Antibiotikas un nervu sistēma — kura antibiotiku terapijas seja ir īsta, Dr Džekils (neirotoksicitāte) vai Haid kungs (neiroprotekcija)? 3. daļa

4.8. Polimiksīni

Polimiksīni ir dabiskas izcelsmes peptīdu antibiotikas, kas pirmo reizi iegūtas 1947. gadā, fermentējot Bacillus polymyxa pasugas colistinus. Astoņdesmito gadu sākumā dati par to lietošanas drošības riskiem, kas saistīti ar smagām nieru mazspējas epizodēm, kā arī nepilnīgi izprotamo neirotoksicitāti, un antibiotiku ar mazākām iespējamām blakusparādībām pieejamība samazināja to lietošanu terapijā.

Paātrinoties iedzīvotāju novecošanai un dzīvesveida izmaiņām, nieru mazspēja ir kļuvusi par vienu no slimībām, kas nopietni apdraud cilvēku veselību. Nieru mazspēja ir ilgstošs nieru darbības traucējums, kas parasti nespēj izdalīt vielmaiņas atkritumus, izvadīt lieko ūdeni un uzturēt normālu elektrolītu līdzsvaru. Tas var ietekmēt dažādu cilvēka ķermeņa orgānu normālu darbību un mūsu garīgo veselību un atmiņu.

Nieru mazspēja var negatīvi ietekmēt atmiņu. Pētījumi liecina, ka pacientiem ar nieru mazspēju var rasties tādi simptomi kā atmiņas deģenerācija, kognitīvie traucējumi un Alcheimera slimība. Tas ir tāpēc, ka nieru mazspēja izraisa organismam pietiekama skābekļa un barības vielu trūkumu un ietekmē pacienta vielmaiņas funkciju. Šie faktori novedīs pie uztura trūkuma smadzeņu šūnās, tādējādi izraisot cerebrovaskulārus bojājumus un nervu bojājumus, un galu galā ietekmējot atmiņas veidošanos un uzturēšanu.

Tomēr neesiet drosmi. Nieru mazspēja nenozīmē, ka jūs vairs nevarat uzturēt labu atmiņu. Sekojoša veselīga dzīvesveida un pozitīvas attieksmes pieņemšana var palīdzēt mazināt nieru mazspējas negatīvo ietekmi uz atmiņu un uzturēt labu fizisko un garīgo veselību.

Pirmkārt, ievērojiet veselīgu uzturu. Diētai ir liela ietekme uz mūsu ķermeni un smadzeņu darbību. Pacientiem ar nieru mazspēju ir jāievēro pareizi uztura principi un jākontrolē nātrija un olbaltumvielu uzņemšana, lai palīdzētu samazināt nieru slodzi. Turklāt, ēdot vairāk pārtikas, kas bagāts ar B, E vitamīniem un Omega{0}} taukskābēm, var uzlabot smadzeņu darbību un atmiņu.

Otrkārt, aktīvi piedalīties fiziskajos vingrinājumos. Atbilstoši fiziski vingrinājumi var uzlabot ķermeņa asinsriti un vielmaiņas funkcijas, kā arī palīdzēt uzturēt labu atmiņu. Jo īpaši daži aerobikas vingrinājumi, piemēram, skriešana, peldēšana, riteņbraukšana u.c., var uzlabot smadzeņu apgādi ar skābekli, veicināt neironu augšanu un savienojumu, tādējādi uzlabojot mūsu atmiņu.

Visbeidzot, saglabājiet pozitīvu attieksmi. Pozitīva attieksme var palīdzēt mums tikt galā ar dažādām dzīves grūtībām un izaicinājumiem. Nieru mazspēja ir slimība, kas prasa pacietību un apņēmību. Pacientiem ir jāsaglabā pozitīva attieksme, lai stātos pretī ārstēšanas un dzīves grūtībām. Pozitīva attieksme var palīdzēt mums mazināt trauksmi un stresu, uzlabot pašapziņu un pašcieņu, un tādējādi veicināt mūsu fizisko un garīgo veselību un atmiņu.

Īsāk sakot, saikne starp nieru mazspēju un atmiņu pastāv, taču neaizmirstiet, ka mēs varam pieņemt veselīgu dzīvesveidu un pozitīvu attieksmi, lai mazinātu tā negatīvās sekas. Pieturēsimies pie pozitīvas attieksmes pret dzīvi un sagaidīsim veselīgu un gaišu nākotni. Var redzēt, ka mums ir jāuzlabo atmiņa, un Cistanche var ievērojami uzlabot atmiņu, jo tā var arī regulēt neirotransmiteru līdzsvaru, piemēram, palielināt acetilholīna un augšanas faktoru līmeni, kas ir ļoti svarīgi atmiņai un mācībām. Turklāt Cistanche var arī uzlabot asins plūsmu un veicināt skābekļa piegādi, kas var nodrošināt, ka smadzenes saņem pietiekamu uzturu un enerģiju, tādējādi uzlabojot smadzeņu vitalitāti un izturību.

