Pārskats par izplatītajiem neirodeģeneratīvajiem traucējumiem: pašreizējās terapeitiskās pieejas un nanoterapijas iespējamā loma 1. daļa

Abstract:

Neirodeģeneratīvos traucējumus galvenokārt raksturo neironu zudums. Visbiežāk sastopamās neirodeģeneratīvās slimības ir Alcheimera un Parkinsona slimība.

Neirodeģeneratīvā slimība ir slimība, kas nopietni ietekmē vecāka gadagājuma cilvēku fizisko un garīgo veselību. Tās galvenās izpausmes ir pakāpeniska smadzeņu darbības pasliktināšanās un atmiņas zudums. Lai gan neirodeģeneratīvā slimība ir ļoti briesmīga slimība, mums nevajadzētu būt apsēstiem ar tās negatīvajām sekām, bet gan aktīvi jāpēta, kā šo slimību novērst un ārstēt.

Saikne starp atmiņu un neirodeģeneratīvo slimību ir ļoti cieša. Kad rodas neirodeģeneratīva slimība, pacienta smadzenes tiks bojātas dažādās pakāpēs. Šis kaitējums ne tikai ietekmēs pacienta fizisko veselību, bet arī ietekmēs pacienta kognitīvās spējas un atmiņu. Tāpēc smadzeņu veselības aizsardzība ir mūsu galvenā prioritāte cīņā pret neirodeģeneratīvām slimībām.

Tātad, kā aizsargāt smadzeņu veselību? Šeit ir daži ieteikumi:

1. Turpiniet vingrot: Pareiza vingrošana var veicināt asinsriti, uzlabot ķermeņa imunitāti un izturību, palīdzēt palēnināt neirodeģeneratīvo slimību attīstību un samazināt saslimšanas risku.

2. Saglabājiet veselīgu uzturu: ēdot veselīgu pārtiku, smadzenes var nodrošināt ar pietiekamu uzturu, kas palīdz palēnināt neirodeģeneratīvo slimību attīstību. Pievērsiet uzmanību tauku un cukura uzņemšanai uzturā un izvairieties no pārēšanās.

3. Saglabājiet sociālās aktivitātes: Regulāra dalība sociālajās aktivitātēs var veicināt smadzeņu darbību un palīdzēt palēnināt neirodeģeneratīvo slimību attīstību.

4. Aktīvā mācīšanās: entuziasma uzturēšana mācībās var stimulēt smadzeņu vitalitāti un palīdzēt palēnināt neirodeģeneratīvo slimību attīstību.

Īsāk sakot, mums vajadzētu pozitīvi izturēties pret neirodeģeneratīvām slimībām, nevis ļauties to negatīvajai ietekmei. Tikai saglabājot pozitīvu attieksmi, mēs varam efektīvi novērst un ārstēt neirodeģeneratīvās slimības un uzturēt mūsu smadzenes veselas un dzīvotspējīgas. Var redzēt, ka mums ir jāuzlabo atmiņa. Cistanche var ievērojami uzlabot atmiņu, jo Cistanche piemīt antioksidanta, pretiekaisuma un pretnovecošanās iedarbība, kas var palīdzēt samazināt oksidācijas un iekaisuma reakcijas smadzenēs, tādējādi aizsargājot nervu sistēmas veselību. Turklāt Cistanche var arī veicināt nervu šūnu augšanu un atjaunošanos, tādējādi uzlabojot neironu tīklu savienojamību un darbību. Šie efekti var palīdzēt uzlabot atmiņu, mācīšanās spējas un domāšanas ātrumu, kā arī var novērst kognitīvo disfunkciju un neirodeģeneratīvo slimību rašanos.

Noklikšķiniet uz Zināt īstermiņa atmiņu, kā uzlabot

Lai gan pašlaik ir vairākas zāles, kas apstiprinātas neirodeģeneratīvu traucējumu ārstēšanai, lielākā daļa no tām palīdz tikai ar saistītiem simptomiem.

Šis uz patoģenēzi vērstas terapijas trūkums galvenokārt ir saistīts ar asins-smadzeņu barjeras (BBB) ​​ierobežojošo iedarbību, kas smadzenēs neļauj gandrīz 99% no visām "svešvielām".

