Zaļās tējas epigallokatehīna-3-gallāts (EGCG) ar mērķa proteīnu nepareizu salocīšanu zāļu atrašanā neirodeģeneratīvām slimībām, 1. daļa

Abstract:

Zaļās tējas galvenā bioaktīvā savienojuma epigallokatehīna-3-gallāta (EGCG) potenciāls ārstēt neirodeģeneratīvas slimības (ND) ir labi dokumentēts. Daudzi atklājumi liecina, ka EGCG mērķis ir olbaltumvielu nepareiza salocīšana un agregācija, kas ir izplatīts cēlonis un patoloģisks mehānisms daudzās ND.

In den letzten Jahren haben Forscher herausgefunden, dass Targeting-Proteine ​​möglicherweise an unserem Gedächtnis beteiligt sind. Targeting-Protein ist ein wichtiges intrazelluläres Protein, dessen Funktion vermutlich an der Signalübertragung zwischen Neuronen und der Gedächtnisbildung beteiligt ist. Daher ist das Verständnis der Beziehung zwischen gezielten Proteinen und dem Gedächtnis von großer Bedeutung für die eingehende Forschung zur Bildung des Gedächtnisses und zur Verbesserung des Gedächtnisses.

Untersuchungen zeigen, dass Anomalien in den Zielproteinen zu Problemen wie Gedächtnisstörungen und kognitivem Verfall führen können. Beispielsweise werden die Konzentrationen gezielter Proteine ​​im Gehirn von Alzheimer-Patienten erheblich erhöht, was sich wahrscheinlich auf die Verbindungen und die Übertragung zwischen Neuronen und damit auf das ährktennivend. Andere Studien haben gezeigt, dass mäßig aktive Targeting-Proteine ​​dabei helfen, empfindliche neuronale Verbindungen zu fördern und das Gedächtnis und die kognitiven Fähigkeiten zu verbessern.

Wenn wir arī unser Gedächtnis verbessern wollen, gibt es Möglichkeiten, einen moden Spiegel an gezielten Proteinen aufrechtzuerhalten. Halten Sie beispielsweise ein gewisses Maß an körperlicher Aktivität aufrecht, sorgen Sie für ausreichend Schlaf und Ernährung und führen Sie ein Training durch, um die kognitiven Fähigkeiten zu verbessern usw. Diese Methoden können uns dabei helfen, ein moders Maß an gezielten Proteinen aufrechtzuerhalten und so unser Gedächtnis und unsere kognitiven Fähigkeiten zu fördern.

Kurz gesagt, die Beziehung zwischen gezielten Proteinen und dem Gedächtnis verdient unser tiefgreifendes Verständnis und unsere Erforschung. Wenn wir diesen Zusammenhang verstehen, können wir unser Gedächtnis und unsere kognitiven Fähigkeiten besser schützen und verbessern, was zu einem gesünderen, erfüllteren und glücklicheren Leben führt. Es ist ersichtlich, dass wir das Gedächtnis verbessern müssen, und Cistanche deserticola kann das Gedächtnis erheblich verbessern, da Cistanche deserticola ein traditionelles chinesisches Arzneimittel ist, das viele einzigartige, das viele einzigartige. Die Wirksamkeit von Cistanche deserticola beruht auf den zahlreichen darin enthaltenen Wirkstoffen, darunter Gerbsäure, polisaharīds, flavonoidglykoside usw. Diese Inhaltsstoffe können die Gesundheit des Gehirns auf verschiedene Weise fördern.

Noklikšķiniet uz Zināt īstermiņa atmiņu, kā uzlabot

Vairāki pētījumi ir parādījuši, ka EGCG mijiedarbojas ar nepareizi salocītu proteīnu, piemēram, amiloīda beta-peptīdu (A), kas saistīts ar Alcheimera slimību (AD), un -sinukleīnu, kas saistīts ar Parkinsona slimību (PD).