Noklikšķiniet uz zināt bagātinātājiem, lai uzlabotu atmiņu

Neiroloģisko komplikāciju biežums, lietojot šīs antibiotikas, svārstās no 7 līdz 27%, tostarp reibonis, vispārējs vai muskuļu vājums, apjukums, halucinācijas, krampji, parestēzijas, ataksija un retāk - diplopija, nistagms un ptoze [60].

Parestēzijas ir biežākas, ievadot intravenozi, nevis intramuskulāri. Pēc polimiksīnu intramuskulāras ievadīšanas tika novēroti no ventilācijas atkarīgi elpošanas traucējumi. Tās ilga no 10 līdz 48 stundām. Tas, iespējams, bija miastēnijai līdzīgs sindroms.

Polimiksīna ķīmiskā struktūra satur taukskābes, kas var mijiedarboties ar lipofīlo saturu neironos. Neiromuskulārā blokāde var būt saistīta ar acetilholīna izdalīšanās kavēšanu sinaptiskajā plaisā. Neirotoksicitātes riska faktori ir nieru darbības traucējumi, hipoksija un vienlaicīga tādu medikamentu kā nefrotoksisku līdzekļu, sedatīvu līdzekļu, muskuļu relaksantu, anestēzijas līdzekļu vai kortikosteroīdu lietošana [60].

Kolistīna neirotoksicitāte, īpaši novērota pacientiem ar nieru mazspēju vai saņem lielas devas, ietver sejas parestēzijas (durstīšanu, tirpšanu, nejutīgumu), reiboni, runas traucējumus, redzes traucējumus, apjukumu un psihozi.

Ir novērota arī neiromuskulāra blokāde, kas izpaužas kā miastēnijai līdzīgs sindroms vai elpošanas muskuļu paralīzi izraisoša apnoja. Kolistīna neirotoksicitāte galvenokārt ietver parestēzijas un tikai sporādiskos gadījumos apnoja, īpaši pacientiem ar intramuskulāru zāļu ievadīšanu, akūtu vai hronisku nieru mazspēju un pacientiem, kuri saņem zāles, izraisa elpošanas muskuļu vājumu [99,105].

Divi mehānismi izraisa kolistīna neirotoksicitāti un neiromuskulāro blokādi. Viens no tiem ietver zāļu presinaptisko darbību, novēršot acetilholīna izdalīšanos sinaptiskajā spraugā.

Otra ir divfāzu, kas ietver īsu konkurējošas blokādes fāzi starp acetilholīnu un kolistīnu, kam seko ilgstoša depolarizācijas fāze, kas izraisa kalcija zudumu no neironiem, kā rezultātā mainās mitohondriju caurlaidība. Tas izraisa inmitohondriju disfunkciju neironu šūnās un reaktīvo skābekļa sugu uzkrāšanos. Tas savukārt ir oksidatīvā stresa un turpmāku nervu bojājumu cēlonis [26,106].

4.9. Tetraciklīni

Tetraciklīni ir plaša spektra bakteriostatisku antibiotiku klase, kas atklāta 1940. gados, tostarp tetraciklīns, minociklīns un doksiciklīns, kas ir izrādījušies efektīvi pret aerobām un anaerobām baktērijām, kā arī pret grampozitīvām un gramnegatīvām baktērijām (izņemot Proteus). sugas un Pseudomonas aeruginosa).

Tos galvenokārt izraksta dermatoloģijas un infekcijas slimību ārstēšanai gan to antibakteriālās, gan pretiekaisuma iedarbības dēļ. Neirotoksicitāte, kas saistīta ar šīs klases antibiotikām, ietver galvaskausa nervu toksicitāti, neiromuskulāru nosprostojumu un intrakraniālu hipertensiju [26,27,60]. Terapijas laikā ar teracikloniem parādās tādi simptomi kā neskaidra redze, līdzsvara zudums, reibonis, reibonis, vertigo, vai tika novērots troksnis ausīs [60].

4.10. Hinoloni

Hinoloni ir antibiotiku grupa ar plašu pretmikrobu aktivitāti, kas ir aktīvas gan pret grampozitīvām, gan gramnegatīvām baktērijām, tostarp mikobaktērijām un anaerobām baktērijām. Kopš to atklāšanas 1960. gadu sākumā tie ir kļuvuši arvien nozīmīgāki gan kopienas, gan nopietnu slimnīcā iegūtu infekciju ārstēšanā.

1970. un 1980. gados hinolonu klases darbības jomu ievērojami paplašināja revolucionāra fluorhinolonu attīstība, kam ir daudz plašāks darbības spektrs un uzlabota farmakokinētika, salīdzinot ar pirmās paaudzes hinoloniem [107].

Diemžēl pēdējā laikā veselības aprūpes sniedzējiem ir sniegti vairāki Eiropas Zāļu aģentūras (EMA) ieteikumi attiecībā uz muskuļu un skeleta sistēmas, neiroloģisko un psihisko blakusparādību riska faktoriem, kas novērotas hinolonu lietotāju vidū [108].

