Atbilstošs vingrinājumu līmenis mazina zarnu disbiozi un baldriānskābes palielināšanos, lai uzlabotu neiroplastiskumu un kognitīvo funkciju pēc operācijas pelēm 2. daļa

Valerīnskābes, C3 signālu un glia šūnu atvasinātā neirotrofiskā faktora (GDNF) kritiskā loma zemas intensitātes vingrinājumu ietekmes uz POCD starpniecībā, izmantojot zarnu mikrobiotu pieaugušām pelēm.

Glia šūnas ir visizplatītākās neneironālās šūnas smadzenēs, un tām ir svarīga fizioloģiska un patoloģiska loma nervu sistēmā. Pēdējos gados veiktie pētījumi liecina, ka glia šūnas var ietekmēt atmiņas un kognitīvās funkcijas attīstību un uzturēšanu, atklājumi, kas var pavērt ceļu jaunām pieejām neiroloģisko disfunkciju ārstēšanā.

Gliālās šūnas var iedalīt dažādos veidos, tostarp oligodendrocītos, astrocītos, subependimālās glia šūnās utt. Šīs šūnas pilda dažādas svarīgas funkcijas neironos, piemēram, piedalās nervu vadīšanā, nervu vides stabilitātes uzturēšanā un neironu membrānas regulēšanā. potenciāls. Šīs funkcijas ļauj glia šūnām ietekmēt fizioloģiskos un patoloģiskos procesus smadzenēs, tādējādi ietekmējot kognitīvās spējas.

Pētījumi liecina, ka glia šūnas dažādos veidos ietekmē atmiņas attīstību un uzturēšanu. Piemēram, astrocīti var piedalīties sinaptiskajā plastiskumā, ietekmējot savienojumus un signālu pārraidi starp neironiem. Subependimālās glia šūnas var izdalīt dažādus neirotrofiskus faktorus, lai veicinātu neironu augšanu un attīstību.

Turklāt glia šūnas var ražot arī dažādas neiromodulējošas vielas, piemēram, glutamātu, ATP u.c., kas var tieši vai netieši ietekmēt neironu aktivitātes stāvokli, tādējādi ietekmējot atmiņu un kognitīvās funkcijas.

Pētījumi arī atklāja, ka glia šūnām ir arī svarīga loma dažās neiroloģiskās slimībās. Piemēram, glia šūnu skaits un funkcija tiek ietekmēta pacientiem ar Alcheimera slimību, kas var izraisīt neironu nāvi un izziņas pasliktināšanos. Tāpēc glia šūnu funkcijas un lomas izpēte ir ļoti svarīga neiroloģisko slimību ārstēšanā.

Rezumējot, glia šūnām ir svarīgas fizioloģiskas un patoloģiskas lomas smadzenēs, un tās var ietekmēt atmiņas un kognitīvo funkciju attīstību un uzturēšanu. Šie pētījumi ir pamats jaunām neiroloģisko disfunkciju ārstēšanas metodēm un jaunām idejām smadzeņu darbības mehānisma dziļākai izpratnei. Var redzēt, ka mums ir jāuzlabo atmiņa, un Cistanche deserticola var ievērojami uzlabot atmiņu, jo Cistanche deserticola piemīt antioksidanta, pretiekaisuma un pretnovecošanās iedarbība, kas var palīdzēt samazināt oksidācijas un iekaisuma reakcijas smadzenēs, tādējādi aizsargājot nervu sistēmas veselība. Turklāt Cistanche deserticola var arī veicināt nervu šūnu augšanu un atjaunošanos, tādējādi uzlabojot neironu tīklu savienojamību un darbību. Šie efekti var palīdzēt uzlabot atmiņu, mācīšanos un domāšanas ātrumu, kā arī var novērst kognitīvo disfunkciju un neirodeģeneratīvo slimību attīstību.

Noklikšķiniet uz zināt bagātinātājiem, lai uzlabotu atmiņu

Lai identificētu iespējamos mediatorus zarnu mikrobiotas mācīšanās un atmiņas ietekmei pēc operācijas, un lai noteiktu, vai zarnu mikrobiota ietekmē vingrojumu ietekmi uz operācijas izraisītām neiroiekaisuma reakcijām un traucētu dendrītu arborizāciju, asinīs tika mērītas īsās ķēdes taukskābes (SCFA). SCFA ir zarnu mikrobiotas produkti.

