Antibiotikas un nervu sistēma — kura antibiotiku terapijas seja ir īsta, Dr Džekils (neirotoksicitāte) vai Haid kungs (neiroprotekcija)? 2. daļa

Kopsavilkums par neirotoksisko ietekmi, kas saistīta ar dažādu antibiotiku klašu lietošanu, sniegts 2. tabulā [26,27].

Pēdējos gados daži pētījumi liecina, ka antibiotiku lietošana var kaitēt atmiņai. Tomēr mums nevajadzētu saskatīt tikai šo pētījumu negatīvo pusi, jo antibiotikām ir liela nozīme daudzu slimību ārstēšanā, un to saistību ar atmiņu ir jāturpina pētīt.

Pirmkārt, jāatzīst, ka antibiotikas patiešām var iznīcināt sliktās ābolu baktērijas, tādējādi ārstējot infekcijas slimības. Šīs slimības ir ārkārtīgi kaitīgas cilvēku fiziskajai un garīgajai veselībai, un daudzi cilvēki var zaudēt dzīvību bez antibiotiku parādīšanās.

Tomēr daži pētījumi liecina, ka antibiotiku lietošana var traucēt mikrobu kopienu zarnās un ietekmēt citu ķermeņa sistēmu darbību, izraisot noteiktas blakusparādības, piemēram, ietekmi uz kognitīvām spējām, piemēram, atmiņu. Tomēr šajos pētījumos nav atrasti skaidri pierādījumi, tāpēc mēs nevaram noteikt precīzu saistību starp antibiotikām un atmiņu.

Turklāt jāņem vērā antibiotiku lietošana un blakusparādības. Izrakstot zāles, ārsti bieži vien ņem vērā tādus faktorus kā pacienta fiziskais stāvoklis, zāļu veids, lietošanas laiks un devas un izvēlas piemērotākās antibiotikas. Tajā pašā laikā viņi arī pastāstīs pacientiem, kurām blakusparādībām viņiem jāpievērš uzmanība, un iemācīs, kā no tām izvairīties. Pacientiem arī jāievēro ārsta norādījumi un ieteikumi un zāles jālieto racionāli, lai izvairītos no nevajadzīgiem riskiem.

Īsāk sakot, antibiotiku parādīšanās ir pakļauta ilgtermiņa zinātniskiem eksperimentiem un klīniskai pārbaudei. Tieši tā nozīmes dēļ noteiktu slimību ārstēšanā tas ieņem nozīmīgu vietu medicīnā. Mums vajadzētu ne tikai izdarīt secinājumus no dažiem negatīviem ziņojumiem, bet arī vispusīgi izprast informāciju un racionāli aplūkot antibiotiku vērtību un ietekmi uz cilvēkiem. Var redzēt, ka mums ir jāuzlabo atmiņa. Cistanche var ievērojami uzlabot atmiņu, jo Cistanche piemīt antioksidanta, pretiekaisuma un pretnovecošanās iedarbība, kas var palīdzēt samazināt oksidācijas un iekaisuma reakcijas smadzenēs, tādējādi aizsargājot nervu sistēmas veselību. Turklāt Cistanche var arī veicināt nervu šūnu augšanu un atjaunošanos, tādējādi uzlabojot neironu tīklu savienojamību un darbību. Šie efekti var palīdzēt uzlabot atmiņu, mācīšanās spējas un domāšanas ātrumu, kā arī var novērst kognitīvo disfunkciju un neirodeģeneratīvo slimību rašanos.

Noklikšķiniet uz Zināt, lai uzlabotu īstermiņa atmiņu

3. Antibiotikas un kuņģa-zarnu trakta disbioze un tās saistība ar neirotoksicitāti

Cilvēka gremošanas traktu apdzīvo daudzi mikroorganismi, kas veido specifisku ekosistēmu, kurā cita starpā ietilpst baktērijas, sēnītes, raugi un vīrusi.

Visi šie dzīvie mikroorganismi tiek kopīgi nosaukti par "mikrobiotu" (šis termins ir aizstājis iepriekš lietoto terminu "mikroflora"), savukārt mikrobiotu veidojošo mikroorganismu gēnu kolekcija tiek saukta par "mikrobiomu" (satur aptuveni 3 miljonus gēnu).

Plašāk runājot, mikrobiota tiek uzskatīta arī par visu mikroorganismu kopumu, kas atrodas dažādos cilvēka ķermeņa nodalījumos, ieskaitot iepriekš minēto zarnu mikrobiotu un organismus, kas apdzīvo ādu, distālo uroģenitālo vai elpošanas sistēmu [28–30].