Daudzi šīs antibiotiku grupas pārstāvji (norfloksacīns > ciprofloksacīns > ofloksacīns, levofloksacīns) ir pazīstami ar savu neirotoksisko iedarbību. Tās var izpausties kā galvassāpes, apjukums, uzmanības samazināšanās, trīce, psihoze, krampji, miokloniski raustījumi, bezmiegs, encefalopātija, delīrijs, miega traucējumi, toksiska psihoze vai Tureta līdzīgs sindroms un ekstrapiramidālas izpausmes, piemēram, gaitas traucējumi, dizartrija un horeiforma. kustības. Skavone et al. novēroja, ka trešās paaudzes hinoloni vienmēr bija saistīti ar lielāku ziņošanas iespējamību par neiroloģiskām un psihiatriskām blakusparādībām, salīdzinot ar otrās paaudzes.

Šīs sekas parādījās 1 līdz 2 dienas pēc antibiotiku terapijas un bija atkarīgas no devas. To etioloģija, visticamāk, ir daudzfaktoriāla, un tajā ietilpst GABAA receptoru inhibīcija, NMDA receptoru stimulēšana un ligandu glutamāta receptori, kas samazina krampju slieksni.

Ir arī ierosināts, ka šīs zāles palielina oksidatīvo stresu. Ne mazāk svarīga ir saistība starp to ķīmisko struktūru un novērotajiem simptomiem, piemēram, ciprofloksacīns, norfloksacīns kā hinolons ar 7-piperazīnu un klinafloksacīnu un tosufloksacīns kā hinolons ar 7-pirolidīnu ir ļoti saistīti. ar epilepsiju.

Fluorhinolonu epileptogēnais potenciāls palielinās, vienlaikus lietojot nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus (NPL). Turklāt šīs antibiotikas iekļūst caur BBB un izraisa eozinofīlo meningītu.

Neirotoksicitātes riska faktori ir vecums, hipoksēmija, jau esošas centrālās nervu sistēmas slimības, elektrolītu traucējumi, tirotoksikoze un nieru un aknu disfunkcija. Hemodialīze var būt noderīga encefalopātijas ārstēšanai, kas saistīta ar hinolonu terapiju pacientiem ar pavājinātu nieru darbību [27, 49, 72, 99, 108–110].

4.11. Citi antibakteriālie līdzekļi (hloramfenikols, nitrofurantoīns, izoniazīds, etambutols, cikloserīns)

Hloramfenikols ir plaša spektra antibiotika, kas pirmo reizi tika izolēta no Streptomyces venezuelae 1947. gadā. Pašlaik to lieto ierobežoti nelabvēlīgas ietekmes un bieži novērotās pretmikrobu rezistences dēļ. To drīkst lietot tikai tām nopietnām infekcijām, kurām mazāk potenciāli bīstamas zāles ir neefektīvas vai kontrindicētas.

Pacientiem, kuri saņem šīs zāles, ir aprakstītas galvassāpes, viegla depresija, psihisks apjukums un delīrijs. Ir ziņots par optisko un perifēro neirītu, parasti pēc ilgstošas ​​terapijas. Ja tā notiek, zāles nekavējoties jāatceļ [26]. Nitrofurantoīns, sintētisks nitrofurāna atvasinājums, ir pieejams nekomplicētu apakšējo urīnceļu infekciju ārstēšanai kopš 1952. gada.

Tas ir efektīvs pret E. coli un daudziem gramnegatīviem organismiem. Ārstēšana ar nitrofurantoīnu ir saistīta ar neirotoksicitāti, tostarp perifēro neiropātiju, reiboni, vertigo, diplopiju, smadzenīšu disfunkciju un intrakraniālu hipertensiju. Tie ir īpaši novēroti sievietēm un gados vecākiem pacientiem. Etioloģija ir saistīta ar aksona zudumu [111].

Izoniazīds, cikloserīns un etambutols, ko lieto tuberkulozes ārstēšanai, var izraisīt gan centrālo, gan perifēro neiropātiju. Izoniazīda ievadīšanu var pavadīt perifēra neiropātija, psihoze un krampji. Izoniazīda ietekmes uz GABA sintēzi nozīme ir uzsvērta krampju etioloģijā, inhibējot piridoksāla -5 fosfātu.

Šis savienojums ir glutamīnskābes dekarboksilāzes fermentatīvās aktivitātes kofaktors, tādējādi samazinot GABA koncentrāciju un palielinot jutību pret krampjiem. Status epilepticus tika novērots arī pēc zāļu terapeitiskām devām. Cikloserīns var izraisīt neiropsihiskus nevēlamus notikumus, tostarp trauksmi, uzbudinājumu, depresiju, psihozi un retos gadījumos krampjus.

Psihisko un centrālās nervu sistēmas blakusparādību biežums ir attiecīgi 5,7 un 1,1%. Tās var būt saistītas ar paaugstinātu zāļu koncentrāciju plazmā. Cikloserīns šķērso asins-smadzeņu barjeru un samazina GABA veidošanos. Tas saistās ar N-metil-d-aspartatēreceptoriem, kas daļēji izskaidro bieži saistīto neirotoksicitāti.

