Eksogēno ketogēno uztura bagātinātāju labvēlīgā ietekme uz novecošanas procesiem un ar vecumu saistītām neirodeģeneratīvām slimībām 4. daļa

Ir pierādīts, ka novecojošo šūnu likvidēšana ar senolītiskajiem līdzekļiem (piemēram, assenolītiskajiem kokteiļiem, kas satur kvercetīnu un dasatinibu) var izraisīt ar vecumu saistītu slimību, piemēram, Alcheimera slimības un Parkinsona slimības, atvieglojošu ietekmi un uzlabot vecu cilvēku veselību [192, 203, 219].

Pagarinot cilvēka mūža ilgumu, pretnovecošanās līdzekļi ir piesaistījuši arvien lielāku uzmanību. Līdztekus muskuļu atrofijas palēnināšanai un hronisku slimību mazināšanai pretnovecošanās līdzekļi var arī pozitīvi ietekmēt atmiņu.

Pirmkārt, pretnovecošanās zālēm bieži ir antioksidanta funkcijas. Brīvo radikāļu bojājumi ir viens no novecošanās cēloņiem, un antioksidanti var palīdzēt samazināt brīvo radikāļu radītos bojājumus. Daži pētījumi ir norādījuši, ka antioksidantu vielas, piemēram, C vitamīns, E vitamīns utt., Var efektīvi novērst smadzeņu šūnu bojājumus un tādējādi pozitīvi ietekmēt atmiņu.

Otrkārt, dažas pretnovecošanās zāles var arī veicināt smadzeņu neironu augšanu un uzlabot mācīšanās un atmiņas spējas. Piemēram, daži uztura bagātinātāju, cerebrozoaktīvo zāļu, amidāžu un citu zāļu ilgstoša lietošana ir parādījusi potenciālu ietekmi uz atmiņas uzlabošanos.

Visbeidzot, pretnovecošanās zāļu modulējošā iedarbība var arī palīdzēt uzlabot atmiņu. Piemēram, dažām steroīdu zālēm var būt pozitīva loma atmiņas uzlabošanā, regulējot neirotransmiteru līdzsvaru smadzenēs.

Ir svarīgi atzīmēt, ka pretnovecošanās zāles var tikai palīdzēt mazināt atmiņas zuduma tendenci, nevis mainīt atmiņas dāvanu. Turklāt, lai izvairītos no blakusparādībām, vislabāk ir izvēlēties drošas un uzticamas pretnovecošanās zāles un lietot tās atbilstoši zāļu instrukcijās sniegtajiem ieteikumiem.

Kopumā pastāv pozitīva saistība starp pretnovecošanās zālēm un atmiņu. Pareizi lietojot pretnovecošanās zāles, uzturot pietiekamu miegu un ēdot veselīgi, mēs varam palēnināt novecošanās procesu, vienlaikus saglabājot labu atmiņu un kognitīvās funkcijas. Mums ir jāuzlabo atmiņa, un Cistanche deserticola var ievērojami uzlabot atmiņu, jo Cistanche deserticola ir tradicionāls ķīniešu ārstniecības materiāls ar daudziem unikāliem efektiem, no kuriem viens ir uzlabot atmiņu. Cistanche deserticola iedarbīgumu nodrošina vairākas tajā esošās aktīvās sastāvdaļas, tostarp miecskābe, polisaharīdi, flavonoīdu glikozīdi utt. Šīs sastāvdaļas var veicināt smadzeņu veselību, izmantojot dažādus ceļus.

Noklikšķiniet uz zināt 10 veidus, kā uzlabot atmiņu

Vēl viena ķīmijterapijas stratēģija ir ksenomorfo līdzekļu (piemēram, metformīna un rapamicīna) ievadīšana, lai atvieglotu (atceltu) novecošanās pazīmes (piemēram, SASP faktoru ražošanas un atbrīvošanās samazināšanos) (1. attēls), neizslēdzot novecojošas šūnas, kas var aizkavēt gan novecošanos, gan attīstību. ar vecumu saistītas slimības [194]. Tika ierosināts, ka mTOR cita starpā ir nozīme dzīves ilguma kontrolē [220].

Patiešām, rapamicīns (sirolīms; kā mTOR inhibitors) (1. attēls var parādīt ar vecumu saistītu slimību, piemēram, neirodeģeneratīvu slimību, attīstības risku, lai uzlabotu ar vecumu saistītu atmiņas un mācīšanās funkciju samazināšanos un pagarinātu ilgmūžību [74 220].

