Prokineticīnu un prokineticīna receptoru daudzpusīgā loma neiroiekaisumā 2. daļa

3.2. Parkinsona slimība

Parkinsona slimība ir izplatīts CNS neirodeģeneratīvs traucējums, kam raksturīgs dopamīnerģisko neironu zudums substantia nigra pars compacta, kā rezultātā samazinās dopamīna koncentrācija striatumā.

Parkinsona slimība ir neiroloģiska slimība, kas galvenokārt ietekmē motoriskās prasmes. Tomēr jaunākie pētījumi liecina, ka Parkinsona slimība var ietekmēt arī atmiņu.

Lai gan daudzi pētījumi liecina, ka Parkinsona slimība ietekmē atmiņu, šī ietekme ne vienmēr ir negatīva. Dažiem pacientiem pēc Parkinsona slimības ārstēšanas ir uzlabojusies atmiņa.

Pētījumi ar Parkinsona slimības pacientiem ir parādījuši, ka pacienti bieži sāk izjust vieglus atmiņas traucējumus slimības sākuma stadijā. Šis traucējums parasti izpaužas kā konkrētu detaļu aizmirstība, nevis globāls atmiņas zudums. Tomēr, slimībai progresējot, atmiņas traucējumu pakāpe var palielināties.

Tomēr nevajadzētu aizmirst, ka Parkinsona slimības ārstēšanas uzsākšana slimības sākuma stadijā var palīdzēt pacientiem aizkavēt slimības progresēšanu, tādējādi labāk aizsargājot atmiņu.

Turklāt pētnieki ir arī atklājuši, ka motora apmācība un kognitīvā apmācība var arī palīdzēt pacientiem uzlabot atmiņu Parkinsona slimības ārstēšanā. Šie apmācības kursi var palīdzēt pacientiem izmantot dažādas smadzeņu zonas, tādējādi uzlabojot atmiņu un kognitīvās funkcijas.

Visbeidzot, ir svarīgi uzsvērt, ka, lai gan Parkinsona slimība var ietekmēt atmiņu, tas nenozīmē, ka visi pacienti cietīs no šādām sekām. Daudzi pacienti joprojām var saglabāt labu atmiņu pēc pienācīgas medicīniskās palīdzības saņemšanas. Kamēr mēs esam pozitīvi, Parkinsona slimība neapturēs mūs no labākas dzīves. Var redzēt, ka mums ir jāuzlabo atmiņa. Cistanche var ievērojami uzlabot atmiņu, jo tai piemīt antioksidanta, pretiekaisuma un pretnovecošanās iedarbība, kas var palīdzēt samazināt oksidācijas un iekaisuma reakcijas smadzenēs, tādējādi aizsargājot nervu sistēmas veselību. Turklāt Cistanche var arī veicināt nervu šūnu augšanu un atjaunošanos, tādējādi uzlabojot neironu tīklu savienojamību un darbību. Šie efekti var palīdzēt uzlabot atmiņu, mācīšanās spējas un domāšanas ātrumu, kā arī var novērst kognitīvo disfunkciju un neirodeģeneratīvo slimību rašanos.

Noklikšķiniet uz Zināt, lai uzlabotu īstermiņa atmiņu

Lai gan precīza etioloģija vēl nav skaidra, neiroiekaisums ir identificēts kā iespējamais patoloģijas izraisītājs. Patiešām, daudzi zinātniski dati liecina par spēcīgu mikroglia aktivāciju un citokīnu veidošanos pacientiem ar PD [45].

Pētījums, kas veikts ar pēcnāves smadzenēm, parādīja augstāku citokīnu un proapoptotisko proteīnu līmeni PD pacientu striatumā un cerebrospinālajā šķidrumā (CSF) nekā veseliem indivīdiem [46].

Preklīniskais in vivo pētījums parādīja, ka PK2, kas ir fizioloģiski izteikts ļoti zemā līmenī, ir ievērojami pārregulēts peļu ar PD striatumā. Gan 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridīna (MPTP) modelī, gan MitoPark transgēnās peles PD modelī PK2 pārmērīga ekspresija jau ir novērota pirmā neironu deģenerācijas fāze pirms motorisko simptomu parādīšanās.