Lietojot ieteikto cikloserīna devu (250 līdz 500 mg vienu reizi dienā), neirotoksicitāte var būt no vieglas līdz smagai, un dažos gadījumos tā ir izraisījusi psihozi un ārstēšanas pārtraukšanu. Vienlaicīga alkohola lietošana palielina psihozes un krampju attīstības risku.Vēl viena etambutola terapijas komplikācija var būt redzes nerva neiropātija.

Tas ir atkarīgs no devas, ar viszemāko risku, ja kopējās dienas devas ir < 15 mg/kg. Tās riska faktori ir vecāks vecums, hipertensija, nieru mazspēja un ārstēšanas ilgums. Simptomi izpaužas kā pakāpeniska redzes asuma samazināšanās, dishromatopsija un centrālā ormid-centrālā redzes lauka zudumi, kas novēroti vairākus mēnešus pēc zāļu lietošanas sākuma.

Tās, iespējams, ir saistītas ar mitohondriju izraisītu papilāru saišķa disfunkciju [27,99,112]. Rezumējot, mehānismi, kas veicina antibiotiku neirotoksisko nelabvēlīgo ietekmi, ir daudzveidīgi un raksturīgi konkrētai šo zāļu klasei. Tie ir apkopoti 3. tabulā zemāk.

5. Antibiotiku izraisītu neiroloģisko un psihiatrisko vienību biežuma un smaguma samazināšanas metodes

Mūsdienu optimālai antibiotiku terapijai ir nepieciešamas plašas zināšanas par zāļu darbības mehānismiem, to farmakokinētiskajām īpašībām, nelabvēlīgo ietekmi, to riska faktoru identificēšanu, īpaši nepietiekami novērtēto neirotoksicitāti, toksicitātes sliekšņiem, kas ierobežo devu, infekcijas vietu un antibiotiku iekļūšanu, kā arī rūpīgu to darbības seku uzraudzību.

Ir nepieciešams kontrolēt pacientu klīnisko stāvokli un pārbaudīt to orgānu efektivitāti, kas ir atbildīgi par zāļu izvadīšanu no organisma. Agrīna nieru mazspējas atpazīšana var samazināt ar antibiotiku lietošanu saistīto neiroloģisko un psihisko simptomu biežumu vai smagumu. EEG var palīdzēt atšķirt zāļu komplikācijas, kas izpaužas kā nekonvulsīvs epilepsijas stāvoklis (NCSE) un encefalopātija. Dažkārt var būt nepieciešama īslaicīga pretkrampju zāļu lietošana.

Miastēniskā sindroma gadījumā, ko pavada ārstēšana ar polimiksīniem, var būt nepieciešams ventilācijas atbalsts atkarībā no elpošanas traucējumu pakāpes. Hemodialīze vai hemofiltrācija var būt nepieciešama pacientiem ar pavājinātu nieru darbību, ja tiek novērota antibiotiku izraisīta neirotoksicitāte [26,113]. Pēdējos gados liela uzmanība ir pievērsta antibiotiku terapijas optimizācijas palielināšanai, pamatojoties uz farmakokinētisko un farmakodinamisko (PK/PD) modelēšanu [114– 117].

Lai novērtētu pretmikrobu terapijas efektivitāti un drošību, tika izstrādātas trīs pamata attiecības: Cmax/MIC (minimālā inhibējošā koncentrācija), T > MIC un AUC24/MIC. No koncentrācijas atkarīgās antibiotikas ietver aminoglikozīdus un metronidazolu. To efektivitāte vislabāk korelē ar maksimālo koncentrāciju (Cmax) līdz MIC. Amikacīna/gentamicīna efektivitātes klīniskais FK/PD mērķis ir Cmax/MIC, kas ir lielāks vai vienāds ar 8–10, klīniskā PK/PD sliekšņa foramikacīna toksicitāte ir Cmin > 5 mg/L un gentamicīnam > 1 mg/L.

The group of antibiotics whose effectiveness is determined by the time the concentration remains above the MIC of the bacterial pathogen include penicillin, cephalosporins, carbapenems, monobactams, macrolides (erythromycin, clarithromycin), linezolid. Clinical PK/PD target for carbapenems/penicillin efficacy is 50–100% fT>MIC, cefalosporīniem 45–100%, klīniskā PK/PD slieksnis meropenēma nefrotoksicitātei vai neirotoksicitātei ir Cmin > 44,5–64 mg/L, cefepīma forneirotoksicitāte Cmin ir lielāka vai vienāda ar 20–22 mg/L, piperacilīnam Cmin > 64 -361 mg/l.

No koncentrācijas atkarīgās antibiotikas ar no laika atkarīgu komponentu, kam vislabākais efektivitātes prognozētājs ir laukums zem koncentrācijas-laika līknes 24 stundu periodā (AUC24) pret MIC attiecību, ir glikopeptīdi, oksazolidinoni, fluorhinoloni, polimiksīni, daptomicīns, azitromicīns, un tigeciklīns.