Rapamicīns samazina A un Tau sed uzkrāšanos, izraisot samazinātu neironu zudumu, novājinātu neironu iekaisumu un atvieglotu kognitīvo disfunkciju Alcheimera slimības peļu modeļos [221]. Resveratrols arī veicina A peptīdu attīrīšanos [95], iespējams, inhibējot mTOR un aktivizējot AMPK [,5], un novērš kognitīvos traucējumus [222] dažādās šūnu līnijās un Alcheimera slimības modeļos.

Tādējādi šie rezultāti liecina, ka resveratrolam un rapamicīnam ir neiroprotektīva, mazina ietekme uz veselības ilgumu, mūža ilgumu un ar vecumu saistītām slimībām, iespējams, cita starpā modulējot autofagiju un proteostāzi (izmantojot mTOR inhibīciju), kā arī iekaisumu [211 212 220] (1. .

Rapamicīns un metformīns (pretdiabēta līdzeklis, kas samazina IGF līmeni, insulīna rezistenci vienreiz un insulīna līmeni) samazināja -sinukleīna uzkrāšanos un uzlaboja uzvedības traucējumus Parkinsona slimības modeļos [74 220 223].

Turklāt metformīns inhibē mitohondriju elektronu transportēšanas ķēdi (ETC komplekss I: NADH/ubikinona oksidoreduktāze; līdz ar to oksidatīvā fosforilēšanās), līdz ar to tika palielināta citoplazmas AMP/ATP un ADP/ATP attiecība, kā rezultātā notika gtiešā aktivizēšana (fosforilēšana) un AM22 [2]24 samazināšanās. ROS līmenis [226]. AMPK aktivizēšana (piemēram, ar metformīnu) (1. attēls) uzlabo mitohondriju bioģenēzi (caur SIRT1/PGC-1 ) un lipīdu beta oksidāciju (caur ACC), kavē glikozes veidošanos aknās un atvieglo proteostāzi (caur mTOR inhibīcija), uzlabo autofagiju (izmantojot mTOR inhibīciju un ULK1 aktivizēšanu), izraisa hipoglikēmiju (samazina glikozes līmeni plazmā, piemēram, uzlabojot aknu jutību pret insulīnu, kā rezultātā samazinās glikozes ražošana aknās), uzlabo barības vielu uztveri (izmantojot IIS/mTOR/SIRT1 ceļi), inhibē NF-κB, uzlabo DNS atjaunošanos un samazina proinflammatorisko citokīnu līmeni (piemēram, aktivizējot SIRT1) [6, 12, 225–228], tādējādi mazinot ietekmi uz novecošanas procesiem un saistītām neirodeģeneratīvām slimībām.

Kā no AMPK neatkarīga ietekme, metformīns var inhibēt ROS veidošanos (piemēram, inhibējot mitohondriju ETC un aktivizējot antioksidantu transkripcijas faktora kodolfaktora eritroīda 2- saistīto faktoru 2/Nrf2) (1. attēls), pastiprināt autofagiju (tiešā veidā inhibējot mTOR ), uzlabo SIRT1 aktivitāti (īpaši, ja NAD+ līmenis ir ļoti pazemināts), aktivizē DNS bojājumiem līdzīgu reakciju (un atvieglo DNS atjaunošanos, iespējams, izmantojot p53), mazina NF-κB signālu pārraidi un proinflammatorisko citokīnu sintēzi (atbrīvošanu), inhibē SASP faktorus caur Nrf2 un samazina. insulīna un IGF-1 līmeni, tādējādi insulīna/IGF-1 signāli (kas samazina mTOR aktivitāti) [66,86,225,229–232].

Visi šie procesi var palielināt dzīves ilgumu un izraisīt atvieglojošu ietekmi gan uz novecošanu, gan ar vecumu saistītām slimībām, piemēram, Alcheimera slimību un Parkinsona slimību [224,225,233]. Turklāt metformikanto kavē priekšlaicīgu cilmes šūnu novecošanos (izmantojot Nrf2), uzlabo cilmes šūnu atjaunošanos (ar AMPK palīdzību). ) [234], ietekmē histonu modifikācijas (piemēram, aktivizējot SIRT1, inhibējot II klases HDAC un HAT fosforilēšanos), izmantojot no AMPK atkarīgus un neatkarīgus ceļus [235], palielina vairāku miRNS līmeni, kas ir iesaistīti novecošanās un novecošanās regulēšanā. šūnu novecošanās, iespējams, izmantojot AMPK [236] un samazinātu telomēru saīsināšanu (piemēram, izmantojot AMKP/PGC-1 /telomēru atkārtojumu saturošu RNS/TERRA ceļu; TERRA tiek transkribēts no telomēriem, un tam ir svarīga loma telomēru integritātes aizsardzībā) [225,237,238 ] (1. attēls).