Valerīnskābe bija vienīgais SCFA, kura koncentrācija asinīs bija pazemināta pelēm, kuras pirms operācijas vingroja (6.A attēls). Valerīnskābi palielināja operācija, un šo pieaugumu mazināja slodze pelēm ar operāciju (6.B attēls). Papildus valerīnskābei ķirurģijas pelēm vingrinājumi samazināja propionskābes, sviestskābes un heksānskābes daudzumu, kā arī palielināja etiķskābi, izosviestskābi un izovalērīnskābi.

Valerīnskābes līmeņa paaugstināšanās asinīs bija pozitīvi saistīta ar lactobacillus un anaerotruncus un bija negatīvi saistīta ar Alistipes, kad kontroles peļu un fiziskās slodzes peļu rezultātus analizēja kopā (6. att. E). Saskaņā ar šo korelāciju un kā aprakstīts iepriekš, vingrinājumi samazināja laktobacillus un palielināja Alistipes (papildu attēls S1d).

Interesanti, ka baktērijās, kas bija saistītas ar samazinātu valerīnskābes daudzumu izkārnījumos (6.F attēls), nebija baktērijas, kas bija saistītas ar samazinātu valerīnskābes līmeni asinīs, kas liecina par papildu mehānismiem, lai regulētu valerīnskābes uzsūkšanos zarnās vai metabolismu. valerīnskābi izkārnījumos, transportējot fekālijas uz taisno zarnu. Pelēm, kurām tika pārstādītas vingrošanas peļu fekālijas, baldriāna līmenis asinīs bija zemāks nekā pelēm, kurām tika pārstādīti kontrolpeļu izkārnījumi (papildu attēls S7a).

Citā eksperimentu komplektā mēs atkārtojām konstatējumus, ka vingrošana samazināja valerīnskābi, sviestskābi un heksānskābi pelēm ar operāciju. Valerīnskābes intraperitoneāla injekcija mazināja šo vingrojumu izraisīto samazinājumu (papildu attēls S7b). Interesanti, ka vingrinājumi nemainīja SCFA koncentrāciju izkārnījumos (papildu attēls S7c). SCFA izkārnījumos pelēm, kas pārstādītas ar izkārnījumiem no vingrojošām pelēm, neatšķīrās no pelēm, kas pārstādītas ar kontroles peļu fekālijām (papildu attēls S7d). 

Šie rezultāti apstiprina domu, ka fekāliju SCFA mērīšana var nebūt noderīga, lai atspoguļotu SCFA koncentrāciju asinīs. Mēs nolēmām izpētīt baldriāna skābes iespējamo lomu fiziskās slodzes ietekmē, jo tās koncentrāciju samazināja vingrinājumi sākotnējā stāvoklī vai pēc operācijas. iepriekš aprakstītie atklājumi, pelēm ar operāciju bija nepieciešams ilgāks laiks nekā kontroles pelēm, lai identificētu mērķa lodziņu Barnesmaze testā, un šo efektu vājināja vingrinājumi. Intraperitoneāla valerīnskābes injekcija mainīja vingrinājumu ietekmi (7.A, B att.).

Līdzīgi vingrinājumi bloķēja ķirurģisko peļu darbības traucējumus jaunā objektu atpazīšanas testā, un šī vingrinājuma aizsardzība tika atcelta, intraperitoneāli ievadot baldriņskābi (7. att. C). Tomēr intracerebroventrikulāra baldriāna skābes injekcija ar 1/50 intraperitoneālās injekcijas devu neietekmēja peļu veiktspēju Bārnsa labirintā un jaunos objektu atpazīšanas testos (papildu attēls S8).

Kopumā šie rezultāti liecina, ka valerīnskābju samazināšana asinīs var būt mehānisms vingrojumu izraisītai aizsardzībai pret mācīšanās un atmiņas traucējumiem pēc operācijas. Atbilstoši mācīšanās un atmiņas rezultātiem pelēm, kas pārstādītas ar vingrošanas peļu fekālijām, bija samazinājies C3ar1, C3,Iba{{4 }}, IL-1 un IL-6 hipokampā, salīdzinot ar pelēm, kurām pēc operācijas tika pārstādītas fekālijas no kontroles pelēm (papildu attēls S9a, b, d, f, h).