Līdz šim ND ir nopietna sabiedrības veselības problēma, kas rada finansiālu slogu veselības aprūpes sistēmām visā pasaulē. Lai gan pašreizējās ārstēšanas metodes nodrošina simptomātisku atvieglojumu, tās neaptur vai pat palēnina šo postošo traucējumu progresēšanu. Tāpēc ir steidzami jāizstrādā efektīvas zāles šīm neārstējamajām slimībām.

Paredzams, ka proteīna nepareizas locīšanas mērķa noteikšana var kalpot kā terapeitiska stratēģija daudzām ND, jo olbaltumvielu nepareiza locīšana ir izplatīts neirodeģenerācijas cēlonis. Šajā kontekstā EGCG var piedāvāt lielas potenciālas iespējas narkotiku atklāšanā ND.

Tāpēc šajā pārskatā kritiski aplūkota EGCG loma ND zāļu atklāšanā un sniegta atjaunināta informācija par zinātniskiem pierādījumiem, ka EGCG var izmantot, lai ārstētu daudzus no šiem letālajiem smadzeņu darbības traucējumiem.

Atslēgas vārdi: dabīgie produkti; epigallokatehīns{0}}galāts; katehīni; neiroprotektīvs; anti-neirodeģeneratīvs; anti-amiloidogēns; nepareizi salocīti proteīni; amiloīds-; -sinukleīns; Alcheimera slimība; Parkinsona slimība.

1. Ievads

Neirodeģeneratīvās slimības (ND) ir globāls sabiedrības veselības apdraudējums un milzīgs finansiāls slogs veselības aprūpes sistēmām, nemaz nerunājot par lielām grūtībām sabiedrībai un ģimenēm [1–3].

Pašlaik nav efektīvas ND ārstēšanas, un pašreizējās terapijas tikai atvieglo simptomus. Tādējādi ir steidzami vajadzīgas jaunas, drošākas un efektīvākas zāles [4,5]. Dabiskie produkti (NP) un to unikālā polifarmakoloģija sniedz ievērojamas priekšrocības zāļu atklāšanā, īpaši daudzfaktoru un sarežģītu ND ārstēšanā [6–9].

Dabiskais savienojums epigallokatehīna-3-gallāts (EGCG) ir plaši pētīts un pētīts, lai noteiktu tā terapeitisko potenciālu attiecībā uz ND [10,11]. EGCG ir zaļajā tējā atrodams uztura polifenols ar spēcīgu antioksidantu un pretiekaisuma iedarbību un spēju modulēt vairākus mērķus, kas saistīti ar daudzu hronisku slimību, tostarp vēža, sirds un asinsvadu slimību, diabēta un ND, patoģenēzi [12].

Ir ziņots par EGCG neiroprotektīvo iedarbību uz vairākām ND, tostarp Alcheimera slimību (AD) un Parkinsona slimību (PD), kas ir divas visbiežāk sastopamās ND [10, 13].

ND patoģenēzei ir kopīgi daudzi fundamentāli procesi, kas saistīti ar progresējošu neironu disfunkciju un nāvi, kā daži no tiem ir olbaltumvielu nepareiza locīšana, oksidatīvs stress, apoptoze un neiroiekaisumi [14, 15].

Tikmēr EGCG ir vairāku mērķu darbības veids (1. attēls), un tas sinerģiski iedarbojas pret olbaltumvielu nepareizu salocīšanu, oksidatīvo stresu, apoptozi un neiroiekaisumiem. Patiešām, tagad ir atzīts, ka EGCG lomu ND pārvaldībā var saistīt ar tā antioksidanta, pretiekaisuma, anti-apoptotiskām un anti-amiloidogēnajām īpašībām [16].

Daudzu ND patoloģiskā pazīme ir nepareizi salocītu proteīnu agregātu uzkrāšanās smadzenēs [17, 18]. Arvien vairāk pierādījumu liecina, ka proteīnu nepareizas locīšanas mērķēšana ir daudzsološa stratēģija ND novēršanai. Olbaltumvielu nepareiza locīšana un agregācija ir galvenie neirodeģenerācijas cēloņi, padarot to modulāciju par iespējamu mērķi ND profilaksei [17, 19, 20].

