Endogēni neiroprotekcijas mehānismi: palielināt vai nebūt 1. daļai

Abstract:

Postmitotiskām šūnām, tāpat kā neironiem, ir jādzīvo visu mūžu. Šī iemesla dēļ organismi/šūnas ir attīstījušās ar pašatjaunošanās mehānismiem, kas ļauj tiem dzīvot ilgu laiku.

Neironi ir pamatvienības, kas veido cilvēka smadzenes. Tie pārraida informāciju ar elektriskiem signāliem un savieno mūsu domāšanu un atmiņu ar ārpasauli. Atmiņa attiecas uz cilvēku spēju saglabāt un atsaukt ārēju informāciju, izmantojot uztveri, pieredzi un domāšanu, un neironi ir svarīga šī procesa sastāvdaļa.

Cilvēkiem novecojot, neironu skaits un aktivitāte pakāpeniski samazinās, kas ietekmē atmiņas līmeni. Tāpēc mums ir jāveicina neironu veselība un atmiņa, saglabājot optimistisku attieksmi un veselīgus dzīves paradumus.

Pirmkārt, optimistiskas attieksmes saglabāšana ir efektīvs veids, kā uzlabot neironu darbību. Optimistiska attieksme var stimulēt smadzenes atbrīvot līdzīgas vielas, piemēram, dopamīnu un kateholamīnus, tādējādi veicinot neironu aktivitāti un uzlabojot atmiņas līmeni.

Otrkārt, veselīgu dzīvesveidu saglabāšana ir būtiska arī neironu veselībai. Atsevišķi vingrinājumi un vingrinājumi var veicināt asinsriti un skābekļa piegādi, kas palīdz uzlabot neironu aktivitāti un atmiņas līmeni. Turklāt labi ēšanas paradumi var arī nodrošināt neironiem pietiekamu uzturu un veicināt atmiņas uzlabošanos.

Īsāk sakot, attiecības starp neironiem un atmiņu ir nedalāmas. Optimistiskas attieksmes un veselīgu dzīvesveidu saglabāšana ir efektīvs veids, kā uzlabot neironu aktivitāti un atmiņas līmeni. Saglabāsim labus dzīves paradumus, saglabāsim optimistisku attieksmi un veidosim laimīgu, veselīgu un enerģisku dzīvi kopā. Var redzēt, ka mums ir jāuzlabo atmiņa. Cistanche var ievērojami uzlabot atmiņu, jo tas ir tradicionāls ķīniešu ārstniecības materiāls ar daudziem unikāliem efektiem, no kuriem viens ir atmiņas uzlabošana. Cistanche iedarbība rodas no dažādām tajā esošajām aktīvajām sastāvdaļām, tostarp miecskābei, polisaharīdiem, flavonoīdu glikozīdiem utt. Šīs sastāvdaļas var veicināt smadzeņu veselību daudzos veidos.

Noklikšķiniet uz zināt 10 veidus, kā uzlabot atmiņu

Neiroprotektoru atklāšanas darbplūsma pēdējos gados ir vērsta uz patofizioloģisko mehānismu bloķēšanu, kas izraisa neironu zudumu neirodeģenerācijā.

Diemžēl tikai dažas šo pētījumu stratēģijas spēja palēnināt vai novērst neirodeģenerāciju. Ir pārliecinoši pierādījumi, kas pierāda, ka organismu/šūnu endogēno pašatveseļošanās mehānismu apstiprināšana, ko parasti dēvē par šūnu noturību, var apbruņot neironus un veicināt to pašatveseļošanos.

Lai gan šo mehānismu uzlabošanai vēl nav pievērsta pietiekama uzmanība, šie ceļi paver jaunas terapijas iespējas, lai novērstu neironu nāvi un uzlabotu neirodeģenerāciju. Šeit mēs izceļam galvenos endogēnos aizsardzības mehānismus un aprakstām to lomu neironu izdzīvošanas neirodeģenerācijas veicināšanā.

Atslēgvārdi: autofagija; šūnu elastība; endogēnie mehānismi; neiroaizsardzība; neironu izdzīvošana; nesalocīta proteīna reakcija.

