā adopcijas nodošanaCD8 plus T šūnasCD8 KO pelēm samazināsnieru fibrozear UUO ārstētām pelēm 【13,60】. Zhao et al. ieteiktu IFN- -ražošanuCD8 plus T šūnasuzkrājas obstruktīvajā nierē, lai aizsargātu pret UUO izraisītunieru fibroze[80]. Astaksantīns izraisa to piesaisti un infiltrācijuCD8 plus T šūnaspārregulējot CCL5. Dati no Prediman et al. atklāt šo izsīkumuCD8 plus T šūnaspalielina nieru fibrotiskā gēna ekspresiju angiotenzīna I (AngII) infūzijas apoE-/7 pelēm.CD8 plus T šūnasko modulē p210 vakcīna (ar apoB-100 saistīts peptīds), varētu uzlabot AngIl izraisītu hipertensiju unnierufibroze[81]. Šie atklājumi norāda uz iespējamu antifibrotisku un nieru aizsargājošo lomuCD8 plus T šūnasun pamato nepieciešamību definēt CD8 plus T šūnu lomu un izprast to mehānismunieru fibroze. Liu et al. dati liecina, ka CD4 plus T limfocīti, īpaši Th2 šūnas, veicina slimības progresēšanu.nieru fibroze[11]. Vairāki iepriekšējie pētījumi liecina, ka IL-2, TNF-a, IFN- un IL-12 var kavēt cilvēka un peles fibrocītu attīstību, savukārt I-4, IL-13 veicināja fibrocītu diferenciāciju no to priekštečiem [10, 82, 83]. CD4 plus T šūnas, kas izolētas no CD8 KO peļu obstrukcijām nierēm, veicina vairāk monocītu pāreju uz fibroblastiem in vitro nekā CD4 plus T šūnas, kas izolētas no aizsprostotām WT peļu nierēm. . Lai noteiktu, vaiCD8 plus T šūnasmijiedarboties ar CD4 plus T šūnām, lai tās laikā iedarbotosfibroze, CD4 plus T šūnas tika izsmeltas CD8 KO pelēm vai CD8 T šūnām atjaunotām CD8 KO pelēm, izmantojot monoklonālo CD4 Ab, lai pārbaudītu fibrozes zonas unfibrozear to saistītais proteīna līmenis UUOnierēs [13]. Saskaņā ar Tapmeiera rezultātiem mēs to atklājāmCD8 plus T šūnasbūtiski neietekmēfibrozeja nav CD4 plus T šūnu. Samazināta CD4 plus T šūnu izsīkšanafibrozenosprostotās nierēs neatkarīgi no tā esamības vai neesamībasCD8 plus T šūnas.

cistanche vīriešu priekšrocības

5. IFN- -CD8 plus T šūnu veidošanās nieru fibrozes gadījumā

Vairāki iepriekšējie pētījumi arī liecina, ka CD8 un T limfocītiem var būt nozīme Th1 imunitātes veidošanā un Th2 reakcijas kavēšanā [84-86]. Mūsu iepriekšējais ziņojums liecināja, ka CD8 deficīts palielināsfibrozeveicinot CD4 plus T šūnu diferenciāciju līdz Th2 [13]. Mēs izolējām CD4 plus T šūnas no aizsprostotajām WT un CD8 KO peļu nierēm un pārbaudījām Th1 marķieru IFN-y un T-bet un Th2 marķieru IL-4 un GATA3 mRNS ekspresiju. IFN-y un T-bet mRNS ekspresija samazinājās, bet IL-4 un GATA3 ekspresija palielinājās CD4 plus T šūnās, kas izolētas no CD8 KO UUO nierēm, salīdzinot ar WT CD4 plus T šūnām. Šie dati liecina, ka izsīkumsCD8 plus T šūnasveicina CD4 plus T šūnu diferenciāciju līdz Th2 fenotipam.