Olbaltumvielu nepareiza locīšana un no tā izrietošā pašsavienošanās toksiskos oligomēros un amiloīda nogulsnēs tagad tiek uzskatīti par galvenajiem elementiem daudzu ND etioloģijā, tostarp ļoti izplatītām, piemēram, AD un PD, kā arī retākiem traucējumiem, piemēram, prionslimībām [21– 23].

Lai gan katrs ND ir saistīts ar novirzēm dažādu olbaltumvielu locīšanas procesā, šķiet, ka molekulārie ceļi, kas izraisa nepareizu locīšanu un agregāciju, ir līdzīgi. Šie atklājumi liecina, ka varētu būt iespējama kopēja ND terapija [24].

Pētījumi atklāja, ka EGCG var mijiedarboties ar dažādām olbaltumvielām, kas saistītas ar nepareizu olbaltumvielu salocīšanu, piemēram, A, tau, -sinukleīnu (-syn), transtiretīnu (TTR) un huntingtīnu [25–28].

Šis pārskats attiecas uz EGCG pētījumu ieguldījumu neirodeģeneratīvo slimību zāļu atklāšanā. Mēs sākam, apkopojot pieejamos datus par šūnu un dzīvnieku ND modeļiem, kas atbalsta EGCG terapeitisko lomu. Pēc tam mēs koncentrējamies uz olbaltumvielu nepareizu salocīšanu kā vienu no daudzsološākajiem ND ārstēšanas mērķiem, izmantojot EGCG.

2. Neirodeģeneratīvas slimības

ND ir viena no visizplatītākajām veselības problēmām, kas skar miljoniem cilvēku visā pasaulē [29]. Turklāt pieaug to personu skaits, kas dzīvo ar tādām ND kā AD un PD, negatīvi ietekmējot ģimenes, kopienas un veselības aprūpes sistēmas visā pasaulē [1,2].

Šie traucējumi kļūst ļoti izplatīti, daļēji cilvēku dzīves ilguma globālā pieauguma dēļ, jo ND ir no vecuma atkarīgi traucējumi [30, 31]. Patiešām, novecošana ir galvenais riska faktors lielākajai daļai ND [32]. Šo slimību ietekme turpmākajās desmitgadēs vēl vairāk palielināsies, jo cilvēki dzīvos ilgāk [31].

ND ir izplatītas hroniskas slimības, kurām parasti raksturīgs progresīvs smadzeņu vai perifērās nervu sistēmas neironu funkciju zudums un nāve [15]. Lai gan ND atšķiras pēc to klīniskās izpausmes, tām ir vairāki kopīgi patoloģiski mehānismi, kuriem raksturīgi vairāki mērķi. Pamatā esošie patobioloģiskie procesi lielā mērā ir kopīgi, un lielākā daļa no tiem ir saistīti ar patoloģisku olbaltumvielu nogulsnēšanos to sākumā, un visiem ir kopīgs un raksturīgs neironu deģenerācijas modelis anatomiski vai funkcionāli saistītos reģionos [14].

Šī ideja, ka dažādām ND ir kopīgs cēlonis un patoloģiskais mehānisms, apstiprina, ka varētu būt iespējama kopēja terapeitiskā stratēģija šiem postošajiem traucējumiem [24]. AD, PD, amiotrofiskā laterālā skleroze (ALS) un Hantingtona slimība (HD) ir tikai daži ND piemēri. kam ir līdzīgas bioķīmiskās reakcijas, kas izraisa neirodeģenerāciju [17,29,33].

Plaši pierādījumi liecina, ka nepareizi salocīti proteīni, piemēram, A un tau inAD, -syn PD un TAR DNS saistošais proteīns 43 (TDP-43) ALS gadījumā piedalās toksisku nepareizi salocītu agregātu veidošanā, uzkrāšanā un nogulsnēšanās procesā [34] –36]. Turklāt proteīna nepareiza salocīšana (1. tabula) ir viens no galvenajiem ND rašanās un progresēšanas cēloņiem [17, 21].