Terminu "mikrobiota" 2001. gadā ieviesa Nobela prēmijas laureāts Džošua Lederbergs, lai definētu visu komensālo, sinbiotisko un patogēno mikroorganismu sistēmu, kam ir kopīga dzīves telpa ar cilvēka saimniekorganismu [31,32]. Mikroorganismi, kas apdzīvo zarnas, ir tā ir neatņemama saimnieka labklājības sastāvdaļa, un mikrobiotas sastāvs ir individuāls un unikāls katram cilvēkam.

Tas veidojas dzemdību laikā, bet pēc piedzimšanas to modificē daudzi faktori: vecums, saimniekorganisma ģenētiskie apstākļi, uzturs, infekcijas un antibakteriālo zāļu vai probiotiku/prebiotiku/simbiotiku lietošana.

Fizioloģiskos apstākļos zarnu kolonizē aptuveni 1013–1014 baktērijas, ko galvenokārt pārstāv Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria, Proteobacteria, Fusobacteria un Verrucomicrobia. Veselības jomā visi zarnu mikroorganismi atrodas dinamiskā līdzsvara stāvoklī, ko sauc par eubiozi.

Šim stāvoklim ir aizsargājošas, trofiskas un vielmaiņas funkcijas kuņģa-zarnu traktā, bet tam ir arī nozīme smadzeņu darbības un uzvedības kontrolē. Šī parādība ir plaši pazīstama kā zarnu-smadzeņu ass (GBA) [33].

Šī ass funkcionāli balstās uz saziņu starp centrālo un zarnu nervu sistēmu (galvenokārt caur vagusa nervu šķiedrām), savienojot smadzeņu centrus ar perifēro zarnu funkcijām.

Šķiet, ka GBA ir divvirzienu, proti, caur signalizāciju no zarnu mikrobiotas uz smadzenēm ("no apakšas") un no smadzenēm uz zarnu mikrobiotu, izmantojot neironu, endokrīno, imūno un humorālo ceļu.

Signālu no zarnām uz smadzenēm fons ir vairāki mikrobioloģiski atvasināti metabolīti (īso ķēžu taukskābes (SCFA), butirāts, propionāts un acetāts, sekundārās žultsskābes un triptofāna metabolīti).

Šie līdzekļi galvenokārt darbojas, mijiedarbojoties ar enteroendokrīnajām šūnām, enterohromafīna šūnām un muzikālo imūnsistēmu, kā rezultātā palielinās arī citokīnu (Il-1, Il-6, TNF-) izdalīšanās.

GBA signalizācijai ir divi šķēršļi: zarnu barjera un asins-smadzeņu barjera (BBB). Disbiozes (eubiotiku patoloģiskas izmaiņas) apstākļos palielinās zarnu sieniņu caurlaidība ("noplūdes zarnas") un notiek baktēriju mediatoru pārnešana uz asinīm un iekaisumu.

Disbioze ir saistīta arī ar traucējošām BBB izmaiņām, jo ​​patoloģiska zarnu mikrobiota var ietekmēt pareizu satiksmi starp asinsrites sistēmu un centrālās nervu sistēmas cerebrospinālo šķidrumu.

GBA aktivitātes lejupejošā modulācija notiek netieši, mainoties veģetatīvās nervu sistēmas aktivitātei un tieši caur luminālo neirotransmiteru (kateholamīnu, serotonīna un dinorfīnu) izdalīšanos.

Autonomās šķiedras (gan simpātiskās, gan parasimpātiskās, no kurām svarīgākais ir klejotājnervs) kontrolē zarnu funkcijas, tostarp kustīgumu, sekrēciju, epitēlija šķidruma uzturēšanu, zarnu caurlaidību un gļotādas imūnreakciju, un šīs parādības ietekmē mikrobu dzīvotni, tādējādi ietekmējot mikrobiotas sastāvu un aktivitāti [ 34–37].

Zarnu mikrobioma un GBA mijiedarbības novirzes ir saistītas ar funkcionālu kuņģa-zarnu trakta traucējumu (piemēram, kairinātu zarnu sindromu; IBS) patoģenēzi, kā arī neiroloģiskām un psihiatriskām vienībām [33, 34].

Ir arī pierādījumi, ka disbiozes izraisīta vagālā nerva stimulācija, kas pārraida informāciju starp zarnu un centrālo nervu sistēmu, pastiprina neirotrofisko elementu ekspresiju, kas nosaka jaunu neironu un sinaptisko savienojumu attīstību, kas ir saistīta ar garastāvokļa traucējumiem [34,38] ].