1. Neirodeģeneratīvie procesi

Palielinoties paredzamajam dzīves ilgumam attīstītajās valstīs, visticamāk, palielināsies tādu neirodeģeneratīvu slimību kā Alcheimera slimība (AD), Parkinsona slimība (PD) vai Hantingtona slimība (HD) vai ar vecumu saistīta mūsu nervu sistēmas darbības samazināšanās.

Lai gan ir vairākas pierādījumu līnijas, kas liecina, ka šīm patoloģijām ir neironu, astroglia un mikroglia komponenti, ikdienas funkciju samazināšanos izraisa progresējošs neironu zudums.

Zemā apgrozījuma dēļ neironi ir postmitotiskās šūnas, kurām jādzīvo visu mūžu. Šī iemesla dēļ viņiem ir vajadzīgas spēcīgas iekšējās aizsardzības iekārtas, lai tiktu galā ar ārējiem un iekšējiem apvainojumiem, kas izraisīs viņu nāvi.

Šie ārējie/iekšējie apdraudējumi ir traumatiski ievainojumi vai eksitotoksiski savienojumi, reaktīvās skābekļa sugas (ROS), olbaltumvielu agregāti un citas toksiskas molekulas.

Par laimi šūnām ir raksturīgs mehānisms, kas bloķē nāvi, aktivizējot noturības mehānismus vai veicinot reģenerācijas ceļus. Kamēr jaunajiem neironiem šie pašizdziedinošie aizsargmehānismi darbojas pareizi, novecošana tos traucē, atstājot neironus neaizsargātus. Tādā pašā virzienā šo pašatveseļošanās mehānismu disfunkcionalitāte ir aprakstīta arī neirodeģeneratīvas slimības.

Pēdējo desmitgažu laikā ir ieguldīti milzīgi pūliņi, lai iegūtu jaunas efektīvas neiroprotektīvas terapijas.

Tomēr tie ir paredzēti, lai vērstos pret patofizioloģiskiem mehānismiem, kas galu galā pārvēršas par neironu bojāejas paātrinājumu. Tāpēc kāpēc gan nepalielināt mehānismus, kas neironiem dabiski ir, lai iegūtu efektīvu neiroprotektīvu pieeju?

Šo aizsargtīklu virza dažādu šūnu procesu šķērsruna (ti, nesalocīta proteīna reakcija (UPR), autofagija utt.), bet tie saplūst vienā un tajā pašā procesā: ļaujot šūnai pielāgoties stresam un izdzīvot [1–3] .

Nesen mēs esam apsvēruši jaunu pamatojumu neiroprotektoru atklāšanai: atšifrējiet, kādi molekulārie mehānismi neironos iesaistās pēc diviem dažādiem nervu ievainojumiem ar pretējiem fenotipiem, izdzīvošanu vai nāvi, kuriem ir līdzības ar veselību un neirodeģenerāciju/novecošanos. Lai to izdarītu, mēs izmantojām divus in vivo balstītus perifēro nervu bojājumu modeļus, kas atdarina endogēno aizsardzības mehānismu funkcionalitāti vai disfunkcionalitāti.

Tie izraisa vai nu motoneuronu (MN) nāvi (sakņu avulsiju (RA)) vai izdzīvošanu (distālā aksotomija (DA)), atkarībā no somas un traumas attāluma [2]. Ar šo modeļu palīdzību un uz sistēmu bioloģiju balstītu pieeju mēs apstiprinājām, ka MN nāve pēc RA ir līdzīga neironu zudumam, kas novērots neirodeģeneratīvās slimībās, un mēs arī aprakstījām, kādus mehānismus MN izmanto, lai izdzīvotu pēc nervu traumas [2 ].

Deģeneratīvie procesi ir apoptoze, nekroze, anoikis, endoplazmatiskā tīkla (ER) stress, nukleolārais stress, citoskeleta pārkārtošanās un mitohondriju disfunkcija, savukārt izdzīvošanas virzītājspēki ir: pareiza UPR, karstuma šoka reakcija, autofagiskais ceļš, ubikvitīna proteasoma. sistēma, chaperone sistēmas, ar ER saistītā degradācijas iekārta un antioksidantu aizsardzība (1. tabula).