Ir arī ierosināts, ka reaktīvo skābekļa sugu pārprodukcijai var būt sarežģīta loma slimību attīstības veicināšanā [38, 39]. Šādos gadījumos neirodeģenerāciju izraisa pārmērīga brīvo radikāļu veidošanās, ko izraisa nešķīstošu un/vai pārprodukciju nepareizi salocītu proteīnu fragmenti funkcionālu izmaiņu dēļ mitohondrijās, nepietiekama enerģijas piegāde, iekaisuma mediatoru ražošana un antioksidantu aizsargspējas izmaiņas. Tāpēc oksidatīvais stress tiek uzskatīts par kopīgu galveno spēlētāju šo ND etioloģijā un progresēšanā [39, 40].

Olbaltumvielu nepareizas salocīšanas notikumi var veicināt pārmērīgu imūnreakciju, izraisot neiroiekaisumu, kas arī ir ND izplatīta iezīme [41].

Pastāv hipotēze, ka olbaltumvielu agregātu atbrīvošanās no neironiem aktivizē mikrogliju, izraisot iekaisuma reakciju, ko raksturo iekaisuma mediatoru atbrīvošanās, kas veicina slimības progresēšanu un smagumu.

Piemēram, AD gadījumā glia aktivācijai seko kodolfaktora NF-k aktivācija, sintēze un proinflammatorisku citokīnu, tostarp audzēja nekrozes faktora (TNF)-, interleikīna (IL)-1, IL-6, atbrīvošanās, un IL-12, kas ietekmē neironu receptorus ar pārmērīgu proteīnkināžu aktivāciju [41].

Tāpēc neirodeģenerāciju var uzskatīt par vairāku kaitīgu procesu, tostarp olbaltumvielu agregācijas, oksidatīvā stresa un neiroiekaisuma, sekas, kas galu galā noved pie neironu funkciju zuduma un kognitīviem traucējumiem [17, 39, 41].

Tā kā ND ir daudzfaktorālas slimības, kas saistītas ar sarežģītām patofizioloģiskām īpašībām un sarežģītu mijiedarbību ar lielu skaitu gēnu un proteīnu, joprojām nav efektīvas zāļu ārstēšanas šiem stāvokļiem [42,43]. Maz ticams, ka mērķtiecīga viena izmaiņa būs efektīva neirodeģenerācijas ārstēšanā, jo notiek vairākas izmaiņas ND attīstībā.

Ņemot vērā šo daudzfaktoru profilu, ND nepieciešama vairāku mērķu terapeitiskā pieeja, un pašreizējie pētījumi pēta vairāku mērķu zāles, kas vienlaikus var risināt vairāk nekā vienu notikumu [44–47].

2.1. Alcheimera slimība

AD ir visizplatītākā ND visā pasaulē un arī visizplatītākais gados vecāku pacientu demences cēlonis [2,3]. 2019. gadā Pasaules Veselības organizācija (PVO) novērtēja AD un citus demences veidus kā septīto izplatītāko nāves cēloni pasaulē [48].

Līdz šim tikai piecas zāles (takrīns, donepezils, rivastigmīns, galantamīns un memantīns) ir apstiprinājusi FDA AD ārstēšanai. Pašlaik slimība ir neārstējama, un pieejamās zāles pārvalda tikai simptomus un uzrāda smagas blakusparādības [42, 49, 50].

Šīs zāles ir balstītas uz viena mērķa stratēģiju un koncentrējas uz neirotransmitera homeostāzes atjaunošanu. Slimību modificējošu AD terapiju atrašana joprojām ir steidzama un neklīniska vajadzība [5, 51].

Kopš memantīna apstiprināšanas 2003. gadā pirmās zāles, kas apstiprinātas AD ārstēšanai, bija no amarīna iegūtais oligosaharīds, nātrija oligomannāts. Ar zarnu mikrobiotu un neiroiekaisumiem saistītu darbības veidu šis pēdējais savienojums tika apstiprināts 2019. gadā Ķīnā vieglas vai vidēji smagas AD ārstēšanai, lai uzlabotu izziņas funkciju [52,53].