PK2 piemīt neiroprotektīvas funkcijas. Saistoties ar receptoriem dopamīnerģiskajos neironos, PK2 samazina MPTP izraisīto neironu šūnu nāvi, oksidatīvo stresu un mitohondriju disfunkciju.

PK2 arī veicina mitohondriju bioģenēzi, paaugstinot peroksisomu proliferatora-aktivētāreceptora-gamma koaktivatora (PGC-1) un mitohondriju transkripcijas faktoru A (TFAM) regulēšanu un aktivizējot izdzīvošanas signālu ceļus ERK un AKT.

Turklāt PK2 intrastriatāla ievadīšana pelēm maina MPTP izraisītos bioķīmiskos un uzvedības deficītus. Un otrādi, ārstēšana ar PKR antagonistu PKRA7 pastiprina MPTP izraisīto iedarbību.

Tajā pašā pētījumā tika konstatēts augstāks PK2 līmenis AD pacientu pēcnāves smadzenēs un serumā, salīdzinot ar veseliem tāda paša vecuma indivīdiem [47]. PK2 palielināšanās serumā korelē ar laktāta samazināšanos CSF, kas ir oksidatīvā stresa un mitohondriju disfunkcijas indekss, kas norāda uz PK2 antioksidantu funkciju.

Tajā pašā laikā seruma PK2 palielināšanās korelē ar A 1–42 palielināšanos cerebrospinālajā šķidrumā, kas norāda uz PK2 aizsargājošo lomu sinaptiskajā [48] un arī neironu-astrocītu līmenī [25].

Astrocīti, kas kļūst reaktīvi neirotoksiskā stresa laikā, ir redzami PD pacientu neostriatumā, kā arī PD dzīvnieku modeļos [49]. Astrocīti var pārveidoties par kaitīgu pretiekaisuma A1 fenotipu vai labvēlīgu pretiekaisuma A2 fenotipu [50].

PK2 aizsargā dopamīnerģiskos neironus PD, izraisot A2 astrocītu maiņu un neiroprotektīvu faktoru (piemēram, Nrf2) veidošanos un palielinot glutamāta uzņemšanu [25].

Kopumā šie dati par PK2 neiroprotektīvo lomu, kas novēroti PD, liecina, ka PKR agonisti var būt jauni potenciālie terapeitiskie līdzekļi, lai novērstu dopamīnerģisko neironu nāvi, kas raksturo šo patoloģiju. Turklāt stingri regulēto seruma PK2 līmeni PD var izmantot kā agrīnu slimības biomarķieri.

3.3. Multiplā skleroze

Multiplā skleroze (MS) ir autoimūna un neirodeģeneratīva CNS slimība, ko raksturo iekaisums ar demielinizāciju un astroglia proliferāciju (gliozi), un tā ir galvenais jaunu pieaugušo netraumatiskas neiroloģiskās invaliditātes cēlonis [51].

Demielinizācijas procesu izraisa iekaisuma reakcija, kurā iesaistīti dažādi šūnu tipi, piemēram, T limfocīti, B šūnas, aktivēti mikrogliji un makrofāgi, savukārt neirodeģenerāciju izraisa dažādi procesi, piemēram, oksidatīvais stress, kas izraisa tomitohondriju bojājumus, ko izraisa vai mediē iekaisums [52] ].

Mūsdienās notiek konceptuālas pārmaiņas izpratnē par MS imūnpatoloģiju, no tīri T vai B šūnu mediētas lomas uz citu šūnu tipu iesaistīšanu. Jo īpaši ir labi aprakstīta mikroglia loma labošanas un remielinizācijas procesos, liekot domāt, ka mikroglia varētu būt potenciāls mērķis jaunām zāļu terapijām [53].

PK2 un tā receptori tiek ekspresēti CNS [15], kaulu smadzeņu šūnās un cirkulējošajos leikocītos [14]. PK2 inducē hematopoētisko šūnu mobilizāciju un diferenciāciju [18] un izraisa iekaisumu [24]. PK2 ekspresija tika pētīta pelēm ar eksperimentālu autoimūno encefalomielītu (EAE), kas ir MS dzīvnieku modelis, un pacientiem ar recidivējoši remitējošu slimību MS [14].