Patiešām, tika pierādīts, ka AMPK aktivizēšana var gan uzlabot gēnu ekspresiju (piem., fosforilējot/inaktivējot HDAC, gan aktivizējot HAT{0}}izraisītu histonu acetilēšanu), gan inhibēt gēnu transkripciju (piem., izmantojot uzlabotus šūnu NAD+ līmeņus un , kā rezultātā palielinājās SIRT1 dezacetilēšanas aktivitāte) [235]. Turklāt resveratrols var arī pagarināt dzīves ilgumu un novērst neirodeģeneratīvas slimības [239].

Piemēram, resveratrols var radīt pretiekaisuma un antioksidatīvu iedarbību (piemēram, samazina ROS, p53, NF-κB un proinflammatorisko citokīnu līmeni, piemēram, TNF- un IL{5}}) [5] un palielina vidējo dzīves ilgumu. un maksimālais dzīves ilgums Alcheimera slimības modeļos [240]. Turklāt resveratrols uzlaboja motoro neironu darbību un pagarināja dzīves ilgumu amiotrofiskās laterālās sklerozes peles modelī [241].

Tika ierosināts, ka resveratrols var iedarboties, aktivizējot AMPK/SIRT{0}}modulētos ceļus [242] (1. attēls), ar kuru palīdzību šīs zāles var deacetilēt vairākus substrātus, piemēram, asp53, PGC-1, FOXO (piemēram, FOXO3) un SREBP1, kas izraisa šūnu cikla apstāšanos, mitohondriju bioģenēzi, DNS atjaunošanos, oksidatīvā stresa reakciju, autofagiju un lipīdu metabolisma regulēšanu [6, 101, 243]. Piemēram, SIRT1 var samazināt ROS un NF-κB izraisītos efektus (piemēram, neiroiekaisumus), izmantojot Nrf2 [5] (1. attēls).

Tomēr tika arī ierosināts, ka ne tikai SIRT, bet arī PGC1- var palielināt Nrf2 ekspresiju [244 245] un AMPK uzlabo Nrf2 [246] kodoltranslokāciju. Pamatojoties uz šiem rezultātiem, tika izstrādāti efektīvāki sirtuīnu aktivizējoši savienojumi, piemēram, SRT2104, kas varētu būt daudzsološs pretnovecošanās līdzeklis (piemēram, tas pagarina dzīves ilgumu un samazina iekaisuma procesus) [247].

Citi dabiskie produkti, piemēram, kurkumīns, beriberi,ne un kvercetīns [6], arī var pozitīvi ietekmēt dzīves ilgumu (palēninot novecošanos), vecumu un ar vecumu saistītas slimības, piemēram, aktivizējot AMPK un inhibējot mTOR (piemēram, lai izraisītu autofagija), SIRT1 aktivizēšana (lai veicinātu mitohondriju bioģenēzi) un pretiekaisuma iedarbība [74, 248–250].

Tomēr ķīmijterapijas līdzekļu ievadīšana liecina, ka terapeitiskie līdzekļi un zāles maina novecošanas procesus, aktivizējot vai kavējot noteiktus signālu ceļus, kā arī var novērst neirodeģeneratīvo slimību (piemēram, Alcheimera slimības, Parkinsona slimības un amiotrofiskās laterālsklerozes) attīstību (vai uzlabot simptomus). , uzlabo atmiņu un mācīšanās funkcijas, kā arī pagarina ilgmūžību.

3. Ketozes ietekmes mazināšana uz mūža ilgumu, novecošanu un ar vecumu saistītām neirodeģeneratīvām slimībām

3.1. Ketozes izraisīti neiroprotektīvie efekti un pakārtotie signalizācijas ceļi

Ir pierādīts, ka ketoze un HB (kā glikozei alternatīvas enerģijas degviela) ievadīšana var palielināt mitohondriju ATP veidošanos un ATP izdalīšanos, kā rezultātā palielinās purīna nukleozīda adenozīna ekstracelulu līmenis (caur ATP metabolismu) [251–253].