Interesanti, ka visi šie mehānismi ir atsevišķi aprakstīti pirms gadiem un saukti par iepriekšējas sagatavošanas traumām (skatīt zemāk).

Mēs esam pierādījuši, ka šo endogēno neiroprotekcijas mehānismu pastiprināšana, izmantojot farmakoloģisko ārstēšanu, ļauj MN izdzīvot dažādos nāves scenārijos, sākot no dažādām sugām līdz dažādiem attīstības posmiem [23, 54, 55].

2. Pirmie pierādījumi par endogēniem mehānismiem: iepriekšēja sagatavošana

Endogēnu aizsardzības mehānismu fenotipiskā ietekme tika aprakstīta pirms 40 gadiem. 1986. gadā Marijs et al. aprakstīts, ka subletāls fizioloģiskais stress, kas pazīstams arī kā iepriekšējs ievainojums, uzlabo audu atjaunošanos sirdī [56]. No šejienes šie dziedināšanas mehānismi tika novēroti arī smadzenēs un muguras smadzenēs (SC) [57].

Piemēram, šīs šūnu reakcijas tiek novērotas pēc nervu bojājumiem vai sirds reģenerācijas laikā, kur attiecīgi ROS vai ekstracelulāro pūslīšu veidošanās veicina funkcionālu atveseļošanos [58–60]. Pārsteidzoši, ka konkrēta orgāna iepriekšēja sagatavošana nodrošina citu aizsardzību pret traumām [61]. Par šiem efektiem ir atbildīgi vairāki specifiski efektori.

Pēc traumas sagatavošanas dažādu mediatoru (slāpekļa oksīda vai ROS) ražošana aktivizēs signalizācijas ceļus fosfatidilinozīta 3- kināzi (PI3K)/proteinkināzi B (AKT), proteīnkināzi C (PKC) un citus signālu ceļus, kas modulē tetrankripciju. tādi faktori kā hipoksijas izraisīts faktors 1-alfa (Hif1-) vai NF-κB.

To rezultātā tiks ražotas slāpekļa oksīda sintāzes (iNOS), karstuma šoka proteīni (HSP) un ciklooksigenāze-2 (COX-2), kas tiek raksturotas kā "gala efektori", un tie veicinās aizsargājošus procesus. ietekme audos pret turpmākiem apvainojumiem [61].

Kopā šie pētījumi liecina, ka organismiem/šūnām ir endogēni aizsargmehānismi, un to pastiprināšana var būt efektīva terapeitiskā stratēģija.

3. Endogēni neiroprotekcijas mehānismi

3.1. Precīza autofagija

Lai uzturētu homeostāzi, neironiem nepieciešama nepārtraukta intracelulāro materiālu pārstrāde. Makroautofagija, turpmāk saukta par autofagiju, ir ļoti koordinēts molekulārais tīkls eikariotu šūnās, kas cenšas pārstrādāt citoplazmas saturu, izmantojot lizosomu sadalīšanos.

Lai gan sākotnēji šis degradācijas mehānisms tika novērots tikai nepietiekama bada gadījumā, jaunākie pētījumi parādīja, ka šūnām ir pamata autofagijas līmenis, lai regulētu olbaltumvielu homeostāzi.

Šie bāzes līmeņi ir būtiski aksonu uzturēšanai un neironu izdzīvošanai normālos apstākļos [62,63]. Funkcionālā autofagiskā plūsma ir process, ko ļoti koordinē dažādi ar autofagiju saistīti (ATG) gēni, kināzes un citi regulējošie proteīni. Viņi visi strādā kopā, lai organizētu pareizu autofagosomu iniciāciju, kodolu veidošanu, pagarināšanu, slēgšanu un saplūšanu ar lizosomām, lai samazinātu citozola slodzi [64].

Novecošanas laikā hipokampā tiek novērota samazināta autofagijas plūsma, savukārt tās līmeņa noteikšana atvieglo jaunu atmiņu veidošanos [65].

