Antibiotikas un nervu sistēma — kura antibiotiku terapijas seja ir īsta, Dr Džekils (neirotoksicitāte) vai Haid kungs (neiroprotekcija)? 1. daļa

Abstract:

Antibiotikas kā antibakteriālas zāles ir izglābušas daudzas dzīvības, bet arī kļuvušas par to panākumu upuri. To plaši izplatītā ļaunprātīga izmantošana samazina to pretinfekcijas efektivitāti un izraisa baktēriju rezistences attīstību.

Pēdējos gados arvien lielāka uzmanība tiek pievērsta pētījumiem par saistību starp infekciju un atmiņu. Pētījumi liecina, ka infekcija zināmā mērā ietekmē atmiņu, taču tā ne vienmēr ir negatīva.

Pirmkārt, infekcija var izraisīt zināmu kognitīvo bojājumu pakāpi. Tas ir tāpēc, ka infekcija liek organisma imūnsistēmai aktivizēt un atbrīvot dažus citokīnus, kas kaitē nervu sistēmai. Šie citokīni iekļūst smadzenēs un ietekmē atmiņu un kognitīvās funkcijas. Infekcijas sākumposmā var rasties tādi simptomi kā neuzmanība, bezmiegs un reibonis, taču šie simptomi parasti izzūd atveseļošanās periodā.

Taču pētījumi liecina, ka pēc inficēšanās uzlabojas pacientu atmiņa. Tas ir tāpēc, ka infekcija stimulē imūnsistēmu ražot antivielas pret patogēniem, kas var arī pretoties citiem patogēniem. Tajā pašā laikā infekcijas procesa laikā cilvēka ķermenis piedzīvos "apmācību", kas padara imūnsistēmu jutīgāku, lai ātrāk un efektīvāk cīnītos ar patogēniem. Šis "treniņa efekts" pastāv arī smadzenēs, ļaujot neironiem labāk savienoties un veidot atmiņas.

Turklāt pārliecība un optimisms var arī pozitīvi ietekmēt atmiņu. Kad esam pārliecības un optimisma pilni, mūsu smadzenes izdalīs dažas noderīgas ķīmiskas vielas, kas var uzlabot smadzeņu darbību un uzlabot smadzeņu elastību un atmiņu. Tāpēc infekcijas laikā optimisma, pārliecības un pozitīvas attieksmes saglabāšana var arī palīdzēt uzlabot atmiņu.

Kopumā attiecības starp infekciju un atmiņu ir sarežģītas un daudzveidīgas, kam var būt zināma negatīva ietekme, taču tā var arī radīt zināmu pozitīvu ietekmi. Jebkurā laikā fiziskās un garīgās veselības saglabāšana un optimistiskas attieksmes saglabāšana ir svarīgi faktori atmiņas un smadzeņu darbības uzlabošanā. Var redzēt, ka mums ir jāuzlabo atmiņa, un Cistanche var ievērojami uzlabot atmiņu, jo Cistanche ir tradicionālā ķīniešu medicīna ar daudziem unikāliem efektiem, no kuriem viens ir atmiņas uzlabošana. Cistanche efektivitāti nodrošina dažādas tajā esošās aktīvās sastāvdaļas, tostarp miecskābe, polisaharīdi, flavonoīdu glikozīdi utt. Šīs sastāvdaļas var veicināt smadzeņu veselību daudzos veidos.

Noklikšķiniet uz zināt 10 veidus, kā uzlabot atmiņu

Turklāt neracionāla antibiotiku terapija veicina kuņģa-zarnu trakta disbiozi, kas palielina daudzu slimību, tostarp neiroloģisko un psihisko, attīstības risku.