Agrīns pētījums parādīja, ka IFN-y, ko izdala dabiskās killer šūnas (NK šūnas), kavē fibroblastu aktivāciju miofibroblastu fenotipam un samazinanieru fibroze[87]. Konsekventi Fariba et al. ierosināja, ka IFN-y-peptidomimētiskais fibroferons, kas vērsts uz PDGF R pārmērīgi ekspresējošiem miofibroblastiem, vājinanieru fibroze[88]. Ryo et al. parādīja, ka interferons uzlabo mezenhimālo cilmes šūnu (MSC) antifibrotisko iedarbību uz eksperimentāliemnieru fibroze, un tieši prostaglandīna E2 sekrēcijas dēļ MSC var iedarboties uz žurkām, kas pakļautas išēmijas-reperfūzijas bojājumam (IRI) un UUO[89]. Pēdējos gados pētījumi no Patrīcijas et al. liecina, ka līdzās NK (caur IFN-y) un dendritiskajām šūnām (caur IL-12) CD8 plus T limfocīti kā vēl viens IFN-y avots arī veicina CD4 plus Th1 fenotipa attīstību 【90】.IFN- veicina CD4 plus T šūnu Th1 šūnu diferenciāciju un kavē Th2 šūnu diferenciāciju [91,92]. Jāatzīmē,CD8 plus T šūnasrada augstāku IFN līmeni nekā CD4 plus T šūnas pēc TCR aktivācijas 【90】. Turklāt IFN iedarbojas uz bojātām nierēm antifibrotiski, kavējot fibroblastu aktivāciju un proliferāciju un samazinot kolagēna sintēzi [93]. Tas var būt svarīgi, lai uzlabotu izpratni par mehānismiem un terapijāmnieru fibrozeizpētīt citokīnu ekspresijas īpašības patoloģiskā procesa laikā. Mūsu iepriekšējā pētījuma dati norādīja uz lomuCD8 plus T šūnasnieru iekaisumos unfibroze, kur IFN ir galvenā loma CD8 plus T šūnu regulēšanas mehānismā patoloģiskajā procesā [13]. Mēs izolējāmiesCD8 plus T šūnasno IFN-y KO pelēm un injicēja tās vai WTCD8 plus T šūnasCD8 KO pelēm. Rezultāti parādīja, ka WTCD8 plus T šūnasvarētu samazināt CD4 plus T līdz Th2 šūnu diferenciāciju unnieru fibroze, savukārt atšķaidīšana ar IFN-KOCD8 plus T šūnasnepasliktinājafibrozevai Th1 pāreja uz Th2 fenotipu. Konsekventi daži mūsu grupas dati un citi liecināja, ka IFN-y izdalaCD8 plus T šūnaskavē Th1 šūnu pāreju uz Th2 šūnām un tādējādi samazina M2 makrofāgu polarizāciju un pāreju no makrofāga uz miofibroblastu vai pāreju no monocītiem uz fibroblastiem, tādējādi mazinotnieru fibroze(2. attēls) [11,13].

6. CD8 plus T šūnu apakškopu funkcijas, kuras identificē ar CD44, CD25 un CD62L uz miofibroblastu uzkrāšanāsNieru fibroze

Pašlaik citolītiskās CD8 plus T efektoršūnas ir sadalītas divās apakšpopulācijās atbilstoši citokīnu sekrēcijai. 1. veidsCD8 plus T šūnas(Tc1) izdala IFN-, savukārt 2. tipsCD8 plus T šūnas(Tc2) galvenokārt izdala IL-4 un IL-5 [94]. Lai gan cilvēka perifērajās asinīs un pacientiem ar dažādiem klīniskiem traucējumiem [95-99] ir identificētas abas efektoršūnu subpopulācijas, lomas un ietekme uz nieru iekaisumu unfibrozepaliek samērā nenoteikti. UUO izraisītā peles modelī mēs identificējām divas CD8 plus T šūnu apakškopasnieru fibroze, Tc1 (CD44 plus CD25-CD62L-) un Tc2 (CD44 plus CD25highCD62Llow), kam ir dažāda ietekme, veidojot iekaisīgu un profibrotisku vidi. Agrīnā iekaisuma stadijā Tcl šūnas ir galvenā populācija. Tcl un Tc2 izdala kemokīnus, kas pieņem darbā makrofāgus. Turklāt Tcl un Tc2 varētu palielināt infiltrēto makrofāgu un fibroblastu kemokīnu sekrēciju. Pēc izstrādesfibroze, CD8 plus T šūnas pāriet uz Tc2 fenotipu, kas izdala augstāku IL-4 un IL-13 līmeni nekā Tc1, lai izraisītu M2 makrofāgu un miofibroblastu uzkrāšanos aizsprostotajās nierēs (2. attēls). Mūsu rezultāti parādīja, ka Tc1-apstrādātie makrofāgi aktivizē fibroblastus, lai izdalītu iekaisuma faktorus un radītu pārmērīgu ECM. Jāatzīmē, ka gan Ic1, gan Tc2 izdalīja IFN-y, lai kavētu CD4* T šūnu pāreju uz Th2 fenotipu, un tādējādi samazināja IL-4 un IL-13 ekspresiju un M2a uzkrāšanos. fenotipiskie makrofāgi un miofibroblasti [67,68,100]. Turklāt daži pētījumi parādīja, ka Th1 šūnu apakšpopulācijas, kas ražo IFN, šķiet saistītas ar citotoksisko iedarbībuCD8 plus T šūnas [101].