Turklāt ir pierādīts, ka zarnās mītošie baktēriju celmi var ietekmēt smadzenes, ietekmējot neirotransmiteru (GABA, serotonīna) veidošanos vai reakciju uz tiem [34, 39, 40].

Patoloģiska zarnu mikrobiota var radīt lielu skaitu amiloīdu un citu toksīnu un būt sistēmiska iekaisuma avots, tādējādi veicinot paaugstinātu Alcheimera slimības attīstības risku [34,41]. Zarnu disbioze arī predisponē Parkinsona slimības attīstību, jo zarnu iekaisuma patomehānismiem ir nozīmīga loma alfa-sinukleīna nepareizā salocīšanā [34,42].

Tika arī konstatēts, ka lielāka Enterobacteriaceae koncentrācija bija tieši proporcionāla gaitai un stājas nestabilitātei [34,43]. Pētījumi arī atklāja zarnu mikrobioma lomu amiotrofiskajā laterālajā sklerozē (ALS).

Eksperimentālā ALS peles modelī, salīdzinot ar kontrolēm, tika novērota cieša savienojuma struktūra, lielāka zarnu caurlaidība un neparasts mikrobiotas profils ar mazākām butirātu ražojošām baktērijām.

Ir ierosināts butirāts, baktēriju vielmaiņas blakusprodukts, lai normalizētu zarnu mikrobiotu, kā arī palielinātu ALS dzīves ilgumu [34, 44]. Tiek uzskatīts, ka dažu psihisku vienību patoģenēzē ir iesaistītas arī zarnu mikrobiotas anomālijas un "noplūdes zarnu" sindroma attīstība, kas ļauj baktēriju metabolītiem šķērsot zarnu barjeru.

Dažu pētījumu rezultāti parādīja, ka pastāvīgs, zemas pakāpes iekaisums, ko izraisa "izplūdušas zarnas", predisponē saimnieku anorexia nervosa, depresijas un trauksmes stāvokļu attīstībai [34, 45, 46].

Rezumējot, zarnu mikrobiota būtiski ietekmē mijiedarbību starp zarnām un smadzenēm, izmantojot sarežģītus neiroendokrīnos un imūnos procesus.

Jau sen ir zināms, ka zarnu mikrobiotas disbioze ir saistīta ar dažādiem nervu sistēmas traucējumiem. Ir vērts pieminēt, ka antibiotiku lietošana noved pie mikrobiotas sastāva un aktivitātes atjaunošanās.

Tāpēc antibiotiku ievadīšanu, ņemot vērā to ietekmi uz GBA, var aplūkot divējādi. No vienas puses, palielinot disbiozes attīstības risku, ja tos lieto neracionāli, šie antibakteriālie līdzekļi var veicināt neirotoksicitāti.

No otras puses, ja antibiotikas tiek pareizi lietotas, likvidējot patogēnos baktēriju celmus, tās var ievērojami samazināt neiroloģisko traucējumu risku, ko izraisa GBA anomālijas [47].

4. Īss apraksts par konkrētu antibiotiku klašu detalizētu neirotoksicitāti

4.1. Metronidazols

Metronidazols ir izmantots gadu desmitiem kā plaša spektra pretmikrobu līdzeklis, kas ir efektīvs anaerobo baktēriju un vienšūņu infekciju ārstēšanā un Helicobacterpylori izskaušanā [48].

Metronidazola izraisīta encefalopātija (MIE) pirmo reizi tika aprakstīta 1977. gadā [49]. Visbiežāk ziņotie neiroloģiskie traucējumi ir viegli un iesaistīti reibonis, galvassāpes, apjukums, vertigo un bezmiegs [48].

Tomēr neatbilstoša, pārmērīga zāļu lietošana var izraisīt neiroloģiskas komplikācijas, kuru smagums atspoguļo kopējo zāļu iedarbību. Tāpēc ieteicams racionāli samazināt gan ārstēšanas ilgumu, gan pieņemtās devas, vienlaikus saglabājot tās efektivitāti [50,51].

Neiroloģiskas komplikācijas kļūst biežākas, ja zāles ilgstoši lieto devā, kas pārsniedz 2 g dienā [52]. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar metronidazolu 42 g kopējā devā 4 nedēļas nepārtrauktas terapijas laikā, novēroti smagi neiropsihiski traucējumi.

Tomēr lielākajai daļai pacientu tiek novērots, ka simptomi izzūd pēc terapijas pārtraukšanas [53]. Encefalopātijas simptomi joprojām var būt 1–12 nedēļu laikā pēc lielas metronidazola devas terapijas, un attēlveidošanas anomālijas izzūd 3–16 nedēļas pēc metronidazola lietošanas pārtraukšanas [52].