Viena no iespējamām homeostāzes atjaunošanas iespējām ir perorālu antibiotiku lietošana, kas slikti uzsūcas no kuņģa-zarnu trakta (piemēram, alfa rifaksimīns). Tādējādi antibiotiku terapija var izraisīt neiroloģiskas vai psihiskas zāļu blakusparādības, kuras bieži tiek uzskatītas par neievērotām un nepietiekami novērtētām problēmām. Zāļu izraisīta neirotoksicitāte galvenokārt tiek novērota pēc beta-laktāmiem un hinoloniem.

Penicilīns var izraisīt plašu neiroloģisku disfunkciju klāstu, tostarp encefalopātiju, uzvedības izmaiņas, mioklonusu vai krampjus. To patomehānisms rodas no gamma-aminosviestskābes-GABA transmisijas traucējumiem (sakarā ar molekulārajām līdzībām starp laktāma gredzena struktūru un GABA molekulu) un benzodiazepīna receptoru (BZD) darbības traucējumiem.

Tomēr, no otras puses, antibiotikas ir pētītas arī to neiroprotektīvo īpašību dēļ neirodeģeneratīvu un neiroiekaisuma procesu (piemēram, Alcheimera vai Parkinsona slimību) ārstēšanā.

Tādēļ antibiotikas var kļūt par daudzsološiem elementiem daudzu mērķu terapijā šīm vienībām.

Atslēgvārdi: antibiotikas; neirotoksicitāte; zāļu blakusparādība; neirotransmisija.

1. Ievads. Antibiotikas un antibiotiku izraisītas zāļu blakusparādības

Antibiotikas ir viena no visplašāk izmantotajām zāļu klasēm, kas ir radījuši revolūciju infekcijas slimību ārstēšanā, ļaujot ārstēt šīs slimības.

Antibiotisko līdzekļu atklāšana un ieviešana klīniskajā praksē tiek uzskatīta par vienu no lielākajiem 20. gadsimta sasniegumiem medicīnā [1]. Cilvēce ir izmantojusi dabiskas izcelsmes antibakteriālos līdzekļus kopš savas vēstures rītausmas, pamatojoties uz empīriskām zināšanām un gadsimtiem senām tradīcijām dažādās dziedināšanas sistēmās (piemēram, tradicionālā ķīniešu medicīna un citas).

Tetraciklīnu pēdas, kas iekļautas kaulu hidroksiapatīta minerāldaļā, ir atrastas seno cilvēku skeleta atliekās (piemēram, romiešu perioda vai pat Sudānas nūbiešu mirstīgās atliekas, kas datētas ar 350.–550. gadu m.ē.) [2].

Mūsdienu "antibiotiku ēras" sākums un antibiotiku terapija, ko izmanto cilvēku infekciju ārstēšanai, parasti ir saistīta ar Pola Ērliha, Gerharda Domagka un Aleksandra Fleminga vārdiem.

Šie pētnieki kļuva slaveni medicīnas vēsturē, ieviešot pirmo moderno uz arsēnu balstītu pretmikrobu līdzekli ar nosaukumu Salvarsan, kas ir efektīvs sifilisa ārstēšanā (Ērlihs; 1909), atklājot sulfa zāles, sulfonamidokrizoidīnu (Protonsil), kas endogēni atbrīvojas. aktīvais sulfanilamīds (Domagk; 1935; Nobela prēmijas laureāts medicīnā vai fizioloģijā 1939. gadā par Protonsil antibakteriālās iedarbības attīstību) un penicilīna atklāšanu (Flemings; 1929; Nobela prēmijas laureāts medicīnā vai fizioloģijā 1945. gadā par penicilīna atklāšanu un tā atklāšanu ārstnieciska iedarbība dažādu infekcijas slimību gadījumos) [2,3].

Šie antibiotiku terapijas "pagrieziena punkti" nebūtu iespējami bez citu pētnieku iepriekšēja darba, piemēram, Antonivana Lēvenhuka, Roberta Huka, Roberta Koha un Luisa Pastēra, kuri ielika mūsdienu mikrobioloģijas pamatus [3].

