Pārskats par izplatītajiem neirodeģeneratīvajiem traucējumiem: pašreizējās terapeitiskās pieejas un nanoterapijas iespējamā loma 3. daļa

Vairāki dokumentēti ziņojumi apstiprina uzvedības vai funkcionālos uzlabojumus dzīvniekā, apstrādājot ar nanodaļiņām.

Pēc zinātnieku domām, mūsu iekšējā uzvedība ir cieši saistīta ar atmiņu. Daudzi pētījumi ir parādījuši, ka mūsu fiziskais stāvoklis var ietekmēt mūsu kognitīvās funkcijas.

Pirmkārt, fiziskajiem vingrinājumiem ir ārkārtīgi liela nozīme smadzeņu darbības uzlabošanā un atmiņas uzlabošanā. Vingrojumi var ne tikai palīdzēt mums atbrīvot stresu un mazināt trauksmi, bet arī ievērojami uzlabot mūsu sirds un asinsvadu sistēmu. Tas var palielināt mūsu asinsriti un skābekļa piegādi, tādējādi uzlabojot smadzeņu darba efektivitāti. Tajā pašā laikā vingrošana var arī veicināt saikni starp neironiem un uzlabot neironu stabilitāti un savienojuma efektivitāti, un šie faktori arī būtiski uzlabos mūsu kognitīvās un atmiņas spējas.

Turklāt diēta arī ļoti ietekmē mūsu atmiņu. Daži pārtikas produkti, piemēram, mellenes, valrieksti, mencas, vistas u.c., ir bagāti ar uzturvielām un taukskābēm, kas labi ietekmē smadzeņu darbību un antioksidāciju. Sabalansēts uzturs var palīdzēt mums labāk pārvaldīt cukura līmeni asinīs un ļaut mūsu smadzeņu šūnām iegūt pietiekami daudz degvielas un enerģijas. Šie faktori ir būtiski, lai uzlabotu mūsu atmiņu un izziņas līmeni.

Kopumā mūsu fiziskajam stāvoklim ir ārkārtīgi liela ietekme uz mūsu kognitīvām funkcijām un atmiņu. Tāpēc mums vajadzētu vairāk vingrot un pievērst uzmanību tādiem aspektiem kā diēta un dzīves paradumi, lai maksimāli palielinātu smadzeņu darbību un atmiņu. Kopā mēs varam strādāt, lai uzlabotu savu fizisko un garīgo veselību un radītu labāku nākotni. Ir skaidrs, ka mums ir jāuzlabo atmiņa, un Cistanche var ievērojami uzlabot atmiņu, jo tā var arī regulēt neirotransmiteru līdzsvaru, piemēram, palielināt acetilholīna un augšanas faktoru līmeni, kas ir ļoti svarīgi atmiņai un mācībām. Turklāt Cistanche var arī uzlabot asins plūsmu un veicināt skābekļa piegādi, kas var nodrošināt, ka smadzenes saņem atbilstošu uzturu un enerģiju, tādējādi uzlabojot smadzeņu vitalitāti un izturību.

Noklikšķiniet uz zināt bagātinātājiem, lai uzlabotu atmiņu

Piemēram, Wu et al., 2020, pētīja, ka ar dzelzs oksīda nanodaļiņām marķētie MNC varēja migrēt no ievadītās vietas uz koroidplexus un izraisīt išēmiska insulta smadzeņu funkcionālo atjaunošanos. Autors ierosināja, ka MNC varētu būt izdevīgāki, ja tos ievada tieši sānu kambaros, nevis intravenozi [119].

5.2. Organiskās nanodaļiņas

Dabā sastopamās molekulas, piemēram, lipīdus un citas organiskās molekulas, var izmantot kā instrumentus nanomedicīnas piegādei, jo tām ir izcila bioloģiskā saderība salīdzinājumā ar neorganiskiem materiāliem. Turklāt lipīdu nanonesējs ir efektīvāks, lai aizsargātu terapeitisko daļu no noārdīšanās, samazinātu toksicitāti un palielinātu bioloģisko savietojamību nekā brīvas zāles [116].

Starp dažādiem lipīdu nesējiem liposomas ir visplašāk pētītas smadzeņu mērķtiecīgai piegādei. Tika izstrādātas ar mApoE un fosfatidīnskābi dubultfunkcionalizētas liposomas, lai uzlabotu piegādi caur BBB un mērķa A agregātiem ar augstu afinitāti [120]. Šis liposomu sastāvs var sadalīt A fibrillas in vitro.