Retos gadījumos, neskatoties uz ārstēšanas pārtraukšanu, ziņots par pastāvīgām smadzeņu MRI anomālijām un encefalopātijas klīniskajiem simptomiem [54]. Metronidazola lietošana ir saistīta gan ar centrālās, gan perifērās neirotoksicitātes risku [48, 50, 55].

Parasti metronidazola izraisītajai neirotoksicitātei ir raksturīgs pakāpenisks sākums, un tā galvenokārt skar pacientus ar vienlaikus nieru un/vai aknu darbības traucējumiem [56,57].

Perifērā neiropātija, ko izraisa lielākas metronidazola devas, izpaužas kā sensimotorā neiropātija, un dažiem pacientiem to var pavadīt veģetatīvā neiropātija vazomotoru un temperatūras traucējumu veidā.

Iemesls zāļu izraisīto perifēro sensoro, motorisko un, visbeidzot, autonomo šķiedru secīgai iesaistīšanai nav zināms [52,58]. Turklāt neironu proteīnu sintēzes inhibīcija un nervu audu radikāli bojājumi var izraisīt perifēro nervu bojājumu ("aksonu pietūkumu" un lokalizētu neironu išēmiju ar perineirālu tūsku), kas izraisa jauktu neiropātijas simptomu attīstību.

Ierosinātais metronidazoleirotoksicitātes papildinošais mehānisms ir arī GABAerģiskās neirotransmisijas inhibīcija un GABA receptoru modulācija [50,52,55,58]. Hipotēze atbilst eksperimentālajiem novērojumiem, ka ar metronidazolu saistīto centrālo neirotoksicitāti mazina diazepāms [59].

4.2. Sulfonamīdi/trimetoprims
Sulfonamīdi kā para-aminobenzoskābes (PABA; folātu prekursors) antagonisti bija pirmie pretmikrobu līdzekļi, ko izmantoja daudzu grampozitīvu koku un gramnegatīvu baciļu izraisītu infekciju ārstēšanā.

Pašlaik sulfonamīdu nozīme ir samazinājusies rezistences dēļ, bet tos joprojām izmanto noteiktu infekciju (dizentērijas, mēra, stingumkrampju, vēdertīfa un paramour) ārstēšanā un kā otrās līnijas zāles urīnceļu un elpošanas sistēmas infekciju ārstēšanā. .

Tos arī ārīgi lieto uz ādas, lai novērstu pēcapdeguma infekcijas un lokāli ārstētu bakteriālo konjunktivītu. Turklāt šīs zāles joprojām ir svarīgas dažu oportūnistisku infekciju, kas saistītas ar imūndeficītu AIDS gaitā, profilaksē un ārstēšanā.

Pašlaik klīniski nozīmīgākais ir sulfametoksazols (SMX), ko lieto kopā ar trimetoprimu (TMP; dihidrofolāta reduktāzes inhibitors) [60]. SMX/TMP ievadīšana izraisa dažādas ADR, tostarp kuņģa-zarnu trakta, dermatoloģiskus traucējumus, hematoloģiskas un paaugstinātas jutības reakcijas. Tika ziņots arī par dažiem neiroloģiskiem traucējumiem, kas izpaužas kā trīce un pārejoša psihoze ar uzbudinājumu un redzes un dzirdes halucinācijām [26, 27, 60]. Pirmie ziņojumi par psihiskiem traucējumiem, kas saistīti ar sulfa zāļu lietošanu, parādījās jau 1942. gadā [61].

Pavisam nesen Walker et al. [62] apstiprināja īslaicīgas psihozes attīstību 20% imūnsupresīvu HIV negatīvu, nieru transplantācijas pacientu ar Pneumocystis jirovecii infekciju, kuri tika ārstēti ar SMX/TMP. Simptomi parādījās 3–10 dienas pēc SMX/TMP ievadīšanas un izzuda. 24 stundu laikā pēc ārstēšanas pārtraukšanas.

Citā pētījumā Lee et al. [63] parādīja, ka gandrīz 12% HIV inficētu pacientu ar P. jiroveciinducētu pneimoniju, kas tika ārstēti intravenozi ar SMX/TMP, pēc vidēji 5 zāļu lietošanas dienām parādījās akūti psihozes simptomi.