Klīniskais FK/PD mērķis vankomicīna efektivitātei ir AUC{{0}}–24/MIC, kas ir lielāks vai vienāds ar 400, tā toksicitātes slieksnis ir AUC0–24 > 700 mg·h/L, Cmin > 20 mg/L [118]. Šī individualizētā pieeja ir pieļāvusi divus virzienus antibiotiku terapijas optimizēšanai, īpaši intensīvās terapijas pacientiem: devas pielāgošana, pamatojoties uz terapeitisko zāļu uzraudzību (TDM) vai zāļu devas modificēšana, izmantojot lielākas sākotnējās un uzturošās devas vai ilgstošas ​​vai nepārtrauktas infūzijas [119–121] .

+TDM, zāļu koncentrācijas mērīšana bioloģiskajā šķidrumā (parasti plazmā) ir īpaši svarīga attiecībā uz zālēm ar šauru terapeitisko indeksu, ar noteiktu saistību starp to koncentrāciju un farmakoloģisko iedarbību, būtisku intra- un/vai starpindividuālu farmakokinētisku mainīgumu, noteiktu mērķi. koncentrācijas diapazons, kas ir daudzu zāļu komplikāciju un mijiedarbības ar citām zālēm cēlonis, ilgs terapijas ilgums, terapeitiskās atbildes reakcijas un/vai toksicitātes farmakodinamisko marķieru trūkums un rentablu zāļu testa pieejamība (precīzas, precīzas, ļoti selektīvas bioanalītiskās analīzes metodes zāļu mērīšana).

To plaši izmanto foraminoglikozīdus un vankomicīnu beta-laktāma antibiotikām, īpaši piperacilīnam un meropenēmam, un tas kļūst arvien izplatītāks [113,122,123]. Ir svarīgi atcerēties, ka zāļu koncentrācija ir tikai papildinoša, bet ne aizvietotāja klīniskajam spriedumam, un mēs ārstējam individuālu pacientu, nevis laboratorisko vērtību.Imami et al. retrospektīvi pārskatīja virkni gadījumu, kad cilvēki, kas ārstēti ar potenciāli neirotoksiskām antibiotikām, tika hospitalizēti Sentvinsentas slimnīcā Sidnejā no 2013. līdz 2015. gadam.

Tika novērtētas neirotoksicitātes, nefrotoksicitātes, hepatotoksicitātes un Clostridium difficile infekciju nevēlamās blakusparādības. Pamatojoties uz zāļu (piperacilīna, meropenēma, fluokloksacilīna) koncentrācijas mērījumiem, tika pierādīta to tiešā saistība ar komplikāciju. Tika konstatēts, ka robežpunkts, kurā neirotoksicitātes risks ir 50% piperacilīnam, ir Cmin > 361,4 mg/l, meropenēmam > 64,2 mg/l un flukloksacilīnam > 125,1 mg/l.

Tādēļ šo antibiotiku koncentrācijas mērīšana, īpaši pacientiem ar paaugstinātu neiroloģisko komplikāciju risku, ir metode, kā optimizēt to lietošanu [124].

Oda et al. ziņoja par gadījumu, kad Bajesa aprēķini tika izmantoti kopā ar cefepīma koncentrācijas mērījumiem, lai samazinātu devu cilvēkiem ar pneimoniju, lai novērstu neiroloģiskas komplikācijas. Pēc 1.0 g devas saņemšanas ik pēc 8 stundām pacientam piektajā dienā attīstījās afāzija. Zāļu koncentrācijas mērījumi serumā uzrādīja 71,3 mg/l, kas 2–3 reizes pārsniedza ieteicamo vērtību (22–35 mg/l).

Bajesa farmakokinētiskie aprēķini liecināja par nepieciešamību samazināt devu līdz 0,5 g ik pēc 12 stundām.

Pēc 3 dienām neiroloģiskie simptomi uzlabojās un ārstēšana tika veiksmīgi turpināta [125]. Vēl vienu gadījumu aprakstīja Smith et al. un tas attiecās uz 82-gadus vecu pacientu, kas ievietots intensīvās terapijas nodaļā ar diagnozi smaga sabiedrībā iegūta pneimonija, septisks šoks un vairāku orgānu mazspēja. Pēc cefepīma ievadīšanas pacientam attīstījās krampji.

Tika izmērīta zāļu koncentrācija asinīs un cerebrospinālajā šķidrumā un konstatētas paaugstinātas vērtības. Pēc devas pielāgošanas un incefepīma līmeņa pazemināšanas krampji mazinājās [126]. 2020. gadā tika publicēts ekspertu diskusiju paneļa kopsavilkums par TDM lietošanu par antibiotikām, pretsēnīšu un pretvīrusu zālēm intensīvās terapijas nodaļās.

Tika uzsvērts, ka no klīniskās prakses viedokļa zāļu dozēšana TDM kontrolē ir labvēlīga aminoglikozīdiem, vorikonazolam un ribavirīnam. Dažām antibiotikām ir noteikti terapeitiskie diapazoni. Regulāra TDM lietošana ir ieteicama terapijai ar aminoglikozīdiem, beta-laktāma antibiotikām, linezolīdu, teikoplanīnu, vankomicīnu un vorikonazolu kritiski slimiem pacientiem. Autori norādīja, ka, lai gan zāļu koncentrācijas kontroles terapija pirmo reizi tika izmantota 20. gadsimta 40. gados, tai joprojām ir jāizstrādā globāli vienoti aprūpes standarti, īpaši ārstējot pacientus ar blakusslimībām un vairāku orgānu traucējumiem [118].