EAE pelēm PK2 tiek pārregulēts muguras smadzenēs, iekaisumos infiltrētās baltās vielas šūnās gan mRNS, gan proteīnā. Šis PK2 ir ne tikai nosakāms CNS, bet arī perifērijā, limfmezglu šūnās (LNC) un EAE peļu serumā.

Arī pētījumos ar cilvēkiem PK2 līmenis recidivējoši remitējošu MS pacientu serumā ir ievērojami augstāks nekā veseliem indivīdiem, un PK2 transkripti ir ievērojami palielināti perifēro asins mononukleāro šūnu (PBMC) [14].

Tā kā makrofāgi ir galvenās CNS iekaisuma infiltrātu sastāvdaļas gan inEAE, gan MS, tie varētu būt GCSF izraisītas PK2 avots [54]. Gan hroniska EAE, gan recidivējoša/remitējoša (proteolipīdu proteīna, PLP) dzīvnieku modeļos profilaktiskā un terapeitiskā ārstēšana ar PKR antagonistiem PC1 vai PC7 ievērojami samazina slimības smagumu un CNS iekaisumu un demielinizāciju.

Turklāt ārstēšana ar PKR antagonistiem samazina interferona (IFN)-, IL-17 un IL-6 veidošanos, kas ir kaitīgi EAE gadījumā, jo veicina Th17 aktivāciju un modulē autoimūno reakciju pret mielinantogēnu LNC [ 14]. Saskaņā ar šiem datiem tie paši autori parādīja, ka PK2 var arī uzlabot Th1 un Th17 atbildes reakcijas in vitro splenocītos, kas aktivizēti pret mielinantigēnu, un ka šo efektu bloķē pirmapstrāde ar PC7.

PK2 veicina aTh1 fenotipu, palielinot IL-1b un IL-12 sekrēciju un samazinot IL-10 un IL-4 sekrēciju peles makrofāgos un splenocītos [24].

PK2 jaunā loma MS patoloģijā liek to identificēt kā svarīgu iespējamo mērķi turpmākai terapeitiskai lietošanai. Mērķis ir atrast ļoti efektīvas un panesamas zāles, kas ir noderīgas īpaši slimības sākuma stadijā pirms paliekošas invaliditātes iestāšanās.

3.4. Insults

Asins-smadzeņu barjera ir termins, ko lieto, lai aprakstītu īpašību kopumu, kas piemīt CNS asinsvadu sistēmai. BBB regulē jonu, barības vielu un šūnu kustību starp asinīm un CNS.

BBB traucējumi, ko izraisa smadzeņu išēmijas izraisīta asinsvadu oklūzija vai sašaurināšanās, samazina barības vielu piegādi, no vienas puses, un palielina ūdens un plazmas proteīnu kustību CNS, kā rezultātā veidojas tūska, no otras puses [55,56].

Išēmiskajā kodolā ATP samazināšanās barības vielu deficīta dēļ izraisa pakārtotus intracelulārus signalizācijas notikumus, piemēram, ātru membrānas depolarizāciju, kas izraisa pārmērīgu glutamāta izdalīšanos, ekstrasinaptisko NMDA receptoru aktivāciju, neparastu kalcija pieplūdumu un reaktīvo skābekļa sugu veidošanos, kas galu galā beidzas ar eksitotoksisku šūnu nāvi.

Šādos ievainojumos hipoksija un ātra glutamāta izdalīšanās aktivizē dažādus gēnus, kas ražo proteīnus ar labvēlīgu iedarbību, piemēram, neirotrofīnus un citus ar kaitīgu iedarbību, piemēram, pro-iekaisuma citokīnus.

Tas noved pie audu bojājumu saasināšanās, aktivizējoties endotēlija šūnām un makrofāgiem un T šūnu piesaistīšanai BBB [57]. PK2 mRNS ekspresija tiek ierosināta išēmiskajā garozā un striatumā pēc dažādiem patoloģiskiem ievainojumiem, ieskaitot hipoksiju, reaktīvās skābekļa sugas un eksitotoksisku glutamātu.