Vingrinājumi samazināja C3, C3ar, Iba-1 un IL-6hipokampā, un šo samazinājumu bloķēja intraperitoneāla baldriņskābes injekcija pelēm ar operāciju (3.G attēls un papildu attēls S9a, c, e). , g, i). Šie rezultāti liecina, ka valerīnskābes samazināšana asinīs var būt mehānisms fiziskās slodzes izraisītai aizsardzībai pret imūnās un neiroiekaisuma reakcijām smadzenēs pēc operācijas.

Lai noteiktu, vai C3 signalizācijai bija nozīme mācībās un atmiņas pasliktināšanās pēc operācijas, pelēm tika ievadīts intracerebroventrikulārs C3ar antagonists vai agonists. Surgerymice saņēma SB290157, C3ar antagonistu [25], un tas prasīja mazāk laika nekā operācijas pelēm tika ievadīts šķīdinātājs, lai identificētu mērķa lodziņu Bārnsa labirintā. C3ar agonists palielināja operācijas laiku pelēm ar vingrošanu, lai identificētu mērķa lodziņu (7. D, E att.). SB290157 arī uzlaboja ķirurģijas peļu veiktspēju jaunā objektu atpazīšanas testā. C3ar agonists pasliktināja vingrojošo peļu veiktspēju, veicot operāciju jaunā objektu atpazīšanas testā (7.F attēls).

Šie rezultāti liecina par C3 signālu lomu POCD attīstībā. Pelēm, kurām pēc operācijas tika pārstādīti vingrošanas peļu izkārnījumi, bija vairāk jaunizveidotu smadzeņu šūnu, krustojumu starp dendrītu zariem un mugurkaula blīvums nekā pelēm, kurām tika pārstādīti kontroles peļu izkārnījumi (papildu attēls S10a, b, d, f). Vingrinājumi mazināja jaunizveidoto smadzeņu šūnu samazināšanos, krustojumus starp dendrītu zariem un mugurkaula blīvumu hipokampā, un šī vājināšanās tika bloķēta, intraperitoneāli ievadot valerīnskābi pelēm ar operāciju (papildu attēls S10a, c, e, g). Turklāt operācija samazināja postsinaptiskā blīvuma proteīna 95 (PSD95) un sinapsīna -1, divu sinaptisko proteīnu, ekspresiju.

Šo samazinājumu mazināja vingrinājumi. Pelēm, kurām pēc operācijas tika pārstādītas vingrošanas peļu fekālijas, bija paaugstināts PSD95 un sinapsīna-1 līmenis, salīdzinot ar pelēm, kurām tika pārstādīti kontroles peļu izkārnījumi (papildu attēls S11). Šie rezultāti kopā liecina, ka asins baldriāna skābes samazināšana, mainot zarnu mikrobiotu, var būt mehānisms. slodzes izraisītai aizsardzībai pret smadzeņu šūnu ģenēzes samazināšanos un dendrītu arborizāciju pēc operācijas. Mūsu iepriekšējie pētījumi ir parādījuši, ka GDNF samazināšanai ir svarīga loma POCD [6, 26].

Saskaņā ar mūsu iepriekšējo atklājumu [6, 26], operācija samazināja GDNF hipokampā. Vingrinājums bloķēja šo samazinājumu (8.A attēls). Ķirurģiski samazināts GDNF peļu hipokampā, kas pārstādīts ar kontroles peļu fekālijām (8.B att.). Pelēm, kurām tika pārstādītas vingrošanas peļu fekālijas, GDNF koncentrācija hipokampā bija augstāka nekā pelēm, kurām pēc operācijas tika pārstādītas kontrolpeļu fekālijas (8. C attēls).

Intraperitoneāla valerīnskābes injekcija samazināja GDNF līmeni vingrošanas peļu hipokampā ar operāciju (8. D attēls). Šī injekcija palielināja valerikskābes un C3 daudzumu smadzenēs (8.E, F att.). Šie rezultāti kopā ar mūsu iepriekšējiem atklājumiem, ka GDNF spēlē lomu POCD attīstībā [6, 26], liecina, ka GDNF var būt molekula, kas atrodas lejup pa zarnu mikrobiotas izmaiņām, lai vingrošana varētu regulēt POCD attīstību.