Tad sākās "antibiotiku atklāšanas zelta laikmets", kas ilga apmēram 20 gadus un kā rezultātā klīniskajā praksē tika ieviesta lielākā daļa pašlaik lietoto antibiotiku.

Šī perioda krēsla, kas ietver arī mūsdienas, ir antibiotiku terapijas sekas un viena no pamatproblēmām, ti, pret dažādām antibiotikām rezistentu baktēriju celmu veidošanās, kā rezultātā tiek zaudēta daudzu antibiotiku pretinfekcijas efektivitāte. līdz šim izmantotie preparāti. Nekontrolētas infekcijas slimības atkal kļūst par jaunu problēmu mūsdienu medicīnā.

Aplēses liecina, ka mirstības rādītāji no multirezistentām bakteriālām infekcijām ir kļuvuši arvien augstāki ar katru gadu, aptuveni 25,000 ES ārstēto pacientu mirst no vairāku zāļu rezistentu baktēriju izraisītām infekcijām, bet ASV aptuveni 63,{{ 7}} nāves gadījumus izraisīja slimnīcā iegūtas infekcijas [2]. Pašlaik baktēriju rezistence neaprobežojas tikai ar primārajiem stacionāriem, bet jo īpaši attiecas uz ambulatorajiem pacientiem.

Notiekošo antibiotiku rezistences krīzi nosaka dažādi faktori, no kuriem svarīgākie ir pārmērīgs un nepamatots antibiotiku patēriņš (jo daudzās valstīs antibiotiku lietošana ir neregulēta un pieejama bez receptes bez racionāla medicīniska ieteikuma), neatbilstoša zāļu izrakstīšana un plaša izmantošana lauksaimniecībā (galvenokārt veicināt izmitināto dzīvnieku augšanu un novērst infekcijas) [4]. Sarežģīti ģenētiski mehānismi, tostarp plazmīdas, bakteriofāgi, kaila DNS vai transpozoni, ir baktēriju rezistences pret antibiotikām attīstības fons.

Spontānas mutācijas ir arī svarīgs iemesls, kas ļauj iegūt baktēriju rezistenci pret antibiotikām bez ģenētiskā materiāla apmaiņas starp dažādiem celmiem [5]. Plaši izplatītās baktēriju rezistences problēma pret daudzām, ja ne vairumu, pašreizējā terapijā joprojām izmantotajām antibiotikām ir liels drauds un trūkums.

Ir sagaidāmi jauni risinājumi (tostarp jaunu struktūru atklāšana ar pretmikrobu aktivitāti), kas ļautu mums būt "vienu soli" priekšā baktērijām cīņā pret infekciju.

Rezumējot, neskatoties uz neapstrīdamajiem antibiotiku ieguvumiem, kas ir izglābuši miljoniem dzīvību no infekcijas slimību sekām, pašreizējā šo slimību ārstēšana kļūst arvien sarežģītāka. Turklāt būtiska antibiotiku terapijas problēma ir daudzu iespējamo antibiotiku rašanās. ar zālēm saistītas blakusparādības (ADR).

Zāļu blakusparādība tiek uzskatīta par sagaidāmu, nevēlamu, kaitīgu vai nepatīkamu ietekmi, kas saistīta ar zāļu lietošanu, kas rodas tās parastās klīniskās lietošanas laikā.

Saskaņā ar vispārpieņemto Edvarda un Āronsona definīciju "blakusparādība par zālēm ir ievērojami kaitīga vai nepatīkama reakcija, ko izraisa ar zāļu lietošanu saistīta iejaukšanās un kas paredz turpmākās lietošanas risku un garantē profilaksi vai īpašu ārstēšanu, vai izmaiņas. dozēšanas shēmu vai produkta izņemšanu”.