Simptomi izzuda pēc ārstēšanas pārtraukšanas vai dažos gadījumos pēc SMX/TMP devas samazināšanas, mainot ievadīšanas veidu no iv uz perorālu, vienlaikus saglabājot lietoto devu. Turklāt tika ziņots, ka SMX/TMP ievadīšana reti ir saistīta ar aseptiska meningīta attīstība vai pārejošs trīce pacientiem ar novājinātu imūnsistēmu [64,65].

Mehānismi, kas veicina sulfonamīda izraisītas akūtas uzvedības izmaiņas, joprojām nav zināmi. Tomēr tiek apgalvots, ka psihiskie traucējumi var būt saistīti ar SMX/TMP atkarīgo tetrahidrobiopterīna sintēzes deficītu.

Šis faktors tiek izmantots arī būtisku centrālo neirotransmiteru, piemēram, serotonīna vai dopamīna, veidošanā, tādējādi no tā izrietošie centrālās neirotransmisijas traucējumi var būt atbildīgi par pārejošas psihozes simptomu rašanos [66].

Daži ziņojumi arī norāda uz saistību starp spēcīgu antioksidantu līmeni - glutationu un SMX/TMP neirotoksicitāti. Tāpat iespējams, ka profilaktiskā glutationa samazināšanās ļauj veidoties nestabiliem, neirotoksiskiem sulfonamīda blakusproduktiem.

Šī hipotēze atbilstu novērojumiem, ka sulfonamīda neiroloģiskās nevēlamās blakusparādības bieži tiek novērotas HIV inficētiem vai gados vecākiem pacientiem ar izsmeltām endogēnām glutationa rezervēm [67, 68]. Jāatzīmē, ka SMX/TMP neirotoksicitāte bērniem tiek ziņots retāk, iespējams, terapijā izmantoto mazāko devu, nozīmīgu vienlaicīgu slimību trūkuma un zāļu mijiedarbības dēļ, ko izraisa polifarmakoterapija [69].

4.3. Beta-laktāmi

Beta-laktāma antibiotikas ir penicilīns, cefalosporīni, karbapenēmi un monobaktāmi. Ir ziņots, ka, izņemot monobaktāmus, šī antibiotiku grupa kopā ar hinoloniem galvenokārt izraisa neiroloģisku ADR attīstību.

Beta-laktāma izraisītas neirotoksicitātes riska faktori ir nieru darbības traucējumi (gan akūti, gan hroniski), kas samazina zāļu klīrensu, samazināts antibiotiku saistīšanās ar albumīnu līmeni asinīs (piemēram, hipoalbuminēmija), aknu mazspēja ar aknu metabolisma pazemināšanos ar citohromu P450 sistēmu. , paaugstināts vecums, lielas devas, iepriekšējās, vienlaicīgas nervu sistēmas slimības, mazs dzimšanas svars jaundzimušajiem un visi patoloģiskie stāvokļi, kas predisponē paaugstinātu BBB caurlaidību [26,27,49,60,70].

Visizplatītākie potenciālie neiroloģiskie traucējumi, ko attiecināja uz penicilīnu, bija elektroencefalogrammu novirzes (ar epileptiformu izlādi), mioklonija, krampji un dezorientācija, apjukums, maldi vai halucinācijas [26, 27, 60, 70–72]. Penicilīna konvulsīvo efektu 1945. gadā pirmo reizi novēroja Volkers un Džonsons [27,49].

Šīs antibiotikas arī stimulē T-šūnas un ir atbildīgas par zāļu izraisīta aseptiskā meningīta (DIAM) rašanos [49,72]. Hoigne sindroms ir specifiska neiropsihiska vienība, kas saistīta ar prokaīna penicilīna intramuskulāru lietošanu. Stāvokļa sastopamība tiek lēsta 0,8–16,8/1000 injekciju [71].

Simptomi ir panikas lēkmes, depersonalizācija, dzirdes, redzes, garšas un somatosensoras halucinācijas, ko pavada pārmērīga adrenerģiskā stimulācija (tahikardija, augsts asinsspiediens, elpas trūkums) un iespējami ģeneralizēti krampji. Lēkme parasti ilgst dažas minūtes, un to ievada atlikušā astēnija un trauksme [73,74].

Šo parādību iespējamais pamatā esošais mehānisms ir embolijas notikumi smadzeņu asinsvados, ko izraisa nejauša prokaīna penicilīna iekļūšana asinsvadu sistēmā injekcijas laikā vai tieša toksiska iedarbība, ko izraisa prokaīns ar paredzamu limbisku ierosmi [75]. Penicilīna neirotoksicitāte izpaužas galvenokārt pēc intravenozas vai intratekālas ievadīšanas [27].