Negatīvi lādētā fosfatidīnskābe mijiedarbojas ar pozitīvi lādētajām aminoskābju atlikumiem uz A, savukārt kļava mijiedarbojas ar tās pašas negatīvi lādētajiem reģioniem. Nesenā pētījumā mūsu laboratorija ir izstrādājusi virsmas modificētas liposomas ApoE{{2, kas paredzētas smadzenēm. }}kodē plazmīdu DNS [121].

Izmantotais mērķa ligands bija mannoze kopā ar CPP (iekļūšanas un trakumsērgas vīrusa glikoproteīna peptīds, RVG), lai attiecīgi uzlabotu smadzeņu mērķēšanu un šūnu internalizāciju.

Līdzīgi liposomas, kas modificētas ar RVG un transferīnu, uzrādīja labāku uzņemšanu smadzeņu endotēlija šūnās, astrocītos un neironās, salīdzinot ar vienkāršām liposomām [94].

Atsevišķā pētījumā, ko veica Rodrigess et al. [93], liposomu virsmas funkcionalizācija ar transferīnu un CPP bija pietiekama, lai uzlabotu liposomu smadzeņu caurlaidību pelēm pēc vienas intravenozas ievadīšanas.

Visos šajos pētījumos zāļu uzkrāšanās smadzenēs tika attiecināta uz virsmas funkcionalizāciju. Līdzīgi optimizētas smadzeņu mērķa liposomas, kas funkcionalizētas ar mannozi un vai nu RVG, penetrāciju, trakumsērgas peptīdu (RDP) vai CGNHPHLAKYNGT (CGN) peptīdu, kas pietiekami piegādāts VGF (VGF). inducējams nervu augšanas faktors) in vitroBBB modeļos un in vivo peļu modeļos.

Šajā pētījumā autori novēroja 1,5–2.0-reizes (p < 0.05) lielāku transfekciju pelēm, kas ārstētas ar funkcionalizētām liposomām, salīdzinot ar neārstētu kontroles peļu grupu (3. attēls). Turklāt formulētās liposomu nanodaļiņas bija bioloģiski saderīgas gan in vivo, gan in vitro [122].

3. attēls. In vivo vgf transfekcija smadzenēs un citos galvenajos orgānos pelēm. Dati ir parādīti kā vidēji ± SD no 6 dzīvniekiem katrā grupā. ~, |, @, #, *, –, + un " uzrāda statistiski nozīmīgas atšķirības (p < 0.05) no kontroles, neapbruņotu DNS, vienkāršās, Pen, MAN, CGN, RVG9R un RDP liposomām , attiecīgi.

Avots: Pārpublicēts no Arora, S.; Singh, J. In vitro un in vivo optimizācija liposomu nanodaļiņām balstītas smadzeņu mērķis ir gēnu terapija. International Journal of Pharmaceutics 2021, 608, 121095 [122]. Ar Elsevier atļauju.

Antioksidanti var aizsargāt neironus no amiloīda{0}} plāksnīšu izraisītiem oksidatīviem bojājumiem. Kurkumīnam ir daudzsološs antioksidanta potenciāls pret dažādām ND [123].

Tas saistās ar A nogulsnēm, izjauc agregāciju un dezagregē iepriekš izveidoto fibrilu gan in vitro, gan in vivo [124,125]. Papildus liposomām cietās lipīdu nanodaļiņas (SLN) ir izmantotas arī uz smadzenēm vērstai terapeitisko līdzekļu piegādei dažādu ND ārstēšanai. Ar rosmarīnskābi saturošiem SLN tika ievadīti intranazāli, lai uzlabotu ar Hantingtona slimību saistītās uzvedības disfunkcijas un oksidatīvo stresu [126].

Nanomicella, īpaši polimēru nanomicele, ir kļuvusi par potenciālu līdzekli dažādu terapeitisku līdzekļu piegādei [127, 128]. Atkarībā no to hidrofilajām un hidrofobajām īpašībām polimēri, kas paši savācos, veidojot micellas, var to darīt pietiekami zemākā koncentrācijā, vienlaikus saglabājot mazu iekšējo diametru, kas ir pietiekams kravas pārvadāšanai [129].

Pavisam nesen daži pētījumi ir pierādījuši funkcionalizētu hitozāna nano micellu spēju transfektēt smadzeņu šūnas efektīvās koncentrācijās [130]. ​​Hitozāna nanomicellām ir priekšrocības, jo tās ir bioloģiski noārdāmas, nav toksiskas lietošanas koncentrācijā un elastīgas pret virsmas modifikācijām [131].