Pēcinsulta traumas PK2 indukcija ir divfāzu: 1–3 stundas pēc traumas glutamāts izraisa sākotnējo PK2 pārmērīgu ekspresiju, savukārt pēc 24 stundām tiek novērots otrais maksimums, kas ir saistīts ar hipoksiju inducējamā faktora 1 alfa (HIF1) aktivāciju [58].

PK2 līmeņa paaugstināšanās, kas veicina iekaisumu, negatīvi ietekmē patofizioloģisko reakciju uz išēmisku insultu. Patiešām, PK2 receptoru antagonista ievadīšana vai pk2 gēna klusēšana ar RNSi izraisa infarkta apjoma samazināšanos un centrālā iekaisuma bloķēšanu.

Šī PK2 loma nesen tika apstiprināta pētījumos ar cilvēkiem, kas liecina par PK2 ekspresijas palielināšanos pēc vēdera aortas plīsumiem [59].

Tomēr prokinetikai var būt divējāda loma neirodeģenerācijā un neiroaizsardzībā. Patiešām, PK2 ir arī aizsargājošs efekts smadzeņu išēmijas apoptotiskos un nekrotiskajos modeļos, jo īpaši, tas izraisa išēmiskās tolerances attīstību, aktivizējot ERK1 / 2 un AKT signālus [60]. Nesen tika pierādīts, ka PK2 novērš neironu šūnu nāvi traumatisku smadzeņu bojājumu gadījumā, izmantojot ferroptozi, nomācot lipīdu peroksidācijas substrātu, arahidonskābes fosfolipīdu sintēzi, garās ķēdes taukskābju CoA ligāzes 4 (Acsl4) noārdīšanos un lipīdu peroksidācijas inhibīciju. 61].

4. Enerģijas vielmaiņas kontrole

PK2 ceļa izmaiņas nosaka izmaiņas barošanas uzvedībā un insulīna jutībā, kas ietekmē enerģijas homeostāzi. Kallmana sindroma (KS) PK2 un PKR2 gēnu mutācijas izraisa hormonālās reproduktīvās ass izmaiņas un anosmiju, kā arī var būt saistītas ar aptaukošanos [22].

4.1. Aptaukošanās

Hipotalāms kontrolē ķermeņa svara stabilitāti, izmantojot divas dažādas neironu ķēdes: POMC/CART un AgRP/NPY neironus ar attiecīgi anoreksigēnu un oreksigēnu iedarbību.

Līdzsvars starp šīm neironu ķēdēm pārrauga pārtikas uzņemšanas un enerģijas patēriņa regulēšanu, un regulēšanas traucējumi izraisa aptaukošanās fenomenu. Diētā ar augstu tauku saturu cirkulējošo brīvo taukskābju pārpalikums sasniedz smadzenes hipotalāma līmenī un izraisa lokālu iekaisumu, kas saistīts ar mikroglia proliferāciju un cirkulējošo citokīnu palielināšanos.

Šis hipotalāma iekaisums, iespējams, izraisa sinaptisko remodelāciju un neirodeģenerāciju, kas izraisa sāta signālu izmaiņas. Šajā kontekstā pre-adipocīti diferencējas un adipocīti palielinās, izraisot izmainītu adipokīnu ekspresiju.

To pavada imunoloģiskas izmaiņas, piemēram, rezidentu makrofāgi, kuriem ir pretiekaisuma M2-līdzīga polarizācija liesajos taukaudos, pāreja uz M1-līdzīgu polarizāciju, izraisot proinflammatorisku mediatoru ekspresiju un piesaistīšanu. cirkulējošie monocīti [62].Prokineticīns 2, jauns adipokīns, kas iedarbojas uz G-proteīnu saistītu receptoru PKR1, kontrolē pārtikas uzņemšanu [14,63].

PK2 anoreksiskā iedarbība ir atkarīga no lokveida kodola (ARC) neironu aktivācijas, kas atbrīvo melanocītus stimulējošu hormonu, un tos modulē papildu melanokortīna receptoru 2 proteīna (MRAP2) specifiskā fiziskā mijiedarbība ar PKR1 [64,65].