AD ir daudzfaktoru slimība, ko raksturo progresējoša A fibrilu un patoloģisku tau proteīnu uzkrāšanās attiecīgi ārpusšūnu telpās un neironos ar saistītu neironu un sinapses zudumu vairākos smadzeņu reģionos, īpaši frontālajā garozā un hipokampā [54,55].

A (A 40 un A 42 ar 40 un 42 aminoskābēm) un tau proteīni (352 līdz 421 aminoskābe) ir identificēti kā galvenie nepareizi salocīti proteīni AD gadījumā [56,57]. Mikroskopiskā līmenī AD pacientu smadzenes ir ko raksturo divu veidu patoloģisku struktūru vienlaicīga klātbūtne: ekstracelulārās amiloidālās plāksnes un intraneuronālie neirofibrilārie samezglojumi (NFT).

Abas struktūras ir izgatavotas no ļoti nešķīstošiem, blīvi iesaiņotiem pavedieniem. Šīs struktūras veido atsevišķi šķīstoši celtniecības bloki: A peptīdi plāksnēm un tau NFT [56].

Senīlās plāksnes un NFT tiek atzītas par divām galvenajām AD neiropatoloģiskajām pazīmēm [58–60]. A peptīds kā galvenā senilu plāksnīšu sastāvdaļa tiek uzskatīta par būtisku faktoru, kas ir neironu un sinaptiskās disfunkcijas pamatā AD progresēšanā [61].

Tādējādi amiloīda hipotēze ierosina A kā galveno AD cēloni, liekot domāt, ka klīniskos simptomus, piemēram, atmiņas zudumu un kognitīvās funkcijas samazināšanos, izraisa nepareiza ekstracelulārā A proteīna salocīšanās, kas uzkrājas senils aplikumos, kā arī nepareizi salocīta tau proteīna intracelulāra nogulsnēšanās [61–63]. Šajā kontekstā A ir kļuvis par daudzsološu terapeitisku mērķi, mēģinot izstrādāt slimību modificējošu AD ārstēšanu.

Lielākā daļa zāļu, kas pēdējo 20 gadu laikā pārbaudītas attiecībā uz AD, ir vērstas uz A uzkrāšanos, koncentrējoties uz A monomēru, oligomēru, agregātu un plāksnīšu līmeņa samazināšanos, izmantojot savienojumus, kas samazina ražošanu, antagonizē agregāciju vai palielina A smadzeņu klīrensu, piemēram, -vietas amiloīda prekursorproteīnu šķeļošā enzīma 1 (BACE-1) inhibitori un anti-A antivielas [64–66].

Neskatoties uz lielo anti-A zāļu skaitu, kas nonāk klīniskajā attīstībā, un milzīgajiem izdevumiem par lieliem un sarežģītiem pētījumiem, šīm zāļu kandidātēm līdz šim nav izdevies parādīt klīnisku ieguvumu pret AD [65].

Tāpēc ir ierosināts, ka zāļu atklāšanas neveiksme AD atspoguļo nepilnīgu izpratni par slimības mehānismiem. Tā kā A ir fizioloģiska loma, ir konstatēts, ka dažas anti-A zāles, kas inhibē “topošā” A ražošanu, piemēram, - sekretāze un BACE inhibitori, paātrina kognitīvās funkcijas samazināšanos, iespējams, blakusefektu dēļ.

Tiek spekulēts, ka labvēlīgākus rezultātus varētu sasniegt, mērķējot uz A oligomēriem, kas ir visvairāk neirotoksiskākās molekulārās sugas, ar iepriecinošiem rezultātiem no monoklonālajām antivielām, kas vērstas pret šiem oligomēriem [66–69].