No penicilīna līdzekļiem piperacilīns un tazobaktāms, šķiet, ir visiedarbīgākie neirotoksicitātes simptomu izraisīšanā [60, 76, 77], lai gan literatūrā ir ziņots arī par ampicilīna vai benzilpenicilīna izraisītu epileptogēno potenciālu [78, 79]. Ir pierādīts, ka encefalopātijas simptomi var parādīties 1,5 līdz 7 dienas pēc piperacilīna vai piperacilīna/tazobaktama ievadīšanas [72].

Cefalosporīna izraisītas neiroloģiskas blakusparādības ir līdzīgas tām, kas novērotas pēc penicilīna ievadīšanas, un tās ietver patoloģisku elektroencefalogrammu, nekonvulsīvu epilepsijas stāvokli, mioklonusu, horejas atetozi, krampjus un psihotiskus simptomus [26,27,60,70,71]. Visās četrās cefalosporīnu paaudzēs ir ziņots par klīniskām izpausmēm, sākot no vienkāršām EEG anomālijām un beidzot ar garīgā stāvokļa izmaiņām, mioklonusu, krampjiem vai pat komu, un biežākie atklājumi saistīti ar cefepīmu, cefoperazonu, ceftazidīnu, cefuroksīmu un cefazolīnu [60, 80] .

Laiks līdz encefalopātijas attīstībai svārstās no 1 līdz 10 dienām pēc zāļu lietošanas un izzūd 2 līdz 7 dienu laikā pēc lietošanas pārtraukšanas. Nieru mazspēja var būt atbildīga par zāļu uzkrāšanos, kas veicina neirotoksiskas iedarbības rašanos. Tās izpaužas pie minimālās koncentrācijas serumā no 15 līdz 20 mg/l.

Citi encefalopātijas riska faktori ir jau esošs smadzeņu ievainojums, paaugstināta koncentrācija serumā un zāļu pārdozēšana. Līdzīgi penicilīnam, tie var būt starpnieks DIAM, specifiski saistoties ar zālēm un IgG cerebrospinālajā šķidrumā [49]. Tiek uzskatīts, ka cefazolīns, ceftazidīms un cefepime-cefalosporīni ar lielāku GABAA receptoru afinitāti un palielinātu BBB iespiešanos ir vairāk predisponēti izraisīt neirotoksicitāti [72]. ]. Jāņem vērā, ka sepse un sistemātisks iekaisums apdraud BBB integritāti un var atvieglot zālēm to pārvarēt [49].

Cefotaksīma vai ceftriaksona neirotoksicitātes iespējamība ir mazāka nekā iepriekš minētajā grupā [27], lai gan Lacroix et al. ziņoja, ka nopietnu CNS komplikāciju biežums, kas saistīts ar ceftriaksona terapiju, ir septiņas reizes lielāks nekā literatūrā publicētais. No 1995. līdz 2017. gadam ziņotās CNS nevēlamās blakusparādības ceftriaksons identificēja gan kā galveno hospitalizācijas, gan dzīvībai bīstamu situāciju vai pat nāves cēloni [81]. Karbapenēmi, tostarp imipenēms, meropenēms, panipenēms, ertapenēms un doripenēms, arī ir antibiotikas, kurām ir kopīgi simptomi. neirotoksicitāte ar citiem beta-laktāmiem.

Ārstēšana ar karbapenēmiem var izraisīt galvassāpes, krampjus un encefalopātiju [26, 27, 60, 70, 71]. Imipenēma krampju biežums tika lēsts līdz 1,5–2%, un tas samazinās līdz ar jaunākiem karbapenēmiem, un doripenēmam konstatētā vērtība ir 1,1% [82,83]. Prokonvulsīvā iedarbība var būt saistīta ar tā iedarbību uz a-amino-3-hidroksi-5-metilizoksazolpropionāta (AMPA) un NMDA receptoru kompleksiem [49].

Nav viennozīmīgi pārliecinošu pierādījumu, kas apstiprinātu monobaktāmu ievērojamo neirotoksicitāti. Šiem preparātiem veltītajā brošūrā ir minēta krampju, apjukuma, reiboņa, vertigo, parestēzijas vai bezmiega iespēja, taču par tām ziņots ļoti reti [70,71]. Mehānismi, kas ir atbildīgi par beta-laktāma neirotoksicitāti, ir saistīti ar šo zāļu spēju iedarboties. inhibējoša ietekme uz GABA neirotransmisiju.