7. CD8 plus T šūnu citotoksiskā ietekme uz fibroblastiem

Citotoksiskie T limfocīti var nogalināt vēža šūnas, inficētās šūnas un bojātās šūnas. CD8 T šūnas ir citotoksiskas daudzāsfibrozeslimības, piemēram, aknasfibroze[102], sistēmiskā skleroze [103], plaušasfibroze[104], brūču dzīšana [105] un audzējs [106]. Daži dati liecina, ka T šūnas var izraisīt fibroblastu apoptozi [107-110]. Tomēr, vai to citotoksiskā iedarbība samazināsnieru fibrozenav labi izpētīts.

Ir divi tieši veidi, kā CTL mediētu citotoksicitāti uz mērķa šūnām. Aktivētās CD8 T šūnas ražo FAS ligandu, kas mijiedarbojas ar FAS uz mērķa šūnas, izraisot mērķa šūnu apoptozi, aktivizējot kaspāzi-8 un kaspāzi-3. Cits veids, ko izmanto CD8 plus citotoksiskās efektoru šūnas, ir no kalcija atkarīga specializētu lītisko granulu, tostarp galvenokārt perforīna un granzīmu, izdalīšanās. Perforīns polimerizējas, veidojot transmembrānas poras mērķa šūnas membrānā, nodrošinot granzīmu difūziju citozolā, tādējādi ierosinot mērķa šūnas apoptozi, aktivizējot kaspāzi-3 [111,112].

CD11c ir marķieris, ko izmanto, lai identificētu un raksturotu dendritisko šūnu (DC) apakškopas [113]. 1987. gadā vienā pētījumā pirmo reizi tika ziņots, ka citotoksisksCD8 plus T šūnasvarētu izteikt CD1lc [114]. CD1lctCD8 plus T šūnasuzrāda spēcīgu citotoksisku iedarbību in vitro un in vivo [115]. Chen et al. konstatēja, ka, reaģējot uz bakteriālu infekciju, CD11ctCD8 plus T šūnasveido neviendabīgu populāciju, ko var tālāk iedalīt CD11chighCD8 plus T šūnasun CD11clowCD8 plus T šūnas. Pirmais varētu tieši nogalināt aktivētās CD4 plus T šūnas gan in vitro, gan in vivo, savukārt otrās var izdalīt daudz IFN un izraisīt OVA transfektēto EL4 (EG7) mērķa šūnu apoptozi, izmantojot perforīnu [107. Līdzīgi mēs atdalījām CD11c'CD8 plus T šūnas un CD11c-CD8 plus T šūnas no nierēm pelēm, kas pakļautas UUO, konstatējām ar citotoksicitāti saistīto gēnu mRNS ekspresiju, piemēram, perforīnu 1, granzīmu A, granzīmu B un FAS ligandu. divas CD8T šūnas un identificēja, kuram šūnu tipam ir veikta apoptoze. Rezultāti norādīja, kaCD8 plus T šūnastika izplatīti ap fibroblastiem, un tie ir saistīti ar fibroblastu apoptozi. CD1lctCD8 plus T šūnasvar izteikt augstāku ar citotoksicitāti saistīto gēnu līmeni nekā CD11c-CD8 plus T šūnas. Jāatzīmē, ka CD1lctCD8 plus T šūnasspēlē lielu lomu fibroblastu nogalināšanā (2. attēls), lai gan CD1lc-CD8 plus T šūnas var izraisīt arī fibroblastu apoptozi. Diemžēl mēs tālāk nenoskaidrojām, kā abām šūnām ir attiecīgi citotoksiska iedarbība uz fibroblastiem. Ir nepieciešama lielāka izpratne par aktivēto fibroblastu un miofibroblastu apoptozes mērķēšanu, lai izstrādātu terapeitiskus pasākumus, lai mazinātu.nieru fibroze.