Lai atbalstītu šo ideju, GDNF, bet ne termiski inaktivētais GDNF samazināja C3, IL-6 un IL-1 līmeni hipokampā pēc operācijas (8. G–I att.), kas liecina, ka GDNF vājina operācijas izraisīto imūnsistēmu. un iekaisuma reakcijas, kas tiek uzskatītas par svarīgām POCD attīstībai [6, 7].

Zarnu mikrobiotai un valerīnskābei bija nozīmīga loma neslodzes izraisītā neiroiekaisuma mazināšanā un mācīšanās, atmiņas, smadzeņu šūnu veidošanās un dendrītu arborizācijas pasliktināšanās pēc operācijas vecām pelēm.

Tā kā vecums ir POCD riska faktors [1, 2, 5], mēs noskaidrojām, vai tie mehānismi, kas tika identificēti jaunām pieaugušām pelēm, darbojās vecām pelēm POCD gadījumā. Deviņpadsmit mēnešus vecām pelēm ar operāciju bija nepieciešams ilgāks laiks nekā kontroles pelēm, lai identificētu mērķa lodziņu Bārnsa labirinta testā. Šo pieaugumu mazināja vingrinājumi (9.A, B att.). Līdzīgi operācija pasliktināja veco peļu veiktspēju jaunā objektu atpazīšanas testā, un šo traucējumu mazināja vingrinājumi (9. C, D attēls).

Ķirurģijas pelēm, kas pārstādītas ar izkārnījumiem no fiziskās slodzes pelēm, Bārnsa labirintā un jaunajos objektu atpazīšanas testos veica labākus rezultātus nekā ķirurģijas pelēm, kuras pārstādīja ar fekālijām no kontroles pelēm (9. E-G att.). Arī valerīnskābes intraperitoneālā injekcija pasliktināja ķirurģijas peļu veiktspēju ar vingrošanu Bārnsa labirintā un jaunu objektu atpazīšanas testos (9H-J att.). Šie rezultāti liecina, ka vingrinājumi samazina POCD attīstību, mainot zarnu mikrobiotu, un ka valeriskābe var būt šīs ietekmes starpnieks vecām pelēm. Vingrinājumi palielināja veco peļu paraugu daudzveidību (10.A, B att.).

Ķirurģija samazināja zarnu mikrobiotas daudzveidību vecām kontroles pelēm, un šo samazinājumu mazināja vingrinājumi (10. C–H att.). Vingrošanas peļu vai ķirurģijas peļu zarnu mikrobiotā, kas pārstādīta ar vingrošanas peļu fekālijām, bija liels Bacteroidetes un Bacteroidales daudzums, savukārt kontroles peļu zarnu mikrobiotā vai ķirurģijas peļu zarnu mikrobiotā, kas pārstādīta ar kontrolpeļu fekālijām, bija liels daudzums Clostridiales, Clostridia un Firmicutes (Supplementary F. S12).

Šie rezultāti liecina, ka vingrošana palielina zarnu mikrobiotas daudzveidību un stabilizē ķirurģijas peļu zarnu mikrobiotu. Lai gan vingrinājumi pirms operācijas nemainīja valerīnskābi, vingrošana samazināja baldriīnskābi ķirurģijas pelēm (6. C, E attēls). Līdzīgi kā konstatējumi jaunām pieaugušām pelēm, operācija samazināja GDNF hipokampā. Šo samazinājumu mazināja vingrinājumi (11.A attēls). Operācija palielināja C3, C3ar, Iba-1, IL-1 un IL-6 ekspresiju. Šos pieaugumus mazināja vingrinājumi (11. B–E att.). Turklāt ķirurģija samazināja smadzeņu šūnu veidošanos un mugurkaula blīvumu, kā arī vingrošanai rezervēto smadzeņu šūnu veidošanos un mugurkaula blīvumu ķirurģijas pelēm (11. F–I. att.). Visbeidzot, operācija samazināja PSD95 un sinapsīna ekspresiju{10}}.

Vingrinājums bloķēja šo samazinājumu (papildu attēls S13). Šie rezultāti liecina, ka patoloģiski procesi, kas ir līdzīgi jaunām pelēm, pēc operācijas notiek vecām pelēm un ka šos procesus, tostarp neiroiekaisumu, augšanas faktora ekspresijas samazināšanos un dendrīta arborizācijas traucējumus, var kavēt arī vingrinājumi.