Kopš to atklāšanas nanodaļiņas ir veiksmīgi izmantotas mērķtiecīgai piegādei daudzos orgānos, tostarp smadzenēs. Šajā pārskatā īsi aprakstīta Alcheimera, Parkinsona slimības un amiotrofiskās laterālās sklerozes patofizioloģija un to pašreizējās pārvaldības pieejas.

Pēc tam mēs izceļam galvenās problēmas, kas saistītas ar smadzeņu zāļu piegādi, kam seko nanoterapijas nozīme dažādu neiroloģisko traucējumu diagnostikā un ārstēšanā.

Atslēgvārdi: nanodaļiņa; neirodeģeneratīvi traucējumi; neiroģenēze; Alcheimera slimība; Parkinsona slimība; asins-smadzeņu barjera; amiotrofiskā laterālā skleroze.

1. Ievads

Neirodeģenerācija ir identificēta kā galvenās patofizioloģiskās izmaiņas lielākajā daļā ar smadzenēm saistīto traucējumu [1]. Neatkarīgi no mūsdienu zinātnes nemitīgajiem centieniem radīt medicīnisku vai ķirurģisku risinājumu, iznākums nav bijis labvēlīgs.

Neirodeģeneratīvi traucējumi (ND), piemēram, Alcheimera slimība un demence, joprojām ir klīniskas problēmas lielākajai daļai vecāku cilvēku [2,3]. Ļoti efektīva asins-smadzeņu barjera (BBB) ​​joprojām ir īsts šķērslis veiksmīgai ND ārstēšanai.

Neraugoties uz vairākiem panākumiem, kas pierādīti ar operācijām un ļoti izvairīgām metodēm, to klīniskā pieņemamība ir ierobežota, jo pastāv dažādas bažas par to ilgtermiņa ieguvumu iespējamo smadzeņu barjeras bojājumu dēļ.

Kā piemērota alternatīva neirodeģenerācijas apturēšanai vai reversēšanai daudzos gadījumos ir ierosinātas un demonstrētas nanoterapijas līdzekļi, kas spēj šķērsot BBB (nebojājot barjeru) [4,5]. Nanoterapeitiskā lietošana kļūst arvien populārāka, pateicoties vairākām priekšrocībām salīdzinājumā ar tradicionālajām zāļu formām [6].

Neskatoties uz šo lielo progresu, ir nepieciešams pilnveidot nanoterapijas līdzekļus, lai nodrošinātu optimālus rezultātus. Šajā pārskatā mēs sākotnēji aprakstām galveno ND patofizioloģiju un to pašreizējās pārvaldības stratēģijas.

Mēs arī apspriežam BBB lomu un citus izaicinājumus smadzeņu mērķtiecīgai zāļu piegādei. Tālāk mēs aplūkojam nanoterapijas iespējamo lomu cīņā pret neirodeģenerāciju. Visbeidzot, mēs apspriežam sasniegumus un pašreizējos atklājumus nanoterapijas jomā, lai pārvaldītu ND un nodrošinātu perspektīvas turpmākiem lietojumiem.

2. Neirodeģeneratīvie traucējumi (ND)

Neironiem ir galvenā nozīme pareizai cilvēka smadzeņu darbībai, jo tiem ir izšķiroša nozīme saziņā [7,8]. Lielākā daļa neironu rodas smadzenēs; tomēr neironāri atrodas visur organismā [9,10].

Bērnībā neironu cilmes šūnas ražo lielāko daļu neironu, kuru skaits pieaugušā vecumā ir ievērojami samazināts [11]. Lai gan neironi nav nemirstīgi, progresējošs neironu, neironu struktūras un/vai to funkciju zudums, kas pazīstams kā neirodeģenerācija vairāku smadzeņu darbības traucējumu [12] patofizioloģijā, un tā ir arī nopietna veselības problēma.

Neirodeģenerācija ir saistīta ar sinapses un neironu tīkla disfunkciju un fizioķīmiski izmainītu proteīnu variantu nogulsnēšanos smadzenēs (1. attēls) [13–16].