Saskaņā ar Barreto et al. sistemātisku pārskatu, klīniskie novērojumi liecina, ka kritiski slimiem pacientiem ir jāuzrauga beta-laktāma antibiotiku līmenis, un ieteicamajai minimālajai koncentrācijai jābūt lielākai par MIC vismaz pusi no laika starp devām. Brīvo zāļu frakciju ieteicams izmērīt pirmajās 48 terapijas stundās, un pirms ir pieejami asins kultūru rezultāti, tai jābūt lielākai par visticamākā patogēna MIC robežvērtību.

Šī koncentrācija jāsaglabā visu periodu starp devām, un pēc šī laika minimālajai koncentrācijai jāsasniedz 1–2 reizes no mikrobioloģiskās kultūrās iegūtā patogēna MIC. Ir pierādīts, ka neirotoksicitāte ir arī visvairāk no devas atkarīgais nevēlamais notikums, lai gan vēl nav pieejami tieši pierādījumi, kas norādītu uz koncentrāciju, virs kuras šī komplikācija varētu rasties [127].

Retrospektīvs kohortas pētījums, kas tika publicēts 2017. gadā, kurā tika iekļauti 53 pacienti, kas tika ievietoti intensīvās terapijas nodaļā bez neiroloģiskiem traucējumiem pirms piperacilīna nepārtrauktas infūzijas sākšanas standarta devā un kuriem tika veikta piperacilīna noteikšana serumā, parādīja, ka 23 pacientiem attīstījās neiroloģiski traucējumi, kuru gadījumā tika konstatēta piperacilīna cēloņi. konsekventi hronoloģiski un semioloģiski. Minimālā koncentrācijas vērtība 157,2 mg/L neatkarīgi no citiem mainīgajiem lielumiem bija neirotoksicitātes rašanās faktors ar 96,7% specifiskumu un 52,2% jutību.

Tā ir parādība, kas var būt antibiotiku terapijas ierobežojums, ja pacientam ir patogēni, kas ir mazāk jutīgi pret šo antibiotiku [128]. Antibiotiku terapijas optimizēšanai ir arī jāizmanto vadlīnijas, kas pielāgotas vietējām vajadzībām un medicīnas personālam tās jāievēro. Diemžēl daudzcentru pētījums parādīja, ka 37,8% antibiotiku lietošanas Eiropas slimnīcās neatbilst šim ierobežojumam. Antimikrobiālo līdzekļu pārvaldības programmas ir daudzsološa stratēģija. Viena no metodēm ir farmakokinētiskā dozēšanas nomogramma.

Tas apraksta kovariāta (piemēram, svara) ietekmi uz zāļu iedarbības mērķi (piemēram, koncentrāciju). To var kombinēt ar TDM. Klīniskās farmakoloģiskās konsultācijas, ko sniedz klīniskais farmakologs, kas interpretē antimikrobiālo līdzekļu terapeitiskās zāļu uzraudzības rezultātus par infekcijas vietu, pacienta patofizioloģiskām īpašībām un iespējamo zāļu un zāļu mijiedarbību, ir ļoti svarīgas personalizētā ārstēšanā [ 129 130].

Starpprofesionālajā komandā ir jāiekļauj klīniskais farmaceits, kuram var būt svarīga loma, uzraugot pretmikrobu zāļu receptes un sniedzot konsultācijas vai izglītojot medicīnas un aprūpes personālu, jo aptuveni 50% hospitalizēto pacientu saņem vismaz vienu antibiotiku un 20-30% gadījumu antibiotikas. terapija nav nepieciešama. Klīniskā farmaceita iejaukšanās ir efektīva, lai uzlabotu atbilstošu antibiotiku lietošanu un samazinātu to toksicitāti, kas var uzlabot pacientu aprūpi. Turklāt tiem bija pozitīva ietekme ne tikai uz klīniskajiem, bet arī finansiālajiem rezultātiem [131–135].

6. Antibiotiku neiroprotektīva darbība

Pēdējos gados jaunām indikācijām arvien vairāk tiek izmantotas vecās, labi zināmās zāles. Šāda stratēģija tiek saukta par "zāļu pārvietošanu", "zāles novirzīšanu" vai "veco zāļu jaunu lietojumu atrašanu". Tas ir efektīvs un rentabls ceļš uz jaunu zāļu izstrādi. Tiek pētītas arī antibiotiku anti-amiloidogēnās un pretiekaisuma īpašības.

Pastāvīgo novērojumu rezultāti liecina par iespējamu antibiotiku lietošanu Alcheimera slimības, Parkinsona slimības vai multiplās sklerozes gadījumā. Tetraciklīni un īpaši doksiciklīns šajā jomā ir daudzsološi. Interese par to lietošanu Alcheimera slimībā aizsākās 2000. gadu sākumā, kad tika atklāts, ka tetraciklīni var kavēt amiloīda peptīda (A) agregāciju.