Šīs priekšrocības padara hitozāna nano micellas par lielisku nesēju medikamentu, olbaltumvielu, gēnu un pat antivielu piegādei smadzenēs. Nesen Xue et al. [132], konjugētās hitozāna nanodaļiņas, ko in vitro būtiski kavē -syn agregācija, kā arī atklāj nozīmīgu neiroprotektīvu iedarbību Parkinsona slimības modeļos.

Hitozānu var izmantot arī inkonjugācijā ar citiem polimēriem, lai uzlabotu piegādi visā BBB. Atsevišķā pētījumā Jaruszewski et al. [133], ar hitozānu pārklātām PLGA nanodaļiņām bija labāka BBB uzņemšana, salīdzinot ar neapbruņotām PLGA nanodaļiņām.

Lai gan nanodaļiņu ražošanā ir izmantoti dažādi polimēru preparāti, poli-D, L-(pien-ko-glikolskābe) (PLGA) ir plaši izmantota uz smadzenēm mērķētai un kontrolētai zāļu ievadīšanai [134].

Šis bioloģiski noārdāmais, bioloģiski saderīgs polimērs ar regulējamu noārdīšanās ātrumu, augstu zāļu iekraušanas spēju un spēju šķērsot BBB, lai mērķētu uz smadzenēm, padara to par ideālu nesēju sistēmu ND ārstēšanai. Vienā pētījumā ar TET1 peptīdu pārklātas PLGA nanodaļiņas tika izmantotas, lai iekapsulētu un nogādātu smadzenēs hidrofilās zāles, nattokināzi.

TET1 peptīds demonstrēja augstu afinitāti pret neironiem un veicināja retrogrādo transportu. Šis formulējums veiksmīgi uzlaboja natokināzes proteīna stabilitāti un samazināja amiloīda agregāciju, kas izrādījās ļoti svarīga AD ārstēšanā [135].

Atsevišķs pētījums, ko veica Carradori et al., sintezēja Anti A 1-42 konjugētas poli (alkilcianoakrilāta) nanodaļiņas, kas vērstas pret A 1-42. Kad transgēnās AD peles tika ārstētas ar šīm nanodaļiņām, tika ievērojami samazināts A šķīstošā peptīda un tā oligomēra līmenis smadzenēs un plazmā, kā rezultātā tika koriģēts atmiņas defekts [136].

Atsevišķā pētījumā, ko veica Safari et al., fosfatidilserīna nanoliposomas uzlaboja arī AD izraisīto žurku atmiņu, kad tās tika ielādētas ar metformīnu. Šajā pētījumā tika konstatēts, ka hipokampu reģionā ir pazemināts IL1-, TNF- un TGF- līmenis. Tika novērota neiroģenēze kopā ar ievērojami samazinātu nekrozi un neiro iekaisumu [137].

Kā mēs jau apspriedām, nanodaļiņas spēj ierosināt neiroģenēzi in vivosistēmās, taču ir pētītas arī nanodaļiņas, lai palīdzētu cilmes šūnu diferenciācijai intoneuronos. Piemēram, polikaprolaktona-lignīna nanodaļiņas izraisīja neiroģenēzi un neirīta izaugšanu PC12 un hADSC šūnās. Izstrādātās nanosastatnes bija bioloģiski saderīgas un drošas.

Autore apgalvoja, ka 15% lignīna nanodaļiņu iekļaušana uzlaboja gaidītos rezultātus: neirokonstrukciju un reģenerāciju [138]. Tāpat ar NGF ielādētas hitozāna nanodaļiņas diferencēja suņu mezenhimālās cilmes šūnas par neironu šūnām [139].

Līdzīgi RA-NP uzlaboja neironu šūnu diferenciāciju, izdzīvošanu un dzīvotspēju pēc išēmiskā efekta [113].

6. Nanomedicīnas klīniskajā izpētē

Ir ārkārtīgi nepieciešams izstrādāt jaunas ārstēšanas stratēģijas pret neirodeģeneratīviem traucējumiem, kas aptur neirodeģenerāciju, nevis sniedz simptomātisku atvieglojumu.

Vairāki pētījumi par nanodaļiņām liecina par efektīvu zāļu piegādes pieeju, kas var būt cerības stars pret neirodeģeneratīviem traucējumiem. Nesen veiktajos klīniskajos pētījumos atklājās mazāk nekā 10 uz nanodaļiņām balstītas formulas dažādās klīnisko pētījumu fāzēs pret ND (2. tabula). ). Tikai viens lipīdu nanodaļiņu preparāta klīniskais pētījums transtiretīna izraisītas amiloidozes ārstēšanai ir pabeigts un apstiprināts publiskai pārdošanai. Kamēr (CRISPR) / Cas9 gēnu pētījums ir klīniskā izmēģinājuma I fāzē, lipīdu nanodaļiņas tiek izmantotas kā zāļu piegādes platforma šim pētījumam.