Traucēta vai disfunkcionāla autofagija neironos ir saistīta ar neirodeģenerāciju, savukārt autofagijas aktivizēšana rada neiroprotekciju [5,54]. Amiotrofiskās laterālās sklerozes (ALS) [66, 67] gadījumā ir novērotas proteīnu izmaiņas, kas saistītas ar sākotnējo un pagarinājuma fāzi, un autofagijas induktori, piemēram, rapamicīns, nodrošina neiroprotezēšanu pēc smadzeņu išēmijas, traumatiska smadzeņu trauma (TBI) un AD. [68–70].

ATG5 vai ATG7 neironu specifiskais nokauts (KO) izraisa neirodeģenerāciju, citoplazmicinlūzijas ķermeņu uzkrāšanos un neironu nāvi [62,71], savukārt to pārmērīga ekspresija ir labvēlīga PD modelī [4].

Visbeidzot, p62, kas pārvalda lādiņu autofagosomā un spēlē galveno lomu autofagosomu veidošanās vēlīnās stadijās, ir neiroprotektīvs mušu modeļos, ko raksturo olbaltumvielu agregāti, kas ir neirodeģeneratīvu slimību pazīme [6].

Vairāki pētījumi ir parādījuši autofagosomu un autolizosomu uzkrāšanos neirodeģenerācijas laikā, kas liecina, ka autofagija ir pārmērīgi aktivizēta un var izraisīt neironu nāvi.

Autofagisko procesu novirzes uzkrāšanos citoplazmā var izraisīt lizosomu disfunkcija, nevis pārmērīga autofagija [72]. Autofagija tiek pareizi uzsākta pēc TBI, bet autofagosomas netiek izvadītas lizosomu disfunkcijas dēļ, izraisot neatrisinātu autofagiju, kas veicina neironu nāvi [73].

Šie nefunkcionālie lizosomu ceļi ir redzami arī pēc muguras smadzeņu traumas (SCI), kas kavē funkcionālo atveseļošanos [74]. Līdzīga bloķēšana autofagosomu klīrensā ir aprakstīta arī neirodeģeneratīvās slimībās (ti, AD cilvēka smadzenēs) [75].

Visu šo pierādījumu integrācija liecina, ka autofagijas izšķirtspējas uzlabošana var nodrošināt aizsardzību. Platts nesen uzsvēra terapeitisko iespēju uzlabot lizosomālo proteīnu funkciju, lai novērstu neirodeģenerāciju [76].

Transkripcijas faktora EB (TFEB) pārmērīga ekspresija, kas modulē lizosomu bioģenēzes un funkcijas transkripcijas tīklu, ir veicinājusi neiroprotektīvu iedarbību PD [7] žurku modelī un ADpeļu modelī [8].

Autofagijas indukcija nav tik laba, kā mēs vēlētos. Lai gan tas ir kanonisks aizsardzības mehānisms, tā mehānisms vai pārmērīga aktivizēšana var veicināt šūnu nāvi [77, 78].

Autofagijas inhibīcija pēc cilvēka prionu iedarbības samazina neironu bojājumus, norādot, ka autofagijas indukcija arī izraisa nāvi [79], un samazināta autofagijas ierosināšana veicina funkcionālo atveseļošanos pēc SC hemisekcijas, novērš apoptozi un samazina piramīdas nāvi pēc išēmijas jaundzimušo un pieaugušo pelēm [80– 82].

Ja mēs koncentrējamies uz aksotomizētiem neironiem, autofagijas bloķēšana ir neiroprotektīva rubrospinālajiem neironiem [80], savukārt ATG5 līmeņa paaugstināšanās aizsargā mugurkaula MN [5]. Pievienojot strīdus, vēža šūnas, kas ārstētas ar ķīmijterapiju, aktivizē autofagiju, lai pārvarētu ārstēšanas izraisītu apoptotisko nāvi, savukārt no MN atkarīgā autofagija kavē apoptozi [54].

Turklāt ATG izraisa arī neironalāvi. ATG5 zaudē savas pro-autofagiskās spējas, kad tas tiek sadalīts, virzot savu darbību uz šūnu nāves ierosināšanu [83–85]. Beclin1 ir anti-apoptotiska iedarbība normālos apstākļos, bet tā šķelšanās C-galā sensibilizē šūnas pret apoptotiskiem signāliem [9].