Turklāt tiem piemīt antioksidatīvas un antiapoptotiskas aktivitātes [136–138]. Daudzi pētījumi ir apstiprinājuši minociklīna, ilgstošas ​​​​darbības daļēji sintētiska tetraciklīna, neirotrofisko, pretiekaisuma, antioksidantu un anti-apoptotisko iedarbību. Šai antibiotikai ir raksturīga augsta lipofilitāte, un tā var viegli iekļūt hematoencefālisko barjerā, tai ir ilgs pussabrukšanas periods un lieliska iespiešanās audos.

Tas maina mikroglia šūnu reaktivitāti, neitralizē iekaisuma procesus un samazina neirodeģeneratīvos procesus centrālajā nervu sistēmā. Tās efektivitāte ir pierādīta eksperimentālos modeļos Alcheimera slimības, Parkinsona slimības, Hantingtona slimības, multiplās sklerozes, neiropātisku sāpju, insulta, hipoksiskas-išēmiskas encefalopātijas un hipomielinizācijas ārstēšanai. Ir pierādīts, ka tas samazina balto vielu un hipokampu bojājumus un uzlabo smadzeņu asinsriti.

Zāles samazina pro-iekaisuma marķieru ekspresiju, kas ir atbildīgi par kemokīna CCL2, IL-1, IL-6, TNF- un iNOS aktivitātes palielināšanu. Minociklīnam piemīt antioksidanta un antiapopotiskas īpašības, kas izpaužas kā kaspāzes inhibīcija. Savukārt ceftriaksons palielina astrocītiskā glutamāta transportētāja 1 (GLT-1) ekspresiju, mazinot eksitotoksicitāti un neiroiekaisumus, detoksikējot smadzenes no glutamāta.

Jāuzsver, ka pastāvīgi paaugstināts šī savienojuma daudzums sinaptiskajā telpā var veicināt neirodeģeneratīvas slimības un išēmisku insultu [139]. Tas ietekmē oksidatīvā stāvokļa un neiroiekaisuma marķierus [138]. Rifampicīns ir arī plaša spektra antibiotika, kuras aizsargājošā iedarbība uz smadzenēm ir pierādīta daudzos eksperimentālos pētījumos.

Tās darbības mehānisms ietver inhibējošu iedarbību uz brīvajiem skābekļa radikāļiem, tau un A proteīnu uzkrāšanos, mikroglia aktivāciju un apoptotiskām kaskādēm [140]. Antibiotiku lietošana neiroaizsardzībā ir daudzsološa un rada jaunas potenciālas neirodeģeneratīvo slimību ārstēšanas iespējas, taču ir vajadzīgi daudzi vairāk pētījumu, izmantojot ne tikai laboratorijas modeļus, bet arī cilvēkus.

7. Secinājumi

Neiroprotektīvo zāļu izpēte, kas noved pie nervu sistēmas, tās šūnu, struktūras un funkciju glābšanas, atveseļošanās vai reģenerācijas, tiek turpināta jau daudzus gadus. To pamatā ir trīs galvenās stratēģijas, ti, jaunu zāļu sintēze, dabisku produktu izmantošana ar vēl nenoskaidrotām īpašībām un mēģinājumi izstrādāt terapijas, kuru pamatā ir esošās zāles, tā saukto "zāļu repozicionēšana" vai "zāļu pārprofilēšana".

Pēdējās jomas šķiet uzmanības vērtas, jo šādu zāļu farmakokinētiskais un farmakodinamiskais profils jau ir zināms, un šādas stratēģijas īstenošana prasa nesalīdzināmi mazāk laika un izmaksu nekā jaunu zāļu izstrāde. Diemžēl tas nav viegls uzdevums, jo ir daudz nervu sistēmas bojājumu neiroķīmisko modulatoru. Klīniskie pētījumi nespēj pierādīt to efektivitāti, un izmantotās devas izrādās toksiskas [141].

Pacienti ar nervu sistēmas disfunkcijām arī ir ļoti neviendabīga grupa gan etioloģijas, gan vecuma uc ziņā, un tos papildus noslogo dažādi riska faktori. Arī eksperimentālie modeļi būtiski atšķiras no klīniskajiem stāvokļiem. Lai izstrādātu šādas zāles, ir nepieciešama labāka izpratne par nervu sistēmas slimību etioloģiju un patoģenēzi. Tiek uzskatīts, ka neiroiekaisuma mehānismi var izraisīt daudzus procesus, kas ir atbildīgi par neironu deģenerāciju, kas novērota Alcheimera slimības, Parkinsona slimības, insulta un citu neirodeģeneratīvu slimību gadījumā. Tie neapšaubāmi ir nozīmīga veselības problēma un izaicinājums 21. gadsimta medicīnai.