Tiek izmantota aizraujoša pieeja APH-1105 ievadīšanai ar nanodaļiņām pret vieglu līdz vidēji smagu AD; Šis klīniskais pētījums tiks uzsākts 2023. gadā. Tomēr zelta nanodaļiņu mediēta CNM-Au8 ievadīšanas pieeja ir klīniskā izmēģinājuma 2. fāzē. No otras puses, ir veikti vairāki pētījumi par CNM-Au{10}}zelta nanokristāliem. klīnisko pētījumu 1. un 2. fāzē pret ALS.

7. Izaicinājumi, nākotnes perspektīvas un secinājumi

Neironu nāve ir ND, ti, AD un Parkinsona slimības, galvenā pazīme. Tāpēc neiroģenēze ir visizdomātākā šo traucējumu ārstēšanas stratēģija. Tomēr narkotiku piegāde smadzenēs joprojām ir izaicinājums vairāku svarīgu faktoru dēļ, tostarp BBB, lipofilitāte, zāļu molekulmasa utt.

Šie faktori ierobežo zāļu terapeitisko potenciālu un padara ND grūtāk ārstējamu. Tādējādi pēdējos gados ir pētīta ar nanodaļiņām mērķtiecīga narkotiku piegāde smadzenēs neiroģenēzei, un tā nodrošina daudzsološu platformu ārstēšanas stratēģiju uzlabošanai.

Neskatoties uz šīm potenciālajām priekšrocībām, zāļu piegādei ar nanonesēju starpniecību ir daži izaicinoši aspekti, tostarp drošība, ražošana un noteikumi.

Nanodaļiņu toksicitāte galvenokārt ir atkarīga no izmēra, virsmas lādiņa, jonu izšķīdināšanas un formas. Šīs īpašības ir jāņem vērā, izstrādājot uz nanodaļiņām balstītas zāļu ievadīšanas sistēmas saskaņā ar oficiālajām nanotoksicitātes vadlīnijām [140].

Turklāt ir kritiski jāizvērtē šo nanonesēju apstiprināšana, tostarp ietekme uz veselību un vidi [141]. Plašs literatūras kopums ierosina vairākus grozījumus, lai samazinātu toksicitāti, kas saistīta ar izmēru un lādiņu, piemēram, virsmas modifikācijas ar bioloģiski noārdāmām vai raksturīgās izcelsmes biomolekulām [142,143].

Ciktāl tas attiecas uz nanonesēju ražošanu, tiem ir jāsaglabā vienādība katrai partijai to izmēra un satura ziņā. Ir dokumentētas vairākas nanodaļiņu ražošanas metodes, tostarp augstspiediena homogenizācija, mikroemulsija, ekstrūzija utt. Turklāt nanoterapijas līdzekļu farmakokinētiskās īpašības lielā mērā ietekmē to efektivitāti un toksicitāti.

Tāpēc ir ļoti svarīgi izpētīt nanoterapijas līdzekļu farmakokinētiskos parametrus attiecīgā dzīvnieku modelī. Šajā sakarā farmakokinētikas un progresīvākus fizioloģiski pamatotus farmakokinētikas modeļus var izmantot kā potenciālu instrumentu, lai prognozētu nanoterapijas līdzekļu in vivo raksturu [144]. Turklāt kritiski jāapsver normatīvās prasības attiecībā uz nanoterapeitisko līdzekļu klīnisko pieņemšanu [145].

Nanomedicīna ir cerību stars ND, un tas var būt efektīvs līdzeklis, lai pārvarētu pašreizējo un tradicionālo ārstēšanas pieeju šķēršļus [146]. Mēs uzsvērām uz nanodaļiņām balstītus ziņojumus pret dažādām ND, kas var pavērt nanomedicīnas izredzes.

Saprotams, ka ārstnieciskās ārstēšanas attīstība nav tūlītējs process, bet iepriekšējie pētījumi šajā jomā var radīt atspēriena punktu, kas var palīdzēt izskaust ND. Tomēr, lai pierādītu efektivitāti pret ND, ir nepieciešams radīt vairāk in vitro un in vivodata. .

Turklāt, lai novērtētu nanodaļiņu efektivitāti, ir nepieciešami rūpīgi in vitro un in vivo pētījumi un to korelācijas noteikšana. Tas palīdzētu pētniecības brālībai paplašināt vai identificēt efektīvas nanodaļiņas diagnostikas vai terapijas vajadzībām.