Slimības, kuru raksturīga iezīme ir neirodeģenerācija, tiek sauktas par ND [17,18]. Visbiežāk sastopamās ND ir Alcheimera slimība, Parkinsona slimība, prionu slimība, amiotrofiskā laterālā skleroze, motoro neironu slimība, Hantingtona slimība, mugurkaula muskuļu atrofija un spinocerebellāra ataksija [17, 19–21].

1. attēls. Ceļš uz neirodeģenerācijas kognitīvo samazināšanos. Amiloid-beta (A) monomēri saplūst kopā, veidojot variantu struktūru oligomērus. Pēc tam oligomēri agregējas, veidojot A šķiedras, kas nepareizi izkārtojas, veidojot A plāksnes. Aplikuma veidošanās izraisa iekaisuma reakciju. Attēls 1. Ceļš uz neirodeģenerācijas kognitīvo samazināšanos.

Amiloid-beta (A) monomēri saplūst kopā, veidojot variantu struktūru oligomērus. Pēc tam oligomēri agregējas, veidojot A šķiedras, kas nepareizi izkārtojas, veidojot A plāksnes.

Plāksnīšu veidošanās izraisa iekaisuma reakciju, kas ietver tau agregātu veidošanos, kas izraisa veselīgu neironu pārvēršanu slimos neironos.

Vairāk slimu neironu klātbūtne izraisa citu iekaisuma reakciju, kas izraisa lielāku neironu zudumu un sekojošu smadzeņu funkcijas, kā arī izziņas pasliktināšanos.

Neirodeģeneratīvi traucējumi skar miljoniem cilvēku visā pasaulē. Lai gan vecums ir vienīgais riska faktors, kas visvairāk veicina visu ND attīstību, jaunākie atklājumi atklāj, ka indivīda ģenētiskā uzbūve un vides faktori var vienlīdz palielināt ND risku. Turklāt, neskatoties uz konkrētu gēnu ekspresiju (indivīdos), kas ir atbildīgi par ND [22], neirodeģenerācijas laiks un apjoms lielā mērā ir atkarīgs no viņu tuvākās vides [23, 24].

Jaunākie pētījumi atklāj, ka vairākas patoloģijas var uzsvērt vienu neirodeģeneratīvu traucējumu [25–28]. Tādējādi ND var būt ļoti nopietnas vai dažos gadījumos pat dzīvībai bīstamas; tomēr tas ir atkarīgs tikai no slimības veida un stadijas.

Tā kā smadzenes kontrolē vairākus ķermeņa funkciju aspektus, neirodeģeneratīvās slimības tādējādi ietekmē vairākus cilvēka darbības aspektus un ierobežo spēju veikt gan pamata (piemēram, runas, kustību, stabilitātes un līdzsvara), gan sarežģītus uzdevumus (piemēram, urīnpūšļa un zarnu funkcijas, un kognitīvās spējas).

Lielākā daļa ND progresē bez remisijas, savukārt dažos gadījumos ārstēšana ir vērsta uz simptomu uzlabošanos, sāpju mazināšanu, ja tādas ir, un/vai līdzsvara un mobilitātes atjaunošanu. Nākamajās sadaļās mēs īsi apspriedīsim dažus izplatītākos ND.

2.1. Alcheimera slimība (AD)

Jaunāki Alcheimera slimības patofizioloģijas pētījumi ir parādījuši, ka amiloid-beta (A) un tau proteīnu uzkrāšanās ir galvenā AD progresēšanā [29, 30].

A saturošu plāksnīšu veidošanās smadzenēs, kas saistītas ar neirofibrilāriem tangļiem (NFT), kas sastāv no hiperfosforilētas tau, ir identificēta kā klasiskā AD iezīme [31–33].

Plāksnīšu veidošanās izjauc hipokampu shēmas, kā rezultātā vāja īstermiņa atmiņa konsolidējas ilgtermiņa pēdās [34]. AD gadījumā ir plaši neironu zudumi, bojāti sinaptiskie savienojumi un būtisku neirotransmiteru sistēmu bojājumi, kas nepieciešami smadzeņu funkcijām, tostarp atmiņai. Tādējādi visizplatītākais klīniskais simptoms agrīnā AD stadijā ir selektīvi atmiņas traucējumi.