Blakusparādības rodas gan ambulatoriem, gan stacionāriem pacientiem, un tās izpaužas plašā klīnisko vienību spektrā, sākot no viegliem simptomiem līdz dzīvībai bīstamiem traucējumiem. Aprēķini liecina, ka NBP rodas 5–10% gadījumu, kad tiek uzņemti slimnīcā, un daudzos gadījumos kā 0.1–0,3% NBP, var būt nopietnas un izraisīt nāvi [6–8].

Antibiotikas kopā ar antiagregantiem, antikoagulantiem, citotoksiskiem līdzekļiem, imūnsupresantiem, diurētiskiem līdzekļiem vai pretdiabēta līdzekļiem ir īpaši iesaistītas ADR izraisīšanā.

Iespējams, raksturīgākās ar antibiotikām saistītām blakusparādībām ir paaugstinātas jutības un alerģisku reakciju izraisīti simptomi, kas visbiežāk izpaužas kā ādas reakcijas (izsitumi, nātrene, nieze), taču tie var būt arī smagi traucējumi, piemēram, angioneirotiskā tūska vai anafilaktiskais šoks.

Citas raksturīgas antibiotiku izraisītas nevēlamās blakusparādības ir sarežģīti simptomi, kas rodas no kuņģa-zarnu trakta (piemēram, slikta dūša, vemšana, vēdera uzpūšanās, caureja/aizcietējums), ko nosaka disbiozes izraisītā izmainītā sekrēcija, uzsūkšanās un kustīgums.

Ir ziņots arī par klasei specifiskām (vai pat savienojumam specifiskām) ar antibiotikām saistītām blakusparādībām, piemēram, par iespējamību attīstīt pseidomembranozu kolītu, ko izraisa Clostridium difficile kolonizācija pēc antibiotiku lietošanas ar plašu antibakteriālu aktivitāti, ar aminoglikozīdiem saistītu nieru toksicitāti, ar fluorhinolonu saistītu tendinītu. un Ahileja cīpslas plīsums, mielosupresija pēc linezolīda, makrolīdu izraisītas sirds aritmijas vai difūzs intersticiāls pneimonīts un plaušu fibroze, kas varētu būt nitrofurantoīnas lietošanas sekas [9,10].

Tomēr tiek uzskatīts, ka daudzas antibiotikas izraisa hepatotoksicitāti un nefrotoksicitāti, perifēro asiņu slimības (anēmija, leikopēnija, trombocitopēnija), orelektrolītu anomālijas. Starp citām potenciālām blakusparādībām, kas rodas antibiotiku terapijas laikā, ir jāmin arī retāk sastopamā, bet iespējama neirotoksicitāte, kas galvenokārt saistīta ar beta-laktāmu vai hinolonu lietošanu.

Neiroloģiskie traucējumi pēc antibiotikām izpaužas kā dzirdes zudums vai labirinta disfunkcija (raksturīga eritromicīnam un azitromicīnam), kā arī ototoksicitāte un vestibulārā disfunkcija (patognomiski foraminoglikozīdi) vai citi neirotoksicitātes veidi, kas ietekmē perifēro vai centrālo nervu sistēmu [11].

Parasti zāļu izraisīti neiroloģiski traucējumi (DIND) izpaužas kā ļoti plašs traucējumu spektrs, piemēram, cerebrovaskulāras slimības, delīrijs, galvassāpes, nervu un muskuļu traucējumi, kustību traucējumi, krampju lēkmes, miega traucējumi un citi [12,13]. Tie ir uzskaitīti 1. tabulā zemāk. Starp potenciālajām zālēm, kas ir atbildīgas par DIND attīstību, jāmin arī antibiotikas.

Visbiežāk iepriekšminētajiem aminoglikozīdiem un makrolīdiem ir raksturīgs kaitīgs potenciāls nervu sistēmai, bet tas attiecas arī uz hinoloniem, sulfonamīdiem, penicilīnu, karbapenēmiem, tetraciklīniem, oksazolidinoniem, polimiksīniem un metronidazolu. Tie ir uzskaitīti nākamajā nodaļā.