DISKUSIJA

Mūsu rezultāti liecina, ka zemas intensitātes vingrinājumi mazina operācijas izraisītos mācīšanās un atmiņas traucējumus, kā to novērtēja Barnesmaze un jauni objektu atpazīšanas testi. Šie labvēlīgie efekti radās gan jauniem pieaugušajiem, gan vecām pelēm. Fiziskās aktivitātes spējas ir saistītas ar labāku garīgā stāvokļa saglabāšanu pēc operācijas cilvēkiem [18]. Nav ziņots par vingrinājumu ietekmi uz POCD vispārējā populācijā.

Interesanti, ka mūsu rezultāti parādīja, ka vidējas un augstas intensitātes vingrinājumi nepasargāja peles no mācīšanās un atmiņas traucējumiem pēc operācijas, kas liecina, ka aizsargājošs ir tikai atbilstošs vingrinājumu līmenis. Saskaņā ar šiem funkcionālajiem datiem šis vingrinājumu līmenis mazināja neiroinflammatoriskās reakcijas uz operāciju. Neiro iekaisums tiek uzskatīts par kritisku patoloģisku procesu POCD [6, 7].

Turklāt vingrošana novājināja ķirurģijas izraisītu smadzeņu šūnu ģenēzes un dendritikarborizācijas samazināšanos, mācīšanās un atmiņas strukturālo pamatu [14, 22]. Iepriekšējie pētījumi liecina par saistību starp mācīšanās un atmiņas disfunkciju un zarnu disbiozi pēc operācijas[11–13]. Mūsu pētījumi parādīja, ka pelēm, kurām tika pārstādītas vingrošanas peļu fekālijas, bija labāki rezultāti Bārnsa labirinta un jauno objektu atpazīšanas testos nekā pelēm, kurām pēc operācijas tika pārstādīti fekālijas no kontroles pelēm. Pārstādot fekālijas no kontroles pelēm vai pelēm ar operāciju, kontroles pelēm tika konstatēta atbilstošā zarnu mikrobiota.

Ķirurģisko peļu fekāliju saņēmējiem, bet ne tiem, kas saņēma fekāliju transplantāciju no kontroles pelēm, attīstījās mācīšanās un atmiņas disfunkcija, salīdzinot ar kontroles pelēm bez fekāliju transplantācijas. Pelēm, kurām tika pārstādītas vingrošanas peļu fekālijas, bija samazināta neiroinflammatoriskā reakcija un palielināta smadzeņu šūnu ģenēze un dendritikarborizācija. Turklāt ķirurģija samazināja zarnu mikrobiotu daudzveidību un vingrinājumi stabilizēja zarnu mikrobiotu pēc operācijas. Šie rezultāti sniedz tiešus pierādījumus tam, ka zarnu mikrobiota pēc operācijas var veicināt mācīšanās un atmiņas disfunkciju pēc operācijas un ka vingrinājumi var ietekmēt zarnu mikrobiotu, lai samazinātu neiroiekaisuma reakcijas un saglabātu mācīšanos, atmiņa, smadzeņu šūnu ģenēze un dendritikarborizācija.

Zarnu mikrobiota ražo SCFA, kas var ietekmēt dažādas smadzeņu funkcijas, tostarp mācīšanos un atmiņu [27, 28]. Tomēr iepriekšējos pētījumos bieži tiek apsvērta dažu SCFA izmantošana kā ietekmes grupa [29–31]. Mūsu rezultāti liecina par valerīnskābes samazināšanās ietekmi uz vingrojumu ietekmi, jo fiziskās aktivitātes samazināja valerīnskābes līmeni asinīs sākotnējā stāvoklī un pēc operācijas. Pelēm, kuras pārstādīja ar vingrošanas peļu izkārnījumiem, tika samazināta baldriņskābe. Lai gan fiziskās aktivitātes mainīja citu SCFA, piemēram, propionskābes, koncentrāciju jaunām pieaugušām pelēm, kurām tika veikta operācija, valerīnskābe bija vienīgais SCFA, kura koncentrāciju asinīs samazināja vingrojot vecām pelēm ar operāciju.