Turklāt bieži tiek ietekmētas arī hipokampuss un mediālās no temporālās daivas atkarīgās funkcijas, piemēram, deklaratīvā epizodiskā atmiņa. Visbeidzot, izpildvaras funkciju traucējumi, spriestspēja un problēmu risināšana ir papildu klīniskas izpausmes un parasti parādās agri [35].

2.2. Parkinsona slimība (PD)

Parkinsona slimība ir progresējošs neiroloģisks traucējums, kas izraisa trīci, muskuļu stīvumu, nestabilu staigāšanu, kā arī līdzsvara un koordinācijas grūtības. Gan ģenētiski, gan neģenētiski stimuli izraisa PD.

Vecums tiek uzskatīts par primāro PD riska faktoru [36,37]. Turklāt ir zināms, ka vairāki citi faktori, piemēram, pārmērīga kofeīna uzņemšana, smēķēšana un vides toksīnu iedarbība, modulē PD attīstības risku [38], lai gan precīzs mehānisms joprojām nav skaidrs [39–41]. PD patofizioloģija galvenokārt ietver frontālās garozas atrofiju un sirds kambaru paplašināšanos.

Tomēr raksturīgākās morfoloģiskās izmaiņas, kas novērotas PD smadzenēs, ir pigmentācijas zudums locuscoeruleus un substantia nigra pars compacta (SNpc), kas izriet no dopamīnerģisko (DA) neiromelanīnu saturošo neironu nāves [42].

PD gadījumā šis nozīmīgais šūnu zudums izraisa nigrostriatālā ceļa disfunkciju, kas beidzas ar samazinātu dopamīna koncentrāciju striatumā un līdz ar to arī kardināliem motora simptomiem [42].

Šūnu zudums dažādos reģionos, tostarp Meynerta kodolā, raphe kodolos, locus coeruleus, pedunculopontine kodolā, vagusnerva muguras motorajā kodolā, hipotalāmā un ožas spuldzē, izraisa PD nemotoriskos simptomus. 43].

Ir identificēti vairāki mehānismi, kam ir galvenā loma PD slimības progresēšanā, un tie ietver -sinukleīna nepareizu salocīšanu un agregāciju, mitohondriju disfunkciju, disfunkcionālas proteīnu klīrensa sistēmas, ubikvitīna-proteasomu sistēmu un autofagijas-lizosomu sistēmu un neiro iekaisumu [37,42, 44].

Mikroskopiski PD raksturo Lūija ķermeņu (nenormālas citoplazmas nogulsnes, kas ir imūnreaktīvas pret proteīnu-sinukleīnu) klātbūtne neironu šūnu ķermeņos kopā ar distrofiskiem neirītiem (Lūija neirītiem) [36,45].

Lewy ķermeņi var būt fosforilēti un izplatīties citos CNS reģionos. Līdzīgi kā AD, proteīna nepareiza salocīšana notiek arī PD [45], un proteīns, kas parasti tiek nepareizi salocīts, ir tau proteīns. Tau proteīna patoloģiska hiperfosforilācija izraisa NFT veidošanos. PD pacientu apakšgrupā ir plaši izplatītas NFT plāksnes un amiloid-beta plāksnes [46].

2.3. Amiotrofiskā laterālā skleroze (ALS)

ALS, ko biežāk dēvē par motoro neironu slimību vai Lou Gehrig slimību, ir progresējoša nervu šūnu un muguras smadzeņu slimība, kas izraisa muskuļu vājumu un paralīzi [47,48]. ALS gadījumā motorie neironi pakāpeniski pasliktinās, pirms tie mirst [49].

Kad motoriskie neironi ir bojāti vai miruši, signāli, kas jānosūta uz smadzenēm, vairs netiek piegādāti. Lai gan ar ALS ir saistīti vairāk nekā 30 dažādi gēni, mutācijas četros galvenajos gēnos (C9orf72, TARDBP, SOD1 un FUS) veido vairāk nekā 70% ALS gadījumu [49].