Tiek uzskatīts, ka šis efekts ir saistīts ar beta-laktāma gredzena strukturālo līdzību un tā afinitāti ar GABA receptoru saistīšanos, jo beta-laktāma struktūras degradācija novērš krampju rašanos [49,84]. Tādējādi GABA kompleksa receptoru inhibīcija, izmantojot konkurētspējīgu (cefalosporīnu gadījumā) vai nekonkurējošu GABA apakšvienību ietekmi, ir beta-laktāma neirotoksicitātes pamathipotēze [26, 84, 85].

Papildu hipotēzes rada problēmas par dažādu citokīnu izdalīšanos ar potenciālu neirotoksicitāti un spēju palielināt N-metil-D-aspartāta (NMDA) un alfa-amino-3-hidroksi-5-metilizoksazola propionāta ierosinošo darbību. receptori ar pārmērīgu glutamatergiskās sistēmas aktivitāti un neirotoksisku metabolītu uzkrāšanos [26,49,80,84–88].

4.4. Glikopeptīdi

Būtu grūti iedomāties infekciju slimību ārstēšanas praksi pēdējo 20 gadu laikā bez glikopeptīdu antibiotikām. To drošības profils ir labvēlīgs, lai gan vankomicīns (intravenozai lietošanai) un teikoplanīns var izraisīt sensorineirālu dzirdes zudumu, kas, iespējams, var būt saistīts ar troksni ausīs, reiboni un vertigo [89–92].

Vankomicīna iekļūšana cerebrospinālajā šķidrumā ir vāja, taču tā ir palielinājusies pacientiem ar meningītu. Šo zāļu lietošanas laikā reti novēro encefalopātijas un mononeirīta multipleksu [93]. Vankomicīna ototoksicitātes mehānisms ietver tiešus zāļu bojājumus astotā galvaskausa nerva dzirdes atzaram [91].

Turklāt šīs toksicitātes izskaidrojums var būt oksidatīvais stress, kas izraisa sensoro kohleāro šūnu zudumu [94]. Lietojot vankomicīnu, ir ziņots par pārejošu pastāvīgu dzirdes zudumu, īpaši pacientiem, kuri tiek ārstēti ar lielām devām, pacientiem, kuri vienlaikus saņem citas zāles ar ototoksisku iedarbību (piemēram, aminoglikozīdus), ar nieru darbības traucējumiem vai pacientiem ar jau esošiem dzirdes traucējumiem.

Dzirdes zuduma risks ir lielāks gados vecākiem pacientiem [91,92]. Ir novērota ototoksicitāte ar teikoplanīnu, taču tā nenotiek bieži [92]. Pašlaik pieejamie dati liecina, ka otrās paaudzes lipoglikopeptīdi dalbavancīns un oritavancīns neietekmē dzirdes zudumu vai disfunkciju [95, 96].

4.5. Makrolīdi

Makrolīdiem ir līdzīgs pretmikrobu iedarbības spektrs kā benzilpenicilīnam, padarot tos par noderīgām alternatīvām cilvēkiem, kuriem anamnēzē ir alerģija pret penicilīnu un cefalosporīnu.

Eritromicīns, makrolīda prototips, tiek lietots kopš 1952. gada, un klaritromicīns orazitromicīns ir populārs augšējo elpceļu infekciju ārstēšanā, taču to ievadīšana var būt saistīta ar apjukumu, apmulsumu, uzbudinājumu, bezmiegu, delīriju, dezorientāciju, psihozi un myasthenia gravis saasināšanos. Šo no devas atkarīgo simptomu parādīšanās laiks var svārstīties no 3 līdz 10 dienām pēc zāļu ieņemšanas.

Daži var būt pastāvīgi. Riska faktori ir psihiskas slimības, nieru mazspēja vai pārmērīga medikamentu deva [27,60,72]. Steinman un Steinman bija pirmie, kas norādīja uz redzes halucinācijām, ko izraisīja klaritromicīns, kas tika lietots 500 mg divas reizes dienā akūta bronhīta ārstēšanai. Šī komplikācija attīstījās 24 stundu laikā pēc zāļu lietošanas.

56-gadus vecais pacients tos raksturoja kā "haizivju, priesteru, sarkano līniju un citu tehnisko krāsu ainavu, kas pastāvīgi attīstās" [97]. Makrolīdu CNS toksicitātes mehānismi ir neskaidri. Vairākas hipotēzes ietver zāļu mijiedarbību (metabolisms ar izoenzīma CYP3A4 starpniecību), lipīdos šķīstošā aktīvā klaritromicīna metabolīta (14-hidroksiklaritromicīna) nelabvēlīgā ietekme uz CNS, kortizola un prostaglandīnu metabolisma izmaiņas, kā arī mijiedarbība ar glutaminergiskajiem un GABA ceļiem [27 ,60,97–99].