Atbalstot valerīnskābes lomu vingrojumu iedarbībā, intraperitoneāla valerīnskābes injekcija pasliktināja jaunu pieaugušo un vecu peļu mācīšanos un atmiņu vingrošanas un operācijas laikā. Valerīnskābe arī palielināja iekaisuma reakcijas un traucēja smadzeņu šūnu ģenēzi un dendrītu arborizāciju. Kopā šie rezultāti liecina par valericīda kaitīgo ietekmi uz smadzenēm. Tomēr intracerebroventrikulāri injicēta valerīnskābe 1/50 intraperitoneāli injicētas devas neietekmēja mācīšanos un atmiņu. Šī deva tika izvēlēta, jo smadzenes veido aptuveni 2% no kopējā ķermeņa svara.

Iespējams, ka ar šo pieeju neizdosies izraisīt mācīšanos un atmiņas traucējumus, jo valerīnskābe var šķērsot hematoencefālisko barjeru [27, 32]. Saskaņā ar šo ideju mūsu pētījumā smadzeņu audos tika konstatēta valerīnskābe un intraperitoneāla valerīnskābes injekcija smadzenēs palielināja valerīnskābi. Tādējādi mazais valerīnskābes daudzums, kas injicēts smadzenēs, var šķērsot hematoencefālisko barjeru, lai tiktu pārdalīts citos audos un orgānos, kas samazina valerīnskābes koncentrāciju smadzenēs.

Papildu lielas valerīnskābes devas, kas tika ievadītas smadzenēs, netika veiktas, jo nešķiet, ka šī pieeja sniegs skaidrus pierādījumus par to, vai valerīnskābe tieši ietekmē smadzenes un ietekmē smadzenes. Jāatzīmē, ka valerīnskābes intraperitoneāla injekcija nepalielināja valeriķskābes līmeni peļu asinīs, veicot vingrinājumus un operācijas. Šis rezultāts var būt paredzams, jo asinis tika savāktas 7 dienas pēc pēdējās valerīnskābes injekcijas (7 dienas pēc operācijas). Tomēr valerīnskābes daudzums smadzeņu garozā tika palielināts 24 stundas pēc pēdējās intraperitoneālās valerīnskābes injekcijas, kas liecina, ka šīs injekcijas palielina valerīnskābes daudzumu audos un orgānos.

Tāpat nav nekas neparasts, ka iepriekšējos pētījumos SCFA mēra izkārnījumos, lai noteiktu to ietekmi uz dažādiem orgāniem [33, 34]. Mūsu rezultāti parādīja, ka SCFA koncentrācija izkārnījumos bija daudz augstāka nekā asinīs, kas atbilst iepriekšējam konstatējumam, ka tikai neliela SCFA daļa izkārnījumos var nokļūt cirkulācijā gutabsorbcijas regulēšanas un aknu metabolisma dēļ [28]. Turklāt mūsu pētījums parādīja, ka operācija un vingrinājumi mainīja dažādu SCFA koncentrāciju asinīs, bet nemainīja SCFA izkārnījumos.

Tādējādi ir svarīgi izmērīt SCFA asinīs, pētot to lomu dažādos orgānos. Ir zināma salīdzinoši ierobežota informācija par to, kā SCFA ietekmē šūnu aktivitāti un darbību. Jaunākie pētījumi liecina, ka SCFA iedarbojas uz saviem receptoriem vai mērķa proteīniem, lai aktivizētu intracelulāros signalizācijas ceļus, piemēram, kodolfaktoru κB, lai regulētu imūnās un iekaisuma reakcijas. SCFA var izraisīt arī gēnu ekspresijas epiģenētisko regulēšanu, tostarp augšanas faktoru ekspresiju [27, 28]. Mūsu rezultāti liecina, ka šie pakārtotie notikumi var veicināt vingrojumu un valerīnskābes ietekmi uz mācīšanos un atmiņu pēc operācijas. Vingrinājumu novājināta operācijas izraisīta neiroiekaisuma un GDNF samazināšana.