Šie četri gēni kodē proteīnus, kas iesaistīti galvenajos motora funkciju aspektos, piemēram, DNS remontā, homeostāzē, mitohondriju funkcijā un glia šūnu funkcijā. Tiek uzskatīts, ka šo traucēto funkciju kombinācija veicina ALS novēroto motoro neironu deģenerāciju. Intraneironālo proteīnu agregātu uzkrāšanās ir ALS patoloģiskā pazīme.

Lielākajā daļā ALS pacientu novērotais proteīns ir TAR DNS saistošais proteīns; tomēr agregātus var veidot arī citi proteīni, piemēram, superoksīda dismutāze{0}}un neirofilamenti [50,51]. Tomēr nav skaidrs, vai olbaltumvielu agregāti vai olbaltumvielu kompleksi ir pirms neironu bojājumiem vai otrādi.

3. Pašreizējās terapeitiskās pieejas ND ārstēšanai

Neirodeģeneratīvo traucējumu ārstēšana bieži ir specifiska slimībai. Pašlaik tiek pieņemtas vairākas pārvaldības pieejas, kas ir vērstas uz slimības patoģenēzi vai mēģina uzlabot simptomus. Šajā pārskatā mēs aplūkojam pašlaik praksē izmantotās terapeitiskās pieejas galveno ND ārstēšanai (1. tabula).

3.1. Terapeitiskās pieejas AD

Terapeitiskās pieejas AD pārvaldībai galvenokārt koncentrējas uz dažādu slimības progresēšanas ceļu mērķēšanu. Pašlaik ASV FDA ir apstiprinājusi trīs zāļu klases AD ārstēšanai, un katra no tām ir aprakstīta tālāk.

3.1.1. Antivielu mērķa amiloīda-beta (A) plāksnes

Aducanumabs (Aduhelm) ir pirmais slimību modificējošais medikaments, kas apstiprināts AD pacientiem un tika apstiprināts 2021. gada jūnijā [52]. To ievada intravenozas (IV) infūzijas veidā apmēram vienu stundu ik pēc četrām nedēļām.

Aducanumabs ir IgG1 monoklonāla antiviela, kas raksturīga ekstracelulārajām A plāksnēm smadzenēs, kas saistās un palīdz notīrīt plāksnes [52,53]. Lai gan nosacīti apstiprināti, klīniskie dati par aducanumabu liecina par A plāksnīšu slodzes samazināšanos, taču tai nav saistības ar uzlabotu kognitīvo funkciju pacientiem.

Joprojām tiks savākti vairāk klīnisko datu, lai sniegtu pārliecinošus pierādījumus par to, vai zāles palīdz izziņas funkcijās. Tomēr aducanumabhas apstiprināšana radīja arī satraukuma vilni AD pacientiem un aizstāvības grupām. Viņi ne tikai uzskata, ka tā ir pirmā terapija, kuras mērķis ir mainīt slimības patoloģiju, bet arī drīzumā radīs iespējas līdzīgām terapijām.

Ir veikti vairāki klīniskie pētījumi, izmantojot dažādas bioaktīvas molekulas (ti, sekretāzes inhibitorus un terapeitiskās antivielas), taču lielākā daļa no tiem līdz šim ir beigušies. Dažas A mērķtiecīgās antivielas — AAB-003, MEDI1814, RO7126209 un SAR228810-ir pabeigušas klīniskā pētījuma I fāzi. Lai gan aducanumabs ir pabeidzis III klīniskā pētījuma fāzi, tas ir specifisks arī A agregācijai.

Līdzīgi tau vai TREM 2 specifiskās antivielas, ti, BIIB076, bepranemabs, JNJ-63733657, ir pabeigušas klīniskā pētījuma I fāzi, savukārt gosuranemabs atrodas 2. klīniskā pētījuma fāzē [54]. Tādējādi papildu zāles, kuru pamatā ir antivielas, drīzumā var iegūt FDA apstiprinājumu AD ārstēšanai.

For more information:1950477648nn@gmail.com