Turpretim PK2 perifērai ievadīšanai ir tendence palielināt barošanu, iespējams, pateicoties tā ierobežotajai spējai inducēt STAT3 fosforilēšanos [66]. PK2 un PKR1 ir jutīgi pret uzturvērtību: 24 stundu pārtikas trūkums samazina, bet ēdiena uzņemšana izraisa to ekspresiju organismā. žurku hipotalāmu [67]. Agrīnā jaundzimušā periodā PK2 ekspresija hipotalāmā palielinās žurku tēviņiem un mātītēm, iespējams, kompensējot citu apetīti regulējošo sistēmu nenobriedumu.

Seruma PK2 līmenis ir ievērojami paaugstināts bērniem ar aptaukošanos un Ķīnas iedzīvotājiem ar metabolisko sindromu, un šis pieaugums korelē ar ķermeņa masas indeksa (ĶMI) pieaugumu [68, 69]. PK1 tiek nomākts vielmaiņas ziņā veseliem aptaukošanās pacientiem, kuriem tiek veikta bariatriskā operācija [70].

PK2 arī uzrāda anoreksisku iedarbību pēc perifēras ievadīšanas un novērš taukaudu paplašināšanos, nomācot preadipocītu proliferāciju un diferenciāciju [14, 71, 72].

Patiešām, pelēm ar PKR{0} deficītu ir paātrināta preadipocītu proliferācija un diferenciācija. Taukaudu paplašināšanās rada hipoksisku vidi, kas saista un abpusēji regulē angiogenēzi un iekaisumu, aktivizējot HIF1, regulējot VEGF, kā arī prokineticīnu ekspresiju [71,73].

Ir pierādīts, ka PK2 veicina peles makrofāgu iekaisuma fenotipu un samazina pretiekaisuma citokīnu IL-10 un IL-4 veidošanos peles plenocītos [24]. PK2, iespējams, varētu spēlēt lomu fenotipiskās pārslēgšanās no M1 uz M2 izraisīšanā un M2 polarizācijas uzturēšanā, lai uzturētu adekvātu adipocītu funkciju, taču precīza PK2 loma šajā procesā vēl ir jānoskaidro.

PK2 aktivizējošā PKR1 signalizācija samazina pārtikas uzņemšanu [74], kas liecina, ka selektīviem PKR1 agonistiem var būt terapeitisks potenciāls aptaukošanās ārstēšanā.

4.2. Diabēts

2. tipa diabētu (T2D) izraisa insulīna jutības zudums adipocītos, muskuļos un citās no insulīna atkarīgās šūnās, kā rezultātā tiek zaudēta efektīva glikozes koncentrācijas kontrole, kā rezultātā rodas iekaisums un vielmaiņas ceļi.

Viens endotēlija šūnu slānis atdala intersticiju no asinīm un limfas un nosaka izšķīdušo vielu, makromolekulu un insulīna divvirzienu pārnesi cauri asins barjerai (BB) uz metaboliski aktīviem audiem, piemēram, muskuļiem, taukiem un smadzenēm.

Cukura diabēta gadījumā hronisks zemas pakāpes iekaisums, ko veicina proinflammatoriskie citokīni un oksidatīvais stress, pasliktina BB integritāti un izmaina insulīna un barības vielu difūziju no asinīm uz audiem, izraisot svarīgas patoloģiskas diabēta sekas, piemēram, sirds bojājumus, neauglību un grūtniecības komplikācijas [75] ].

Insulīna receptoru IRS1 mezgls aktivizē divus svarīgus signalizācijas ceļus, ERK un AKT, kas kontrolē šūnu augšanu un metabolismu, regulējot glikozes uzņemšanu un izmantošanu.

Cukura diabēta gadījumā iekaisuma citokīnu palielināšanās izraisa IRS1 fosforilācijas disregulāciju, kas pasliktina insulīna signāla transdukciju par labu ERK signalizācijas ceļiem, vienlaikus bloķējot AKT aktivāciju. Cilvēkiem plazmas PK2 līmenis ir negatīvi korelēts ar T2D pacientiem un parasto viena nukleotīda polimorfismu (SNP) pk2 gēns ir saistīts ar T2D [76].