8. Daži esošo pētījumu un perspektīvas ierobežojumi

CD8 plus T šūnasspēlē galveno lomu adaptīvajā imūnreakcijā. CD8 plus T šūnu aktivizēšana notiek, atpazīstot patogēnu atvasinātu peptīdu galveno histo-saderības kompleksu I klases (pMHC-I) antigēnu prezentējošās šūnās (APC)[116]. Tomēr mehānismsCD8plusT cell aktivizēšana iekšānieru fibrozeko izraisa sterils iekaisums, nav noskaidrots. Fenotips un funkcijaCD8 plus T šūnasizmaiņas līdz ar iekaisuma mikrovidi. Viens no pašreizējo pētījumu ierobežojumiem ir tas, ka līdzsvars irCD8 plus T šūnasapakškopas pelēm arnieru fibrozeir neskaidrs. Kā uzlabotnieru fibrozelīdzsvarojotCD8 plus T šūnasapakškopas var būt jautājums, kas jāapsver. Dati no Šūmahera et al. pierādīt, ka spēja atpazīt autologus audzējus ir ierobežota līdz aptuveni 10 procentiem no audzēja infiltrācijasCD8 plus T šūnas[117]. Iepriekšējie pētījumi apstiprināja, ka CD11c plus CD8 plus šūnas veido 58 procentus noCD8 plus T šūnasiedzīvotāju aizsprostotās nierēs. Abu CD1lct ierobežotais raksturojumsCD8 plus T šūnasun CD1lc-CD8 plus T šūnaspopulācijas pēc to pamata fenotipa ir papildu ierobežojums. Patiešām, mēs neapstiprinām, ka visas šīs populācijas ir funkcionālas citotoksiskas T šūnas, un nespējam noskaidrot, cik daudzas no šīm šūnām noteikti korelē ar citotoksisko T šūnu skaitu. CD1lctCD8 plus T šūnasvar izteikt citus marķierus un veikt citas funkcijas. CD8 plus T šūnas var nogalināt audzēja šūnas, izmantojot citotoksisku efektu. Mēs noskaidrojām, ka CD8 plus T šūnām ir arī citotoksiska iedarbība uz fibroblastiem, taču nav zināms, vai citotoksiskā iedarbība ir specifiska. Mēs izvirzījām hipotēzi, ka citotoksisko T šūnu TCR atpazīst apkārtējos miofibroblastus, kas ir pārāk aktivēti un novecojuši. Vienas šūnas RNS-seg un masas spektrometrijas analīze var palīdzēt atmaskot šos noslēpumus, salīdzinot dažādu CD8 T šūnu apakškopu ģenētisko un funkcionālo neviendabīgumu.