Antibiotikas tiek pētītas arī šajā aspektā, un daudzsološi novērojumu rezultāti sniedz jaunus iespējamos veidus to lietošanai kā neiroprotektīvus, nevis tikai pretinfekcijas līdzekļus. Rifaksimīns pašlaik atrodas II fāzes klīniskajos pētījumos, pamatojoties uz saistību starp zarnu mikrobiotas izmaiņām un neiropsihiatriskām slimībām. Pastāv hipotēze, ka tas var uzlabot atmiņu un ikdienas darbību cilvēkiem ar Alcheimera slimību, samazinot amonjaka līmeni asinīs un/vai zarnu baktēriju izdalīto pro-iekaisuma citokīnu līmeni [142].

No otras puses, antibiotiku terapijas laikā ir ļoti svarīgi pievērst uzmanību neirotoksicitātes iespējai. Lai novērstu vai samazinātu tās smagumu, ir nepieciešama daudzvirzienu uzraudzība pacientiem, kuriem ir augsts neirotoksicitātes risks. Kā aprakstīts iepriekš, tā cēloņi nav pilnībā izprotami. Nepieciešams arī veikt daudzvirzienu pētījumus, kas veltīti to mehānismu noskaidrošanai, kas ir atbildīgi par nervu sistēmas disfunkciju pretmikrobu zāļu ietekmē.

Lai panāktu efektīvu pretmikrobu iedarbību un tajā pašā laikā neizraisītu ar zālēm saistītas komplikācijas, antibiotiku un terapijas izvēle ir atkarīga no klīniskās diagnozes, no pacienta izolētajiem patogēniem vai tiem, kas visbiežāk izraisa specifisku infekciju populācijā, un to jutības pret antibiotikām. ,pacienta blakusslimības (ņemot vērā pagātnes slimības, hroniskas slimības, pavājinātu nieru vai aknu darbību, vecumu, alerģiju utt.) un pašas antibiotikas īpašības (farmakodinamika, farmakokinētika, iespējamās blakusparādības, toksicitāte).

Autora ieguldījums: konceptualizācija, MH un AW-H.; metodoloģija, MH un AW-H.; resursi, MH, LD un AW-H.; rakstīšana-oriģināla melnraksta sagatavošana, MH, LD un AW-H.;rakstīšana-recenzēšana un rediģēšana, MH, LD, AW-H.; uzraudzība, LD un AW-H.; projektu administrācija, MH, LD; finansējuma iegūšana, AW-H. Visi autori ir izlasījuši un piekrituši publicētajai manuskripta versijai.

Finansējums: Šis pētījums nesaņēma ārēju finansējumu.

Interešu konflikti: autori paziņo, ka nav interešu konflikta.

Atsauces

1. Hutchings, MI; Trūmens, AW; Wilkinson, B. Antibiotikas: pagātne, tagadne un nākotne. Curr. Atzinums. Microbiol. 2019, 51, 72–80.[CrossRef] [PubMed]

2. Aminov, RI Īsa antibiotiku laikmeta vēsture: Gūtās mācības un izaicinājumi nākotnei. Priekšpuse. Microbiol. 2010, 1, 134.[CrossRef]

3. Gould, K. Antibiotikas: no aizvēstures līdz mūsdienām. J. Antimikrobi. Ķīmijmāte. 2016, 71, 572–575. [CrossRef] [PubMed]

4. Ventola, CL Antibiotiku rezistences krīze. 1. daļa: Cēloņi un draudi. Pharm. Tur. 2015, 40, 277–283.

5. Levijs, SB; Marshall, B. Antibakteriālā rezistence visā pasaulē: cēloņi, izaicinājumi un atbildes. Nat. Med. 2004, 10, S122–S129.[CrossRef]

6. Schatz, SN; Weber, RJ Nevēlamās zāļu reakcijas. PSAP 2015 2. grāmatā CNS/Aptieku prakse: Farmakoterapijas pašnovērtēšanas programma; Mērfijs, JE, Lī, MW-L., Eds.; Amerikas Klīniskās farmācijas koledža: Lenexa, KS, ASV, 2015; 5.–22.lpp.

7. Kolmans, Dž.Dž. Pontefract, SK Zāļu blakusparādības. Clin. Med. 2016, 16, 481–485. [CrossRef]

8. Edvards, IR; Aronson, JK Zāļu blakusparādības: definīcijas, diagnostika un vadība. Lancet 2000, 356, 1255–1259.[CrossRef]

9. Zagaria, MAE Antibiotiku terapija: Blakusparādības un dozēšanas apsvērumi. US Pharm 2013, 38, 18–20.

10. Mohsens, S.; Dikinsons, JA; Somayaji, R. Atjauninājums par pretmikrobu terapijas nelabvēlīgo ietekmi kopienas praksē. Can.Fam. Fiz. 2020, 66, 651–659.

11. Granovics, EV; Brown, RB Antibiotiku blakusparādības un zāļu mijiedarbība. Krit. Care Clin. 2008, 24, 421–442. [CrossRef][PubMed]12. Demler, TL Narkotiku izraisīti neiroloģiski stāvokļi. US Pharm 2014, 39, 47–51.

For more information:1950477648nn@gmail.com