PKR1 ir būtiska loma endotēlija insulīna uzņemšanas un kapilāru veidošanās regulēšanā. Peles modelis ar endotēlijam specifisku PKR1 funkciju zudumu parāda samazinātu insulīna uzņemšanu endotēlija šūnās un samazinātu AKT aktivāciju, kā arī oksidatīvās slāpekļa sintāzes defektu ekspresiju un aktivāciju [77].

PKR1 arī regulē insulīna izdalīšanos caur endotēlija šūnām skeleta muskuļos, kas ierobežo glikozes uzņemšanu. Skeleta muskuļos insulīna rezistences apstākļos PKR1 tiek samazināts, un tiek samazināta AKT fosforilēšanās [78].

Metformīns (Met) ir plaši izmantots T2D ārstēšanas līdzeklis, jo tas inducē glikozes uzņemšanu, aktivizējot AMP kināzi. Met ievadīšana izraisa PK2, PKR1 un PKR2 ekspresiju kardiomiocītos un sēkliniekos, kas nodrošina labvēlīgu ietekmi pret ar diabētu saistītiem sirds un sēklinieku bojājumiem, regulējot AKT/GSK3 ceļu.

Šis atklājums apstiprina iepriekšējos datus, kas liecina, ka PK2 ir iesaistīts sirds muskuļa izdzīvošanā un angiogenēzē caur AKT un STAT3 ceļiem [79, 80]. Insulīna rezistence izraisa sekundāru hiperinsulinēmiju, kas ir ļoti svarīga grūtniecības komplikācijām, piemēram, atkārtotam spontānam abortam un preeklampsijai, kā arī vielmaiņas traucējumiem, piemēram, policistisko sindromu (PCOS).

Insulīns ar HIF1 starpniecību regulē pro-angiogēnā faktora PK1 ekspresiju cilvēka endometrija stromas šūnās, ietekmējot to migrāciju un līdz ar to pareizu embrija implantāciju. Dihidrotestosterons (DHT), bet ne testosterons, uzlabo insulīna iedarbību, palielinot PK1 līmeni [81]. Cukura diabēts izraisa nopietnas neiro-iekaisuma komplikācijas, piemēram, neiropātiskas sāpes.

Streptozotocīna izraisītas diabētiskās neiropātijas dzīvnieku modelī pelēm ir pierādīta PK2 un tā receptoru PKR1 un PKR2 ekspresijas palielināšanās sēžas nervā un muguras smadzenēs, un šī pārmērīgā ekspresija korelē ar mehāniskās alodinijas attīstību [82].

Ārstēšana ar PC1 antagonistu normalizē prokineticīna līmeni, atjauno pro-pretiekaisuma citokīnu līdzsvaru un samazina perifēro imūnsistēmas aktivāciju diabētiskās peļu muguras smadzenēs un nervos, tādējādi bloķējot gan alodiniju, gan slimības pamatā esošos iekaisuma notikumus [82].

5. Kuņģa-zarnu trakta iekaisums

Zarnu nervu sistēma (ENS), galvenā perifērās nervu sistēmas nodaļa, sastāv no plaša zarnu un glia neironu tīkla, kas regulē dažādus procesus kuņģa-zarnu traktā, tostarp kustīgumu, lokālo asins plūsmu, transportu un gļotādas sekrēciju. Tas aptver primāro aferento neironu mikroshēmas, kas reaģē uz vietējiem stimuliem un integrē informāciju, kas koordinē motora izvadi.

Tāpēc ENS ir unikālas sensorās un motoriskās īpašības. ENS tiek iegūts no cilmes šūnām no nervu cekulas, kas migrē uz primāro zarnu un gar to. ENS izveidošanas defekti izraisa enterālas neiropātijas, tostarp Hiršprunga slimību (HSCR), kurai raksturīgs entericneurālo ceku šūnu (NCC) trūkums resnās zarnas distālajā daļā.

Prokineticīna signālu transdukcijas sistēma atrodas cilvēka zarnu nervu ceku šūnās, un, mijiedarbojoties ar glijas šūnu līnijas radīto neirotrofisko faktoru (GDNF) un RET signalizāciju, tā nodrošina papildu signālu līmeni, lai uzturētu enterālo NCC proliferāciju un diferenciāciju [83].