Konkrēti, ir notikusi pāreja no sākotnējās fokusa uz amiloīda plāksnēm uz mūsdienīgāku uzskatu, ka atmiņas mazspēju AD izraisa mazs šķīstošs Aß oligomers, kas darbojas kā sinaptotoksīni, izraisot kognitīvos traucējumus [70].

Saskaņā ar jaunākajiem atklājumiem A oligomēriem ir galvenā loma AD smadzeņu iekaisumā, aktivizējot pro-iekaisuma interleikīna-1 (IL-1) receptorus, kas ir starpnieks mitohondriju dalīšanās/ saplūšanas proteīnu līmeņu izmaiņām, kā rezultātā rodas atmiņas traucējumi [71].

2.2. Parkinsona slimība

PD tiek uzskatīts par otro biežāko ND pasaulē pēc AD [1,72]. Tiek lēsts, ka no 1990. līdz 2015. gadam PD globālais slogs pasaulē vairāk nekā dubultojās iedzīvotāju novecošanas dēļ, ko, iespējams, veicināja ilgāka slimības ilgums un vides faktori [1]. Pētījumi šajā jomā ir saistīti ar vides un ģenētiskiem riska faktoriem PD patoģenēzē [73].

Vides riska faktori ietver pesticīdus un apkārtējā gaisa piesārņojumu [74–77]. PD ir progresējoša ND, ko raksturo selektīvs dopamīnerģisko neironu zudums substantia nigra pars compacta, kas atrodas smadzeņu bazālajos ganglijos, kā rezultātā šajā jomā trūkst dopamīna. ērģeles [78–80].

Dopamīnerģisko šūnu zudums izraisa klīniskas pazīmes un simptomus, piemēram, bradikinēziju, stīvumu, posturālu nestabilitāti un trīci [73]. Līdz šim nav bijis pieejams līdzeklis PD ārstēšanai, jo farmakoloģiskā ārstēšana galvenokārt sastāv no dopamīnerģiskiem līdzekļiem, kas ir tikai terapija, lai mazinātu simptomus, kas joprojām ierobežo vairākas blakusparādības [81].

Lielākā daļa pašreizējo zāļu tika apstiprinātas klīniskai lietošanai divdesmitā gadsimta otrajā pusē, un jaunu zāļu izstrāde noritēja lēni, kopš FDA apstiprināja levodopu 1970. gadā.

Levodopa joprojām ir visefektīvākā medikamentoza PD motorisko simptomu terapija, neraugoties uz tās ilgstošajām komplikācijām [82–84]. PD patoloģiskā pazīme ir Lūija ķermeņu klātbūtne dopamīnerģiskajos neironos skarto pacientu smadzenēs, un ir zināma nepareiza -syn. būt par galveno Lūija ķermeņu sastāvdaļu [85–88].

Lai gan amiloīda fibrilu veidošanās sinaggregācijas rezultātā spēlē galveno lomu PD patoģenēzē, nesen tika pierādīts, ka Levija ķermeņu veidošanās, nevis fibrilu, ir viens no galvenajiem neirodeģenerācijas virzītājspēkiem, izjaucot šūnu funkcijas un izraisot sinaptiskās disfunkcijas. kā arī mitohondriju bojājumi un deficīti [89].

Vairāki pētījumi ir parādījuši, ka -syn oligomēri ir galvenais neirotoksicitātes cēlonis un tiem ir izšķiroša nozīme PD, līdzīgi kā A oligomēriem AD [90].

Jauni pierādījumi liecina, ka mazie šķīstošie -syn oligomēri ir toksiskākās sugas starp -syn agregātu formām un ka izmērs un topoloģiskās strukturālās īpašības ir izšķiroši faktori oligomēru izraisītai toksicitātei, kas ietver mijiedarbību ar neironiem orgliālajām šūnām [91].

2.3. Neirodeģeneratīvo zāļu atklāšana

Lielākā daļa ND, tostarp AD, PD, HD un ALS, līdz šim ir būtībā neārstējami. Kā minēts iepriekš, pašreizējā terapija tikai atvieglo simptomus, bet nevar apturēt slimības progresu, uzsverot steidzamu vajadzību pēc efektīvākām terapeitiskām stratēģijām [4,5] .