Valerīnskābe bloķēja šos vingrinājumu efektus. Mēs esam parādījuši, ka GDNF var spēlēt lomu POCD iepriekšējos pētījumos, jo ķirurģija samazina GDNF un ka intracerebroventrikulāra GDNF injekcija mazina mācīšanās un atmiņas disfunkciju grauzējiem ar operāciju [6, 26]. Saskaņā ar šo GDNF lomu un zināšanām, ka neiroiekaisumi ir kritiski POCD [6, 7], mēs šajā pētījumā parādījām, ka GDNF samazināja neiroiekaisumus pēc operācijas. Svarīga molekula lejpus valerīnskābes, kas ietekmē mācīšanos un atmiņu, var būt C3 signalizācija. Operācijapalielināts C3 un C3ar. Vingrinājumi mazināja šo pieaugumu. Intraperitoneālā valerīnskābe bloķēja slodzes ietekmi uz C3ar un C3 ekspresiju.

Intraperitoneālā valerīnskābe palielināja C3 kontroles peļu smadzenēs. Vēl svarīgāk ir tas, ka C3 antagonists SB290157 [25] bloķēja operācijas izraisītu mācīšanos un atmiņas disfunkciju. C3 agonists pasliktināja peļu mācīšanos un atmiņu ar vingrinājumiem un operācijām. Šie rezultāti liecina, ka C3 signalizācija ir svarīga mācīšanās un atmiņas disfunkcijai pēc operācijas. Saskaņā ar mūsu atklājumiem tikko publicēts pētījums parādīja, ka vecām pelēm pēc pētnieciskās laparotomijas ir palielinājies C3 līmenis hipokampā un ka kompstatīns, C3 inhibitors, pēc operācijas vājina mācīšanās un atmiņas disfunkciju. [35]. Kompstatīns ir peptīdu inhibitors, un tā hematoencefālisko barjeru caurlaidība nav zināma [24]. Iepriekšējā pētījumā kompstatīns tika ievadīts sistēmiski [35].

Nav skaidrs, vai labvēlīgās ietekmes uz smadzenēm un zarnu mikrobiotu ietekme ietekmē smadzenes. Jo īpaši mūsu rezultāti liecina, ka vingrinājumi uztur astrocītus A2 fenotipiskā formā, jo tas samazina C3 un palielina GDNF ekspresiju, kas ir iespējams šūnu mehānisms vingrošanas labvēlīgajai iedarbībai. Mēs apkopojām 7 līdz 10 donoru izkārnījumus, lai sagatavotu fekāliju šķīdumus transplantācijai, kā aprakstīts iepriekš [36]. ]. Šī metode labi neaptver individuālo zarnu mikrobiotas atšķirību ietekmi [37], bet nodrošina izcilu konkrētā stāvokļa zarnu mikrobiotas attēlojumu visiem saņēmējiem. Šajā pieejā jāsaglabā saņēmēja atbildes individuālās atšķirības. 

Turklāt šī metode neprasa patvaļīgu sakritību starp saņēmējiem un donoriem. Fekāliju šķīdums tika uzklāts saņēmējiem ar kuņģa caurumu un klizmu. Šī lietošanas metode ātri un efektīvi izveidoja transplantēto zarnu mikrobiotu saņēmējiem mūsu provizoriskajā pētījumā, iespējams, tāpēc, ka klizmas uzklāto mikrobiotu neietekmēs skābes šķīdums un šķīdums, kas satur dažādus fermentus vai ķīmiskas vielas augšējā kuņģa-zarnu traktā.

Mūsu pētījumi parādīja, ka vingrinājumi pirms operācijas mazināja peļu mācīšanās un atmiņas traucējumus ar operāciju. Tomēr vingrinājumi neietekmēja kontroles peļu mācīšanos un atmiņu. Ir pierādīts, ka vingrinājumi uzlabo dažādu slimību modelētu dzīvnieku mācīšanos un atmiņu [38, 39]. Tomēr vingrinājumu ietekme uz kontroles dzīvniekiem nav konsekventa: ir ziņots gan par labvēlīgu, gan nekādu ietekmi uz mācīšanos un atmiņu [40–42].