RET (pārkārtots transfekcijas laikā) ir transmembrānas glikoproteīna receptoru-tirozīna kināze, kas iesaistīta nieru un zarnu nervu sistēmas attīstībā embrioģenēzes laikā.

GDNF saimes ligandu kompleksa RET saistīšana ar GDNF saimes receptoriem aktivizē vairākas signālu transdukcijas kaskādes, kas iesaistītas šūnu proliferācijā, ieskaitot MAPK un STAT3 ceļus [84]. Mutācijas analīze HSCR pacientu grupā pierādīja pkr1, pkr2, pk1 un pk1 secību variantus. pk2 gēni, kas dažos gadījumos ir sastopami kombinācijā ar GDNFor RET mutācijām, sniedzot pirmos pierādījumus, lai tos uzskatītu par jutības gēniem pret HSCR [23].

Kā minēts iepriekš, prokinētikas ir nosauktas pēc to spējas spēcīgi saraut ileālo jūrascūciņu gareniskās gludās muskulatūras sloksnes [5]. Turklāt perorāla PK1 ievadīšana palielina zarnu šķidruma sekrēciju, aktivizējot prostaglandīnu receptorus [85]. Šie novērojumi kopā ar atklājumu, ka PK2 var modulēt zarnu jonu transportu, palielina iespēju, ka PK2 inhibitoriem var būt zināma klīniska nozīme kuņģa-zarnu trakta traucējumu, piemēram, kairinātu zarnu sindroma un zarnu iekaisuma slimības gadījumā [86].

Pk2 gēna ekspresija ir stipri pārregulēta biopsijas paraugos no pacientiem ar čūlaino kolītu (RCU), un līdzīgs pieaugums ir novērots arī iekaisuma kolīta dzīvnieku modeļos [87, 88]. Mātes pakļaušana zemam kortikosterona līmenim laktācijas laikā padara pēcnācējus (ar CORT barotas žurkas) aizsargātus pret 2,4,6-trinitrobenzolsulfonskābes (TNBS) izraisītu kolītu [88].

Šo samazinājumu var saistīt ar mazāku NF-κB aktivāciju, kas iesaistīta Pk2 gēna ekspresijā [88,89]. Paaugstināts PK2 līmenis kuņģa-zarnu trakta iekaisuma rezultātā caur prokineticīna receptoriem izraisa arī viscerālas sāpes; patiešām, PKR antagonists var novērst iekaisīgas viscerālas sāpes [86].

6. Secinājumi

Neiroiekaisums tiek definēts kā iekaisuma reakcija smadzenēs vai muguras smadzenēs, kas saistīta ar glia aktivāciju ar ievērojamu citokīnu un ķīmokīnu veidošanos, perifēro imūnšūnu infiltrāciju, tūsku, palielinātu caurlaidību un hematoencefālās barjeras pārtraukšanu. Šis bojājums var izraisīt imūnšūnu infiltrāciju smadzenēs ar sekojošu centrālā iekaisuma saasināšanos.

Neiroiekaisums, ko novēro aptaukošanās, diabēta, Parkinsona un Alcheimera slimības gadījumā, izraisa vairākus neirodeģeneratīvus mehānismus, kas pārklājas, tostarp oksidatīvo stresu, mitohondriju disfunkciju un iekaisumu [90,91]. Prokineticīna sistēma ir centrālais dalībnieks neiroiekaisumā (2. attēls) un varētu būt jauns terapeitiskais mērķis neiroiekaisuma slimībām.

Tomēr, tā kā sistēma atrodas dažādos audos un ir iesaistīta daudzos fizioloģiskos procesos, zāļu lietošana, kas spēj antagonizēt prokinētikas pro-iekaisuma efektu, var izraisīt arī blakusparādību rašanos.

2. attēls. Iekaisuma stāvokļa shematisks attēlojums. Neiroiekaisums izraisa neirodeģenerāciju un pārmērīgu mikrogliju un astrocītu aktivāciju, kas atbrīvo pro-iekaisuma citokīnus un kemokīnus (zilus apļus). Ķīmokīnam līdzīgo proteīnu PK2 (sarkani apļi) izdala neironi un astrocīti. Saistoties ar PKR1 un PKR2 receptoriem uz endotēlija šūnām, tas veicina angioģenēzi un asinsvadu caurlaidību.