Šķēršļi jaunu zāļu izstrādei ND ārstēšanai ietver nepilnīgu izpratni par šo daudzfaktoru traucējumu bioloģiju, hematoencefālisko barjeru (BBB), kas ierobežo molekulu plūsmu uz smadzenēm, un klīniski nozīmīgu dzīvnieku modeļu trūkumu. lai pārbaudītu jaunas zāles [92].Lai gan ND ir patoloģiski raksturīga slimībai specifiski nepareizi salocītu proteīnu agregācija un izmaiņas šūnu stresa reakcijās, pētnieki joprojām koncentrējas gandrīz tikai uz nepareizi salocītu proteīnu slodzes samazināšanu (īpaši A zāļu izstrādē AD); tomēr rezultāti ir neapmierinoši [50,93].

Ņemot vērā zemo ND zāļu atklāšanas panākumu līmeni, bija nepieciešama paradigmas maiņa novatoriskām zāļu izstrādes stratēģijām [94]. Ir ierosinātas jaunas ārstēšanas metodes, tostarp tādas, kas vērstas uz dažādām vispārējām stresa reakcijām un preventīviem pasākumiem, kas vērsti uz sākotnējiem nepareizi salocītu proteīnu izraisītājiem, to toksicitāti un agregātu izplatību, kas var būt solījums šo slimību turpmākai pārvaldībai [93].

Galu galā ND zāļu atklāšanas paradigma ir pakāpeniski mainījusies no selektīvu zāļu izstrādes, kas vērstas uz vienu patofizioloģisku ceļu, uz vairāku mērķu līdzekļu izstrādi, kas vērsti uz sarežģītiem slimību patofizioloģiskajiem ceļiem [44–47].

Patiešām, ND sarežģītība un vairākas etioloģijas apgrūtina vēlamo terapeitisko efektu iegūšanu, izmantojot viena mērķa zāles. Tāpēc uz vairākiem mērķiem vērsti ligandi pēdējos gados ir parādījušies kā spēcīga stratēģija potenciālas terapijas izstrādei ND [95–97].

NP ar vairākām bioloģiskām aktivitātēm, kas var ietekmēt patofizioloģiskās izmaiņas smadzenēs, kas veicina ND attīstību un progresēšanu, ir īpaši interesantas antineirodeģeneratīvo zāļu atklāšanā [98].

2.4. Dabiski produkti pret neirodeģenerāciju

Fitoterapeitisko līdzekļu izmantošana turpina paplašināties visā pasaulē, un tagad daudzi cilvēki izmanto fitomedicīnu, lai ārstētu un novērstu plašu patoloģiju klāstu [99]. Ir ziņots, ka daudzi ārstniecības augi un to NP spēj mazināt ND, tostarp AD, simptomus. un PD [100–105]. Vēsturiski NP, kas ir vissvarīgākie narkotiku avoti, var būt arī daudzsološi ND ārstēšanā [106, 107].

Vairāki ārstniecības augi satur aktīvās sastāvdaļas, kurām ir zināma antioksidanta iedarbība [108,109]. Literatūrā ir daudz datu, kas liecina, ka augļos un dārzeņos sastopamie uztura NP ir spēcīgi antioksidanti, kas sniedz labumu veselībai pret vairākām oksidatīvā stresa izraisītām ND, tostarp AD [110, 111].

Lielākajai daļai šo NP ir ievērojamas antioksidanta īpašības, un tās galvenokārt darbojas, iznīcinot brīvo radikāļu sugas [109,112]. Tā kā oksidatīvais stress jau sen ir bijis saistīts ar neirodeģenerāciju, ir ievērojami pieaugusi interese par tādu dabisku un sintētisku savienojumu atrašanu, kuriem ir antioksidanta un pretiekaisuma iedarbība, piemēram, daudzsološi zāļu kandidāti ND ārstēšanai [113].