Adenozīns var aktivizēt savus receptorus, tādējādi samazinot oksidatīvo stresu (ROS līmeni) [254] un samazinot iekaisuma procesus [255]. Patiešām, paaugstināts ROS līmenis var aktivizēt (atvērt) mPTporēzi, tādējādi atvienojot elektronu transporta sistēmu no ATP ražošanas, HB izraisīts ROS ražošanas samazinājums [94] var uzlabot mitohondriju elpošanu un ATP veidošanos [49].

Tika arī ierosināts, ka terapeitiskā ketoze var palielināt inhibējošo GABAerģisko iedarbību [22,256], samazināt glutamāta izdalīšanos un glutamāta izraisītu neironu uzbudināmību [256,25,7] un modulēt (paaugstināt) dopamīna, adrenalīna, noradrenalīna, ne un serotonīna līmeni. 258 259].

Kā epiģenētisks gēnu regulators HB var inhibēt klasiskās HDAC saimes (I un IIa klases HDAC) aktivitāti, izraisot pastiprinātu histona atlieku acetilēšanu, tādējādi DNS var piekļūt transkripcijas faktoriem, piemēram, FOXO3A [53,132,260].

FOXO3A rada pastiprinātu dažādu antioksidantu gēnu ekspresiju, uzlabo mitohondriju homeostāzi (piemēram, regulējot mitohondriju bioģenēzi un ATP sintēzi) un samazina oksidatīvo stresu [260, 261]. Turklāt r, oksidatīvā stresa samazināšanos var izraisīt arī HB izraisīta HDAC inhibīcija, mazinot ER stresu [262].

Ir arī pierādīts, ka no smadzenēm iegūtā neirotrofiskā faktora (BDNF) ekspresiju var palielināt HB izraisīta HDAC inhibīcija [263], ar kuru HB izraisa pretiekaisuma iedarbību (inhibējot gan NLRP3, gan NF-, κB, gan proinflammatorisko citokīnu). līmenis) [264,265], palielina mitohondriju elpošanu un ATP līmeni [266], uzlabo antioksidantu enzīmu (piemēram, SOD) aktivitāti un aizsargā audus pret glutamāta izraisītu eksitotoksicitāti [267,268].

Ir arī pierādīts, ka HB var modulēt gēnu ekspresiju, ļoti veicinot histona un nehistona acetilēšanu ar HAT [266, 269]. Turklāt var tieši saistīties ar RNS saistošu proteīnu hnRNPA1 (heterogēns kodola ribonukleoproteīns A1), kas regulē, piemēram, RNS apstrādi un darbību, kā arī mRNS stabilizāciju [59,270,271].

Iepriekšējie pētījumi parādīja, ka HB, izmantojot HCAR2, aktivizē AMPK, izraisot NAD{1}}ģenerāciju, kas palielina SIRT aktivitāti (piemēram, SIRT1 un SIRT3; HB/HCAR2/NAD+/SIRT ceļi) [272] (1. attēls). un tādējādi izraisa neiroprotektīvu iedarbību [53,83,273,274]. Izmantojot gan HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/NF-κB ceļu, gan HB/HCAR2/AMPK/mTOR ceļu, HB var radīt pretiekaisuma iedarbību, piemēram, inhibējot proinflammatorisko transkripciju. faktors NF-κB un autofagijas pastiprināšanās, attiecīgi [55,272,275], kā rezultātā samazinās proinflammatorisko līdzekļu (piemēram, TNF-, IL-1) līmenis [50,55,57,276]. HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/FOXO3A ceļš var izraisīt antioksidantu ietekmi, samazinot oksidatīvo stresu, palielinot antioksidantu gēnu ekspresiju (piemēram, mangāna superoksīda dismutāzes/MnSOD: HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/FOXO3A/MnSODway,27) . Ketonu ķermeņi palielina ne tikai HCAR2 [278 279], bet arī SIRT (piemēram, SIRT1 un SIRT3) un PGC1- [164 278 280] ekspresiju.

Šie rezultāti liecina, ka CNS var darboties gan HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/PGC1-, gan HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC{5}} ceļi. Patiešām, PGC1- neiroprotektīvo ietekmi (piemēram, pretiekaisuma iedarbību un mitohondriju funkciju veicināšanu) var modulēt, izmantojot ne tikai SRT1, bet arī SIRT3 [278, 281–283]. Tika arī ierosināts, ka HBevoked ietekmi uz mitohondriju funkcijām (piemēram, mitohondriju bioģenēzi) var radīt, izmantojot HB/HDAC/BDNF/PGC{13}} ceļu [284].