2. attēls. Makrofāgu-miofibroblastu pārejas regulēšana.(1) Reaģējot uz nieru bojājumu, kaulu smadzenes palielina monocītu veidošanos un izdalīšanos perifērajās asinīs. Cirkulējošie monocīti tiek piesaistīti ievainotajai nierei, un šis process ir atkarīgs no ķīmokīniem, ko daļēji izdala pastāvīgie T limfocīti un makrocīti [118, 119]. Pieņemtie monocīti var vairoties nierēs, lai pastiprinātu iekaisuma reakciju. (2) IFN, ko ražo Th1 un CD8 plus T limfocīti, veicina makrofāgu polarizāciju pret iekaisumu veicinošu M1 fenotipu [85,90]. (3) Infiltrētie makrofāgi pieņem pretiekaisuma M2 fenotipu, reaģējot uz IL4 un IL13, ko ekspresē Th2 un Tc2 šūnas [82]. Notiekošā TGF aktivizēšana izraisa makrofāgu pāreju no M2a fenotipa uz miofibroblastiem ievainotajā nierē (MMT)[38,39,66-69]. Šie no MMT iegūtie miofibroblasti izraisa ECM uzkrāšanos un nogulsnēšanos un pēc tam veicinanieru fibroze[38,39,43]. (4)Šā procesa laikā divas apakškopasCD8 plus T šūnas, Tcl un Tc2 šūnas izdala IFN-y, lai kavētu Th2 šūnu diferenciāciju, kas var novērst Th2 šūnu izraisītu pārmērīgu M2a šūnu polarizāciju [34]. (5) Tc1 un Tc2 šūnas varētu izdalīt ar citotoksicitāti saistītus faktorus, lai izraisītu fibroblastu apoptozi, pēc tam nomācot miofibroblastu paplašināšanos.

cistanche vīriešu priekšrocības

9. Secinājumi

Mūsu iepriekšējais pētījums to atklājaCD8 plus T šūnaspiedalīties visā nieru iekaisuma unfibrozeprocesu un samazināt miofibroblastu uzkrāšanos laikānierufibrozedivos veidos: (1) IFN-y ražošanaCD8 plus T šūnassamazināt CD4 plus T šūnu diferenciāciju par Th2 šūnām, lai kontrolētu iekaisumu unfibroze. (2) CD11ctCD8 plus T šūnasaizsprostotās nierēs var izraisīt fibroblastu apoptozi. Tas var būt noderīgi profilaksei un ārstēšanainieru fibrozeregulēt CD8T šūnu skaitu un funkcijas dažādos fibroģenēzes periodos. Vairāk un turpmāki pētījumi par ietekmi uzCD8 plus T šūnasnieru iekaisuma regulēšanai un mazināšanaifibrozebūs nepieciešams.

Atsauces

1. Kuržagens, JT;Dellepiāns, S. Kantalupi, V.; Rabb, H.AKI: Arvien vairāk atzīts riska faktors CKD attīstībai un progresēšanai. J.Nephrol.2020, 33, 1171-1187. [CrossRef] [PubMed]

2. Chen, GY;Nunez, G. Sterils iekaisums: Bojājumu uztveršana un reakcija uz to.Nat.Rev.Immunol.2010,10,826-837. [CrossRef] [PubMed]

3. Chung, ACK; Lan, HY Ķīmiskie līdzekļi nieru bojājumu gadījumā. .Am. Soc.Nephrol.2011,22,802-809.[CrossRef][PubMed]

4. Ratliff, BB; Rabadi, MM; Vasko, R.; Jasuda, K.; Goligorsky, MS Messengers bez robežām: sistēmiskas iekaisuma reakcijas mediatori AKI. J.Amm. Soc. Nephrol.2013, 24, 529-536. [CrossRef] [PubMed]

5. Robertsons, H.; Ali, S.; Makdonels, BJ; Bērts, AD; Kirby, JA Hroniska nieru alotransplantāta disfunkcija: T šūnu mediētās cauruļveida epitēlija pārejas loma uz mezenhimālām šūnām. J.Am.Soc. Nephrol.2004,15, 390-397. [CrossRef][PubMed]

6. Kitagava, K.; Vada, T; Furuiči, K.; Hašimoto, H.; Ishiwata, Y: Asano, M.; Takeda, M.; Kuziel, WA; Matsušima, K.; Mukaida N.; un citi. CCR2 blokāde uzlabo progresīvofibrozenierēs. Am. J. Pathol.2004, 165, 237-246. [CrossRef]

7. Eis, V.; Luckow, B.; Vielhauers et al. Ķīmokīna receptors CCR1, bet ne CCR5 mediē leikocītu piesaisti un turpmākoNieru fibrozepēc vienpusējas urīnizvadkanāla obstrukcijas. J. Am. Soc. Nephrol.2004,15, 337-347. [CrossRef]

