Koagulācija, proteāzes aktivētie receptori un diabētiskā nieru slimība: mācības no pelēm ar ENOS deficītu

Dubultā PAR1 un PAR2 blokāde diabēta pelēm ar samazinātu eNOS

Mēs esam pierādījuši, ka PAR1 un PAR2 kopīgi veicina DKD patoģenēzi (Mitsui et al. 2020). Šajā pētījumā kā DKD modelis tika izmantotas I tipa diabētiskās Akita peles, kas heterozigotas pret eNOS (Ins2Akita/+; eNOS+/-). Šīs peles 4 nedēļas tika ārstētas ar nesēju, PAR1 antagonistu (E5555, 60 mg/kg/dienā), PAR2 antagonistu (FSLLRY, 3 mg/kg/dienā) vai E5555 + FSLLRY. Tikai PAR1 vai PAR2 antagonista ievadīšana mazināja glomerulāru bojājumus, piemēram, mezangiālo paplašināšanos un kolagēna IV nogulsnēšanos, salīdzinot ar nesēja ievadīšanu. Tika novērota gan PAR1, gan PAR2 inhibīcijas sinerģiska terapeitiskā iedarbība, un urīna albumīna un kreatinīna attiecība tika ievērojami samazināta, ja gan PAR1, gan PAR2 tika bloķēti ar E5555 +

Wecistanche atbalsta dienests - lielākā cistanche eksportētāja Ķīnā:

E-pasts:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel.:+86 15292862950

Iegādājieties sīkāku informāciju par specifikācijām:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

KLIKŠĶINIET ŠEIT, LAI IEGŪTU DABĪGU ORGANISKO CISTANŠES EKSTRAKTU AR 25% EHINAKOZĪDU UN 9% AKTEOZĪDU NIERU FUNKCIJAI

FSLLRY salīdzinājumā ar transportlīdzekļu administrāciju. Turklāt E5555 + FSLLRY veiktā dubultā PAR1 un PAR2 blokāde sinerģiski uzlaboja histoloģiskos bojājumus, tostarp mezangiālo paplašināšanos, glomerulāro makrofāgu infiltrāciju un IV tipa kolagēna nogulsnēšanos. Tika samazināts arī ar iekaisumu un fibrozi saistīto gēnu ekspresijas līmenis nierēs (1.

Mēs koncentrējāmies uz PAR1 un PAR2 agonistu pro-iekaisuma iedarbību uz cilvēka endotēlija šūnām (Mitsui et al. 2020). Rezultāti parādīja, ka stimulēšana gan ar PAR1, gan PAR2 agonistiem sinerģiski palielināja MCP1 un PAI1 mRNS ekspresijas līmeni. PAR1 agonista iedarbību bloķēja NF-κB inhibitors, savukārt PAR2 agonista iedarbību bloķēja NF-kB un MAPK inhibitori. PAR1 un PAR2 kopīgi veicina asinsvadu iekaisumu un DKD, izmantojot dažādus signalizācijas ceļus (3. attēls).

Wecistanche atbalsta dienests - lielākā cistanche eksportētāja Ķīnā:

E-pasts:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel.:+86 15292862950

Iegādājieties sīkāku informāciju par specifikācijām:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

KLIKŠĶINIET ŠEIT, LAI IEGŪTU DABĪGU ORGANISKO CISTANŠES EKSTRAKTU AR 25% EHINAKOZĪDU UN 9% AKTEOZĪDU NIERU FUNKCIJAI

Secinājums

Šajā pārskatā mēs koncentrējāmies uz saistību starp koagulācijas proteāzes-PAR ceļu un eNOS deficītu diabēta pelēm. Zema eNOS ražošana ir saistīta ar hiperkoagulāciju un palielinātu PAR signalizāciju, kas ir kaitīga DKD gadījumā. Šie atklājumi var norādīt uz to patoloģisko lomu progresējošā vai vēlākā DKD fāzē (piemēram, ar nieru mazspēju un/vai masīvu proteīnūriju). Perorālie FXa inhibitori tiek plaši izmantoti trombozes profilaksei (Patel et al. 2011; Robertson et al. 2015). To izmantošana DKD ārstēšanā ir daudzsološa iespēja. Turklāt dažus PAR1 antagonistus, tostarp atopaksāru un vorapaksāru, var izmantot prettrombocītu terapijā, lai novērstu akūtu koronāro sindromu (Goto et al. 2010; Tricoci et al. 2012). Turklāt ir vērojams ievērojams progress PAR2 antagonistu izstrādē (Lim et al. 2013; Cheng et al. 2017; Jiang et al. 2018), un tie var būt jaunas terapijas iespējas, lai ārstētu pacientus ar DKD.

Pateicības

Šo pētījumu atbalstīja Gonryo Medical Foundation. Mēs vēlamies pateikties Editage (https://www. editage.com) par rediģēšanu angļu valodā. Interešu konflikts Autori paziņo, ka nav interešu konflikta.

Atsauces

Afkarian, M., Sachs, MC, Kestenbaum, B., Hirsch, IB, Tuttle, KR, Himmelfarb, J. & de Boer, IH (2013)

Nieru slimība un paaugstināts mirstības risks 2. tipa diabēta gadījumā. J. Am. Soc. Nephrol., 24, 302-308. Azushima, K., Gurley, SB & Coffman, TM (2018)

Diabētiskās nefropātijas modelēšana pelēm. Nat. Rev. Nephrol., 14, 48-56. Brosius, FC, Alpers, CE, Bottinger, EP, Breyer, MD, Coffman, TM, Gurley, SB, Harris, RC, Kakoki, M., Kretzler, M., Leiter, EH, Levi, M., McIndoe, RA , Sharma, K., Smithies, O., Susztak, K., et al. (2009) Diabētiskās nefropātijas peles modeļi. J. Am. Soc. Nephrol., 20, 2503-2512.

Camerer, E., Huang, W. & Coughlin, SR (2000) No audu faktora un faktora X atkarīga proteāzes aktivētā receptora 2 aktivācija ar VIIa faktoru. Proc. Natl. Akad. Sci. ASV, 97, 5255-5260. Chen, D. & Dorling, A. (2009)

Trombīna kritiskā loma akūtā un hroniskā iekaisumā. J. Thromb. Haemost., 7 Suppl 1, 122-126. Cheng, H., Wang, H., Fan, X., Paueksakon, P. & Harris, RC (2012) Endotēlija slāpekļa oksīda sintāzes aktivitātes uzlabošana aizkavē diabētiskās nefropātijas progresēšanu db/db pelēm. Kidney Int.,

82, 1176-1183. Cheng, RKY, Fiez-Vandal, C., Schlenker, O., Edman, K., Aggeler, B., Brown, DG, Brown, GA, Cooke, RM, Dumelin, CE, Doré, AS, Geschwindner, S. , Grebner, C., Hermansson, NO, Jazayeri, A., Johansson, P., et al. (2017) Strukturāls ieskats proteāzes aktivētā receptora 2 allosteriskajā modulācijā. Nature, 545, 112-115.