Antibiotiku toksiskā ietekme uz centrālo nervu sistēmu nav tik labi izprotama kā citas to blakusparādības, un tās var sajaukt ar dažādu neiroloģisko vai psihisko slimību simptomiem.

DIND pamatā esošā patoģenēze ir sarežģīta. Lai bojātu nervu sistēmas struktūras, zālēm vai to metabolītiem ir jāšķērso hematoencefālisko barjera (BBB) ​​vai jāiekļaujas neironā ar perifēro aksonu uzņemšanu un retrogrādā aksonu transportēšanu.

Pirmo mehānismu galvenokārt izmanto lipofīlās zāles, un to iespējamo neirotoksicitāti pastiprina jau esošie BBB bojājumi. Tiešie mehānismi, ar kuriem zāles var izraisīt neirotoksisku iedarbību, ietver neironu enerģijas ražošanas traucējumus ar sekojošiem jonu kanālu darbības traucējumiem, sintēzes un neirotransmiteru atbrīvošanās no neironu termināliem traucējumiem vai neironu šūnu struktūru kaitīgo ietekmi, ko iedarbojas zāļu metabolīti.

Neironu ATP sintēzi var ietekmēt ne tikai hipoksija, išēmija vai hipoglikēmija, bet arī zāles, kas izjauc vielmaiņu, kavējot enerģijas ražošanu vai palielinot enerģijas patēriņu, veicinot elektronu plūsmas atvienošanu un oksidatīvo fosforilāciju, oksidatīvo stresu vai adenozīna enzīmu sadalīšanās kavēšanu.

Šie traucējumi izraisa sekojošu intracelulāro jonu iekļūšanu (Ca2+, Na+) un ierosinošā glutamāta izdalīšanos, kas "apburtā loka" mehānismā pastiprina jau esošos bojājumus un Ca2+-atkarīgo šūnu parādību aktivitāti.

Visbeidzot, tiek traucēta neirotransmiteru (serotonīna, noradrenalīna, dopamīna, acetilholīna) izdalīšanās un notiek no kalcija atkarīgi nervu šūnu apoptotiskie procesi.

Izraisošie faktori, kas veicina DIND, ir ar narkotikām saistīti faktori (piemēram, vairāku narkotiku lietošana, neirotoksisku metabolītu veidošanās endogēnā zāļu metabolisma laikā) un ar indivīdu saistīti faktori (vecums, dzimums, gestācijas zāļu iedarbība, antioksidanta statuss, diēta) vai vides apstākļu ietekme (hroniska stress, temperatūra, vides toksīnu un piesārņojuma iedarbība) [14,15].

2. Ar antibiotikām saistītā neirotoksicitāte — vispārīgs izklāsts un patoģenēze

Antibiotikas var izraisīt perifērās vai centrālās nervu sistēmas disfunkciju. Antibiotiku neirogēnās nevēlamās blakusparādības ir biežākas gados vecākiem pacientiem ar nieru un/vai aknu mazspēju un pacientiem ar jau esošām neiroloģiskām novirzēm.

Tāpat kā ar citām blakusparādībām, antibiotiku izraisīti neiroloģiski traucējumi ir potenciāli atgriezeniski, ja tie tiek ātri atpazīti un koriģēti. Pēcantibiotikas perifērās neiropātijas risks rodas, ilgstoši lietojot dažas antibiotikas, piemēram, metronidazolu. Krampji, raustīšanās un halucinācijas ir iespējamas neiroloģiskas nevēlamas blakusparādības, ko galvenokārt izraisa penicilīns, imipenēma-cilastīns, cefalosporīni vai ciprofloksacīns [11].