Makrolīdi izraisa arī ototoksicitāti. Ir ierosināts, ka pacienti var atgūties no pārejoša dzirdes zuduma, kas saistīts ar makrolīdu terapiju, bet tiem var attīstīties troksnis ausīs, ko smadzeņu dzirdes centros var radīt novirzes neironu aktivitāte, ko izraisa makrolīdu lietošana [100].

4.6. Aminoglikozīdi

Aminoglikozīdus lieto pacientiem ar nopietnām gramnegatīvām infekcijām. Ir zināms, ka tie izraisa ototoksicitāti, perifēro neiropātiju, encefalopātiju un neiromuskulāru blokādi [26, 27, 60].

Dzirdes zudums var rasties 20–63% pacientu, kuri daudzas dienas lieto aminoglikozīdus. Akūta ototoksicitāte ir saistīta ar jonu kanālu blokādi un kalcija antagonismu, un hroniskā ototoksicitāte ir balstīta uz zāļu piekļuvi perilimfai un endolimfai, kā arī iekļūšanu matu šūnās [101].

Toksiskās ietekmes uz dzirdes orgānu cēlonis ir eksitotoksiskā NMDA receptoru aktivācija gliemežnīcā, kā rezultātā veidojas skābekļa radikāļi, kas, domājams, veicina šūnu nāvi [26].

Mehānisms, kas ir atbildīgs par neiromuskulāro blokādi, ir acetilholīna kvantālās izdalīšanās kavēšana neiromuskulārajā savienojumā presinaptiski un apostjunkcionāli aminoglikozīdu saistīšanās ar acetilholīna receptoru kompleksu [26,27].

Iekaisums un drudzis palielina aminoglikozīdu izraisītas dzirdes zuduma risku. Vēl viens dzirdes zuduma cēlonis var būt līdzāspastāvoša nieru mazspēja, kas samazina aminoglikozīdu izdalīšanos no asinīm [102].

4.7. Oksazolidinoni

Šīs grupas antibiotikas lieto nopietnu ādas un bakteriālu infekciju ārstēšanai, bieži vien pēc tam, kad citas antibiotikas ir bijušas neefektīvas. Tie ir aktīvi pret plašu grampozitīvu baktēriju spektru, tostarp pret meticilīnu un vankomicīnu rezistentiem stafilokokiem, pret vankomicīnu rezistentiem enterokokiem, pret penicilīnu rezistentiem pneimokokiem un anaerobiem.

Manifestations of oxazolidinone neurotoxicity, especially linezolid, include peripheral and optic neuropathy, serotonin syndrome, encephalopathy, and delirium. Peripheral neuropathy appears to be most commonly reported. It is more likely to occur during prolonged courses of treatment (>28 dienas, vidēji 5 mēneši).

Optiskās neiropātijas pacientiem, kuri tiek ārstēti ar Staphylococcus aureus infekcijām, var būt asimptomātiski vai izraisīt redzes asuma samazināšanos, neskaidru redzi, centrālās skotomas un dishromatopsiju. Linezolīda neiropātijas mehānisms nav skaidrs. Tas var būt saistīts ar mitohondriju bojājumiem. Turklāt zāles var iekļūt centrālajā nervu un acu sistēmā.

Neiropātijas attīstības riska faktori ir jau esošas neiroloģiskas slimības, pārmērīga alkohola lietošana, diabēts, ķīmijterapija un pretvīrusu terapija. Tas parasti uzlabojas vai pilnībā izzūd pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas, lai gan dažkārt var būt neatgriezenisks. Linezolīds ir neselektīvs monoamīnoksidāzes inhibitors. Monoamīnoksidāzes A inhibīcija palielina serotonīna līmeni, bet monoamīnoksidāze B paaugstina kateholamīnu līmeni.

Tiek ziņots, ka epinefrīns, norepinefrīns un dopamīns ir saistīti ar serotonīna sindromu, delīriju vai encefalopātiju, kas saistīta ar šo zāļu lietošanu. Ja to lieto kopā ar, piemēram, selektīviem serotonīna un norepinefrīna atpakaļsaistes inhibitoriem, tas var palielināt serotonīna sindroma risku.

Linezolīds, kam piemīt dopamīnerģiskas īpašības, var izraisīt serotonīna sindromu, ja to lieto kopā ar monoamīnoksidāzes inhibitoru. Tā lietošana kopā ar antiholīnerģiskām vielām palielina encefalopātijas risku [27,60,103,104].

For more information:1950477648nn@gmail.com