Pēdējos gados vairāki dabiskie antioksidanti ir izmantoti to faktiskajai vai šķietami labvēlīgajai iedarbībai pret oksidatīvo stresu, tostarp flavonoīdi un polifenoli [114,115]. Tāpat arī augu izcelsmes antioksidanti polifenoli ir nonākuši pētījumu uzmanības centrā, jo tie spēj novērst oksidatīvo stresu [109,112]. .

Ir pētītas vairākas uztura fitoķīmiskas vielas ar zināmām antioksidanta īpašībām un anti-amiloidogēno iedarbību, lai noteiktu to iespējamo labvēlīgo ietekmi, tostarp kurkumīns, resveratrols un zaļās tējas katehīni, piemēram, EGCG [111].

Jo īpaši ir uzsvērts, ka zaļās tējas katehīniem ir potenciāla aizsargājoša iedarbība pret ND, pateicoties to dažādajām fizioloģiskām darbībām, kas ietver spēcīgu antioksidantu iedarbību [116, 117].

Proti, to plašā farmakoloģisko un bioloģisko aktivitāšu spektra dēļ NP tiek uzskatītas par daudzsološām alternatīvām neirodeģenerācijas ārstēšanai, jo tām var būt nozīme ND zāļu izstrādē un atklāšanā [118–121].

NP joprojām ir daudzsološs baseins, lai atklātu sastatnes ar augstu strukturālo daudzveidību un dažādām bioaktivitātēm, kuras var tieši attīstīt vai izmantot kā sākumpunktu optimizācijai jaunās zālēs [122].

Daudzi no šiem NP ir pazīstami kā vairāku mērķu savienojumi, jo tie izmaina vairākus ceļus molekulārā līmenī, padarot tos par ideāliem terapeitiskiem risinājumiem daudzfaktoriālām un sarežģītām slimībām, piemēram, ND [7]. Tāpēc MP ir kļuvuši par potenciāliem daudzmērķa līdzekļiem ND ārstēšanai. Galvenie mehānismi, ar kuru palīdzību NP iedarbojas uz neiroprotektīvo iedarbību, ir antioksidanta, pretiekaisuma, antitrombotiskā, antiapoptotiskā un neirotrofiskā darbība, kā arī acetilholīnesterāzes un monoamīnoksidāzes inhibīcija [123].

No neiroprotektīvajiem NP fenola molekulas ir īpaši interesantas, jo lielākā daļa var būt vērsta gan uz amiloīdu agregāciju, gan uz oksidatīvo stresu, kā to apstiprina daudzi pētījumi ar fenola savienojumiem, piemēram, EGCG, kurkumīnu, resveratrolu, kvercetīnu un oleuropeīnu [123–126]. Ir arī pierādījumi, ka daži no šiem NP nomāc visvairāk toksikoligomēru sugu neirotoksicitāti [127–131].

Visbeidzot, proteīnu nepareizas locīšanas mērķēšana ar dažādiem NP ir atzīta par vienu no daudzsološākajām terapeitiskajām stratēģijām pret ND, jo daudzas ND ir saistītas ar specifisku proteīnu nepareizu locīšanu un agregāciju patoloģiskās, toksiskās sugās [125, 132].

Tāpēc mazu molekulu izmantošana, lai apturētu, palēninātu vai mainītu olbaltumvielu nepareizas locīšanas un agregācijas procesu, var būt vērtīga pieeja neirodeģenerācijas mazināšanai [17,20].

Attiecībā uz molekulārajiem mehānismiem, ar kuriem NP ir vērsti uz nepareizi salocītiem proteīniem, iespējams, ka tie traucē elektrostatiskās un hidrofobās mijiedarbības, kas stabilizē loksnes, jo tiek izveidota starpmolekulāra mijiedarbība ar proteīna sānu ķēdes vai mugurkaula atlikumiem.

Šīs starpmolekulārās mijiedarbības var būt kovalentas un nekovalentas, piemēram, ūdeņraža saite, π-π mijiedarbība vai lādiņa-lādiņa mijiedarbība [132].

For more information:1950477648nn@gmail.com