8. P Anders, HJ; Vielhauers, V; Frenks, M; Linde Y et al, A chemokine receptor CCR-1 antagonists samazinanieru fibrozepēc vienpusējas urīnvada nosiešanas. Dž.Klins. Izpētīt. 2002, 109, 251-259. [CrossRef]

9. Tapmeiers, TT; Bailes, A.; Brauns, K.; Chowdhury, P; Maisi, SH; Šīrina, NS; Wong, W. CD4 plus T šūnu galvenā lomanieru fibrozepēc urētera obstrukcijas. Kidney Int. 2010, 78, 351-362. [CrossRef]

10. Nīdermeiers, M; Reihs, B.∶Gomezs, MR; Denzels, A.; Schmidbauer, K.; Göbel, N.; Talke, Y.; Schweda, F; Mack, M. CD4 plus T šūnas kontrolē Grl plus monocītu diferenciāciju fibrocītos. Proc. Natl.Acad.Sci.USA 2009, 106, 17892-17897. [CrossRef]

11. Liu, L.; Kou, P; Zeng, Q.; Pejs, G.; Li Y; Liang, H; Sju, G.; Chen, S.CD4 plus T limfocīti, īpaši Th2 šūnas, veicina progresuNieru fibroze. Am. J. Nephrol.2012, 36, 386-396. [CrossRef]

12. Pengs, X.; Sjao, Z.; Džans, Dž.; Li, Y.; Dongs, Y; Du, J.IL-17A, ko ražo gan δ T, gan Th17 šūnas, veicinanieru fibrozear RANTES mediētu leikocītu infiltrāciju pēc nieru obstrukcijas. I. Pathols. 2015. 235,79-89. [CrossRef]

13. Dongs, Y.; Jans, M.; Džans, Dž.; Pengs, X.; Čens, Dž.; Cui, T.; Du, J. Depletion ofCD8 plus T šūnassaasina CD4 plus T šūnu izraisīto monocītu pāreju uz fibroblastuNieru fibroze. I. Immunol. 2016. 196.{2}}. [CrossRef]

14. Korns, T.;Betelli, E.; Oukka, M;Kuchroo, VKIL-17 and Th17 Cells.Annu.Rev.Immunol.2009, 27, 485-517. [CrossRef]

15. Do Valle Duraes, F; Lafont, A.; Beibel, M.; Martin, K.; Daribats, K.;Katats, R.; Valds, A.; Naumanis, U.; Wieczorek, G.; Gaulis, S.; un citi. Imūno šūnu ainavu veidošana atklāj regulējošo T šūnu aizsargājošo lomu nieru bojājumu unfibroze.JCI Insight 2020,5. [CrossRef]

16. Gondek, DC; Lu, LF; Quezada, SA; Sakaguči, S.; Noelle, RJ Jaunākās iespējas: CD4 plus CD25 plus regulējošo šūnu izraisītā nomākšana, kas saistīta ar kontaktu, ietver no granzīma B atkarīgu, no perforīna neatkarīgu mehānismu. I. Immunol. 2005,174,1783-1786.[CrossRefl

17. Zheng, L.; Šarma, R.; Gaskins, F; Fu, SM; Ju, STA jaunā IL-2 loma orgānu specifiskā autoimūnā iekaisumā ārpus regulējošā T šūnu kontrolpunkta: gan IL-2 izslēgšana, gan Fas mutācija pagarina Scurfy peļu dzīves ilgumu, taču ar dažādiem mehānismiem. J. Imunol.2007, 179, 8035-8041.[CrossRef]

18. Strauss, L.;Bergmann, C.;Whiteside,TL Cilvēka cirkulējošās CD4 plus CD25highFoxp3 plus regulējošās T šūnas nogalina autologās CD8 plus, bet ne CD4 plus atbildes šūnas ar Fas mediētu apoptozi.J.Immunol.2009,182, {{9 }}.[CrossRef]

Piezīme:iepriekš minētais nav pilns atsauces saraksts