Konkrētāk, tika identificēti četri pētījumi, kuros tika izmantoti Bārnsa labirints un/vai jauni objektu atpazīšanas testi, lai novērtētu mācīšanos un atmiņu kontroles pelēm ar vai bez fiziskas slodzes. Viens pētījums parādīja, ka pieaugušām kontroles žurkām viena vingrošanas epizode bija ar 60–70% maksimālo netiešo skābekļa uzņemšanu. 30 minūtēm tūlīt pēc jauna objektu atpazīšanas testa apmācības sesijas bija labāka atmiņas veiktspēja, kas tika novērtēta 7 dienas, bet ne 1 dienu vai 14 dienas pēc apmācības sesijas [43]. Šis otrais pētījums parādīja, ka brīvprātīga vingrošana 4 nedēļas neietekmēja mācīšanos un atmiņu, ko novērtēja Bārnsa Maze un jaunos objektu atpazīšanas testos kontroles žurkām [44].

Divos citos pētījumos tika iegūti dati, ka peldēšana uzlaboja veco žurku atmiņu, ko novērtēja ar jauniem objektu atpazīšanas testiem [45, 46]. Iespējamais šīs nekonsekvences izskaidrojums ir tāds, ka ir nepieciešams atbilstošs vingrinājumu līmenis, lai nodrošinātu labvēlīgu ietekmi uz kontroles pelēm, kā tas parādīts šajā pētījumā, lai novērstu operācijas izraisītu mācīšanos un atmiņas disfunkciju.

Šis vingrinājumu līmenis netika īpaši meklēts, jo šī pētījuma uzmanības centrā nav noteikt, vai vingrinājumi uzlabo mācīšanos un atmiņu kontroles pelēm. Mūsu atklājumiem var būt nozīmīga klīniska ietekme. Pirmkārt, šis pētījums sniedza pierādījumus, kas liecina, ka piemēroti vingrinājumu līmeņi ir izdevīgi. Var nebūt grūti saprast, ka pārmērīga izsīkšana var nenākt par labu veselībai. Tā kā katram indivīdam ir atšķirīga vingrošanas jauda, ​​ir prātīgi noteikt indivīda maksimālo vingrojumu spēju un izmantot individuālu vingrojumu protokolu, kā mēs to darījām šajā pētījumā.

Šo metodi izmanto klīniskās situācijās, ja fiziskās slodzes labvēlīgā ietekme ir pierādīta cilvēkiem. Otrkārt, mūsu atklājumi ir ierosinājuši vairākas iespējamās iejaukšanās POCD samazināšanai, piemēram, fekāliju transplantācija un C3 signālu antagonizācija. Treškārt, mūsu pētījums liecina par valerīnskābes kaitīgo lomu. Lai gan valerīnskābei nav antagonistu, var tikt izstrādāti šie antagonisti vai metodes, lai samazinātu valerīnskābes koncentrāciju asinīs. Mūsu pētījumam ir ierobežojumi. Mūsu pētījums liecina par baldrijskābes iespējamo kaitīgo ietekmi uz smadzenēm.

Tomēr mēs neesam noteikuši detalizētus valerīnskābes mehānismus, lai izraisītu šo efektu, izņemot pierādījumus, kas liecina, ka C3 signālu aktivizēšana var būt pakārtots notikums. Mēs arī koncentrējāmies uz zemas intensitātes vingrinājumu labvēlīgās ietekmes mehānismu izpēti, bet nenoskaidrojām, kāpēc augstākas intensitātes vingrinājumiem nav labvēlīgas ietekmes uz operācijas izraisītu mācīšanos un atmiņas disfunkciju. Šīs neveiksmes mehānismu noteikšana var sniegt ieskatu vingrinājumu fizioloģijā un patofizioloģijā un noteikt iespējamos mērķus, kas jānovērš, lai augstākas intensitātes vingrinājumi būtu aizsargājoši. Tomēr šķiet, ka nepieciešamība pēc šīs noteikšanas nav liela, jo zemas intensitātes vingrinājumi ir aizsargājoši un viegli sasniedzami.

Kopumā mūsu pētījums liecina, ka zemas intensitātes vingrinājumi var stabilizēt zarnu mikrobiotu pēc operācijas. Šis efekts samazina valericīdu asinīs, kas pēc tam uztur augšanas faktoru, piemēram, GDNF, veidošanos un inhibē neiroiekaisumus (12. attēls). Veselīgas zarnu mikrobiotas transplantācija un C3 signālu antagonizācija var būt potenciāla iejaukšanās, lai samazinātu mācīšanās un atmiņas disfunkciju pēc operācijas.

For more information:1950477648nn@gmail.com