Tomēr centrālās nervu sistēmas toksicitāte tika pierādīta arī sulfonamīdiem, tetraciklīniem, hloramfenikolam, kolistīnam, aminoglikozīdiem, metronidazolam, izoniazīdam, rifampīnam, etionamīdam, cikloserīnam un dapsonam. Galvaskausa nervu toksicitāte, kas izpaužas kā tuvredzība, redzes neirīts, kurlums, vertigo un troksnis ausīs, bija saistīta ar eritromicīna, sulfonamīdu, tetraciklīnu, hloramfenikola, kolistīna, aminoglikozīdu, vankomicīna, izoniazīda un etambutola lietošanu.

Parestēzijas, motora vājuma vai jušanas traucējumu simptomi, kas tiek uzskatīti par perifērās neiropātijas klīnisku izpausmi, bija saistīti ar penicilīna, sulfonamīdu, hloramfenikola, kolistīna, metronidazola, izoniazīda, etionamīda un dapsona lietošanu.

Neiromuskulārā blokāde un neiromuskulārā spēka pavājināšanās bija saistīta ar tetraciklīnu, polimiksīnu, linkomicīna, klindamicīna un aminoglikozīdu lietošanu.

Ar antibiotikām saistītā neirotoksicitāte ir atkarīga no dozēšanas grafika un aknu un nieru funkcionālā stāvokļa. Ir ziņojumi, ka penicilīna G intravenoza ievadīšana var kaitīgi ietekmēt centrālo nervu sistēmu, ja pieaugušajiem tiek ievadīts vairāk nekā 50 miljoni vienību dienā [16]. Maksimālā ieteicamā imipenēma-cilastīna deva pieaugušajiem ar saglabātu nieru funkciju, kas neizraisa neiroloģiskus traucējumus, ir 4 g dienā, un aplēses liecina, ka krampji, kas rodas pacientiem, kuri lieto šo antibiotiku, rodas 2% gadījumu [17].

Tāpat tika konstatēts, ka fluorhinolonu lietošana ir saistīta ar krampjiem un galvassāpēm 1–2% saņēmēju. Citas neparastas blakusparādības, kas novērotas pacientiem, kuri tika ārstēti ar fluorhinoloniem (ofloksacīnu, sparfloksacīnu), bija orofaciāla diskinēzija un Tureta līdzīgs sindroms [18].

Neiromuskulārā blokāde un intraoperatīvo muskuļu relaksantu darbības pastiprināšanās iespēja ir visizplatītākā aminoglikozīdu neiroloģiskā blakusparādība, taču simptomi tika parādīti arī tetraciklīniem, polimiksīniem, linkomicīnam, klindamicīnam, lai gan daudz mazākā mērā. Tādējādi no aminoglikozīdu lietošanas jāizvairās pacientiem ar iedzimtiem neiromuskulāriem traucējumiem, piemēram, myasthenia gravis [16].

Ototoksicitāte vai vestibulārā disfunkcija ir arī labi zināmas aminoglikozīdu neiroloģiskas blakusparādības. Šie traucējumi parasti ir atkarīgi no devas un biežuma un korelē ar citiem VIII galvaskausa nerva bojājuma riska faktoriem, piemēram, paaugstinātu vecumu, drudzi, anēmiju, sākotnējo kreatinīna līmeni un vienlaicīgu lietošanu. citiem ototoksiskiem līdzekļiem (piemēram, furosemīds, salicilāts) [19–21].

Makrolīdi-eritromicīna un azitromicīna ievadīšana var izraisīt abpusēju dzirdes zudumu vai labirinta disfunkciju un vertigo, un pacientiem ar aknu mazspēju ir īpaši nosliece uz šo traucējumu attīstību.

Vairumā gadījumu šīs komplikācijas tika aprakstītas kā no devas atkarīgas un parasti ir atgriezeniskas 2 nedēļu laikā pēc ārstēšanas pārtraukšanas, lai gan ir arī ziņojumi par neatgriezenisku dzirdes zudumu [22–25].

For more information:1950477648nn@gmail.com