Autora ieguldījums: RL un RM vienādi ieguldīja manuskriptu. Visi autori ir izlasījuši un piekrituši publicētajai manuskripta versijai.

Finansējums: Šis pētījums nesaņēma ārēju finansējumu.

Institucionālās pārbaudes padomes paziņojums: nav piemērojams.

Paziņojums par informētu piekrišanu: Nav piemērojams.

Paziņojums par datu pieejamību: Nav piemērojams.

Interešu konflikti: autori paziņo, ka nav interešu konflikta.

Atsauces

1. Gonzales, H.; Pacheco, R. T-šūnu mediētā neirodeģeneratīvās slimībās iesaistītās neiroinflammācijas regulēšana. J. Neuroinfl.2014, 11, 201.

2. Bagyinszkya, E.; Van Giaua, V.; Šima, K.; Sukb, K.; Ana, SSA; Kim, SY Iekaisuma molekulu loma Alcheimera slimības progresēšanā un diagnostikā. J. Neirols. Sci. 2017, 376., 242.–254. [CrossRef]

3. Lengs, F.; Edison, P. Neiroiekaisumi un mikroglia aktivācija Alcheimera slimībā: kur mēs ejam no šejienes? Nat. Rev.Neirol. 2021, 17, 157–167. [CrossRef] [PubMed]

4. Sofroniew, MV Astrocītu barjeras neirotoksiskajam iekaisumam. Nat. Rev. Neurosci. 2015, 16, 249–263. [CrossRef] [PubMed]

5. Liddelow, SA; Barres, BA Reaktīvie astrocīti: ražošana, funkcija un terapeitiskais potenciāls. Immunity 2017, 46, 957–967.[CrossRef]

6. Kasers, A.; Vinklmairs, M.; Leperdingers, G.; Kreil, G. AVIT proteīnu ģimene. Izdalīti ar cisteīnu bagāti mugurkaulnieku proteīni ar dažādām funkcijām. EMBO Rep. 2003, 4, 469–473. [CrossRef]

7. Miele, R.; Lattanzi, R.; Bonaccorsi di Patti, MC; Paiardini, A.; Negri, L.; Barra, D. Bv8 ekspresija Pichia pastoris, lai identificētu receptoru saistīšanās struktūras iezīmes. Protein Expr. Purif. 2010, 73, 10.–14. [CrossRef]

8. Lattanzi, R.; Sacerdote, P.; Franči, S.; Kanestrelli, M.; Miele, R.; Barra, D.; Visentin, S.; DeNuccio, C.; Porreka, F.; De Felice, M.; et al. Bv8 analoga farmakoloģiskā aktivitāte ir modificēta 24. pozīcijā. Br. J. Pharmacol. 2012, 166, 950–963. [CrossRef]

9. Marsango, S.; Bonaccorsi di Patti, MC; Barra, D.; Miele, R. Pierādījumi, ka prokineticīna receptors 2 pastāv kā dimērs in vivo. Cell.Mol. Life Sci. 2011, 68, 2919–2929. [CrossRef] [PubMed]

10. Sposīni, S.; Kaltabiano, G.; Hanjaloglu, AC; Miele, R. Transmembrānu domēnu identificēšana, kas regulē prokineticīna receptoru 2 dimēru telpiskos izvietojumus un aktivitāti. Mol. Šūna. Endokrinols. 2015, 399., 362.–372. [CrossRef] [PubMed]

11. Dēzabrijs, L.; Kanthasamy, AG; Nebigil, CG Prokineticīna signalizācija sirds-smadzeņu attīstības asī: Sirds un smadzeņu traumu terapeitiskās iespējas. Pharm. Res. 2020, 160, 105190. [CrossRef] [PubMed]

12. Čens, Dž. Kuei, C.; Satons, S.; Vilsons, S.; Yu, J.; Kamme, F.; Mazurs, C.; Lovenbergs, T.; Liu, C. Prokineticīna 2 beta kā prokineticīna receptoru selektīva liganda identificēšana un farmakoloģiskais raksturojums 1. Mol. Pharmacol. 2005, 67, 2070–2076.[CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com