Autoru ieguldījums: visi autori (RNLL, BC, RT, AG, BL un JS) piedalījās manuskripta izstrādē un rediģēšanā. Visi autori ir izlasījuši un piekrituši publicētajai manuskripta versijai.

Finansējums: šo darbu atbalstīja Nacionālā veselības institūta dotācijas RO1 AG051574 un RF1 AG068034. BL arī atzīst atbalstu no NIGMS COBRE balvas 1P20 GM109024 un DaCCoTA CTR izmēģinājuma priekšizpētes dotācijas U54GM128729.

Institucionālās pārbaudes padomes paziņojums: nav piemērojams.

Paziņojums par informētu piekrišanu: Nav piemērojams.

Paziņojums par datu pieejamību: Nav piemērojams.

Interešu konflikti: autori paziņo, ka nav interešu konflikta.

Atsauces

1. Merelli, A.; Čornijs, L.; Lazarovskis, A. Eritropoetīns: neiroprotektīvs līdzeklis smadzeņu hipoksijas, neirodeģenerācijas un epilepsijas gadījumā. Curr. Pharm. Des. 2013, 19, 6791–6801. [CrossRef]

2. Choonara, YE; Pillay, V.; Du Toit, LC; Modi, G.; Naidū, D.; Ndesendo, VM; Sibambo, SR Kopējo neirodeģeneratīvo traucējumu molekulārās patoģenēzes un klīniskās terapijas tendences. Int. J. Mol. Sci. 2009, 10, 2510–2557. [CrossRef]

3. Raps, T.; Šovins, P.; Kosta, N.; Molinier, L. Veselības ekonomiskie apsvērumi neirodeģeneratīvos traucējumos. Attēlveidošana neirodeģenerā. Traucējumi. 2015, 42. [CrossRef]

4. Harilal, S.; Hosē, J.; Parambi, DGT; Kumar, R.; Metjū, GE; Udins, MS; Kims, H.; Mathew, B. Alcheimera slimības nanoterapijas sasniegumi: pašreizējās perspektīvas. J. Pharm. Pharmacol. 2019, 71, 1370–1383. [CrossRef]

5. Eņģe, NS; Kathuria, H.; Pandey, MM Nanoterapeitisko līdzekļu un nanodiagnostikas strukturālo un funkcionālo īpašību inženierija intranazālai smadzeņu mērķēšanai Alcheimera slimības gadījumā. Appl. Mater. Šodien, 2022, 26, 101303. [CrossRef]

6. Montazersahebs, S.; Ahmadiāns, E.; Maleki Dižajs, S.; Džahanbani, Y.; Davarāns, S.; Huseinova, I.; Ždanovs, R.; Keskins, C.; Khalilov, R.;Eftekhari, A. Emerging Nanotherapeutic Strategies in Alzheimer's Disease. In Frontiers in Clinical Drug Research — Demence; Bentham Science Publishers Pte. SIA: Singapūra, 2021; 2. sējums, lpp. 173.

7. Smadzeņu pamati: neirona dzīve un nāve; Komunikācijas un sabiedrisko attiecību birojs, Nacionālais neiroloģisko traucējumu un insultu institūts: Bethesda, MD, ASV, 2002. gads.

8. Van den Heuvels, deputāts; Sporns, O. Tīkla centri cilvēka smadzenēs. Tendences Cogn. Sci. 2013, 17, 683–696. [CrossRef] [PubMed]

9. Kempermann, G. Pieaugušo neiroģenēze: cilmes šūnas un neironu attīstība pieaugušo smadzenēs; Oxford University Press: Ņujorka, NY, ASV, 2006.

10. Pino, A.; Fumagalli, G.; Bifari, F.; Decimo, I. Jauni neironi pieaugušo smadzenēs: izplatība, molekulārie mehānismi un terapijas. Biochem. Pharmacol. 2017, 141, 4.–22. [CrossRef] [PubMed]

11. Ganāts, YM; Silbereis, J.; Cave, C.; Ngu, H.; Andersons, GM; Ohkubo, Y.; Ments, LR; Vaccarino, FM Agrīnās pēcdzemdību astroglialšūnas ražo daudzlīniju prekursorus un nervu cilmes šūnas in vivo. J. Neurosci. 2006, 26, 8609–8621. [CrossRef] [PubMed]

12. Przedborskis, S.; Vila, M.; Jackson-Lewis, V. Series Ievads: Neirodeģenerācija: kas tas ir un kur mēs atrodamies? Dž.Klins. Izmeklēt.2003, 111, 3.–10. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com