Turklāt ketoze var uzlabot PPAR ekspresiju un Nrf2 aktivitāti smadzenēs, iespējams, izmantojot HB/HCAR2/AMPK/Nrf2 vai HB/HCAR2/AMPK/SIRTs/PGC1- /Nrf2 ceļu [285–287].

Ir ierosināts, ka ketoze var pastiprināt UCP ekspresiju, tādējādi samazinot ROS veidošanos [23 288 289] un aizsargājot mitohondriju un mitohondriju funkcijas (piemēram, samazinot oksidatīvo stresu), aktivizējot HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC{{5 }} /UCP1 ceļš [283] un/vai HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1- /UCP2pathway [278].

Turklāt ne tikai ketoze (HB, bet arī glikozes līmeņa pazemināšanās var mazināt iekaisuma procesus, samazinot NLRP3 iekaisuma aktivitāti. Proti, HB ir endogēns NLRP3 iekaisuma inhibitors, iespējams, izmantojot HB/NLRP3/IL-1R( IL-1 receptoru)/NF-κB ceļš, savukārt paaugstināts glikozes līmenis var pastiprināt NLRP3 aktivitāti un iekaisuma procesus.

Turklāt paaugstināts glikozes līmenis parasti paaugstina insulīna līmeni, kā rezultātā samazinās ketonu ķermeņa sintēze [290–292]. Ir pierādīts, ka EKS samazina glikozes līmeni [21,26,28,36,293], tādējādi tie var palielināt AMPK/SIRT signalizācijas ceļu aktivitāti un kavēt mTOR izraisītos efektus (1. attēls).

Tādējādi, pamatojoties uz iepriekšējiem pētījumiem, HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/NF-κB, HB/HCAR2/AMPK/mTOR un HB/NLRP3/IL-1R/NF-κB ceļi (pretiekaisuma iedarbība) , HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/FOXO3A ceļš (uzlabo mitohondriju funkcijas, antioksidantu ietekme), HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/PGC1- /Nrf2, HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC{18} } /Nrf2 un HCAR2/AMPK/Nrf2 ceļi (uzlabo mitohondriju funkcijas, antioksidantu un pretiekaisuma iedarbību), HB/HDAC/BDNF/PGC1- ceļš (uzlabo mitohondriju funkcijas; antioksidanti un pretiekaisuma līdzekļi ietekmes), HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1- /UCP1 un/vai HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1- /UCP2 ceļi (antioksidantu un pretiekaisuma iedarbība, uzlabo mitohondriju funkcijas) un HB modulējošā ietekme uz neirotransmisiju (piemēram, purinergiskā, GABAerģiskā, dopamīnerģiskā, noradrenerģiskā un glutamatergiskā sistēma), gēnu ekspresija (piemēram, pastiprināta histonu atlieku acetilēšana ar HB/HDAC starpniecību, histona un nehistona acetilēšanas veicināšana, izmantojot HB/ HAT un histonu hidroksibutirilēšana) un RNS funkcijas (piemēram, ar RNS saistošiem proteīniem) var tikt aktivizētas ketozes laikā (2. attēls).

Līdz ar to EKS izraisīta ketoze (HB līmeņa paaugstināšanās asinīs) var ietekmēt visus iepriekš minētos (piemēram, mTOR, AMPK un SIRT izraisītos) pakārtotos signālu ceļus un modulējošus efektus, kas var izraisīt atvieglojošu efektu rašanos (piemēram, pretiekaisuma iedarbība) uz ar vecumu saistītiem procesiem (novecošanās pazīmes) (1. un 2. attēls).

Turklāt teorētiski EKS radītā šo signalizācijas ceļu un ietekmes modulācija var uzlabot simptomus un/vai aizkavēt ar novecošanos nesaistītu pazīmju attīstību (piemēram, izmaiņas aktivitāšu barības vielu uztveršanas ceļos, telomēra saīsināšanās, genoma nestabilitāte, epiģenētiskā izmaiņas, mitohondriju disfunkcija, izmainīta starpšūnu komunikācija, šūnu novecošanās, proteostāzes zudums un cilmes šūnu izsīkums), bet arī ar vecumu saistītas neirodeģeneratīvas slimības un dzīves ilguma pagarināšana (gan paaugstināta HB līmeņa, gan pazemināta glikozes līmeņa izraisītas izmaiņas vairāku signālu ceļu aktivitātē ) (1. un 2. attēls).

For more information:1950477648nn@gmail.com