Tāpēc pastāv šķērsruna starp abiem šūnu procesiem, un šūnas var tos novirzīt, lai palielinātu savas izdzīvošanas iespējas, lai tiktu galā ar apvainojumu [83]. Tātad, kas ir svarīgi neiroaizsardzībai? Autofagijas pastiprināšana vai bloķēšana?

Precizēšana ir atbilde [86]. Precīzi noregulētas autofagijas indukcija rada labvēlīgus efektus, (i) noņemot nefunkcionālos proteīnus/organellus, (ii) ļaujot šūnai pielāgoties jaunajai situācijai un (iii) pazeminot kaitīgos efektus, piemēram, iekaisumu vai apoptozes izraisītājus [87, 88]. , kas veicina neironu bojāeju.

Tomēr šī autofagija ir jāaktivizē ļoti noteiktā laika periodā, izvairoties no pārmērīgas degradācijas, kas izraisa šūnu nāvi.

Visbeidzot, autofagijai ir arī nekanoniskas/degradatīvas funkcijas, piemēram, iekaisuma reakcijas modulācija, jaunu atmiņu veidošanās [65], sinaptiskās homeostāzes uzturēšana [89] un kravas transportēšana šūnā [90]. Tātad pilnīga tā bloķēšana novedīs pie neatgriezeniskiem nervu sistēmas un/vai neironu bojājumiem.

3.2. Atrisināta proteīna reakcijas seksīgās daļas risināšana

Neironi ir ārkārtīgi jutīgi pret nepareizi salocītiem proteīniem un agregātiem.

ER ir atbildīgs par šūnu proteostāzi, kas ir proteīnu sintēze, locīšana un šķirošana. Jebkuras izmaiņas tās piemērotībā izraisīs nepareizi salocītu proteīnu uzkrāšanos, izraisot ER stresu un aktivizējot ER pārslodzes reakciju (ERO), kas ir saistīta ar ER. degradācijas (ERAD) ceļi vai UPR, kas ir ļoti konservēta šūnu reakcija.

ER un UPR sadalījuma un morfoloģijas izmaiņas ir novērotas neirodeģeneratīvās slimībās [91–93] un gadījumos, kad neirons ir izolēts pēc nerva traumas [16, 94].

Saistošais imūnglobulīna proteīns (BIP), kas pazīstams arī kā GRP78, ir ER rezidents chaperonets, kas ir galvenais UPR sensors. Neaktīvā stāvoklī BIP paliek saistīts ar trim galvenajiem UPR efektoriem: RNS aktivētu proteīnkināzei līdzīgo ER kināzi (PERK), kas inducē C/EBP homologo proteīnu (CHOP), inozitolu nepieciešams proteīna -1 alfa ( IRE1), kas savieno X-box saistošo proteīna 1 (Xbp1) mRNS un aktivējošo transkripcijas faktoru -6alfa (ATF6) [95,96].

Kad BIP atklāj nepareizi salocītus proteīnus, šie devēji tiek aktivizēti un izraisa izmaiņas specifisku proteīnu (ti, šaperonu, transkripcijas faktoru) gēnu ekspresijā, lai palielinātu šūnas spēju pareizi salocīt proteīnus, modulējot gēnu ekspresiju, uzlabojot nepareizi salocītu proteīnu klīrensu vai inhibējot proteīnu. sintēze, ļaujot šūnai pielāgoties stresam un izdzīvot [97].

Kā jēdziena pierādījums BIP pārmērīga ekspresija dopamīna neironos palielina to izdzīvošanu, savukārt tās pazemināšanās izraisa nigrālo dopamīna neironu nāvi [10]. Turklāt BIP +/− pelēm ir paātrināta prionu patoģenēzes izplatīšanās [98].

Kopumā UPR modulācijai var būt aizsargājoša ietekme uz neirodeģenerāciju [94], kā nesen pārskatīja mūsu grupa [99]. UPR aktivizēšana ir agrīns neirodeģeneratīvo slimību notikums, un tās precīzai modulācijai ir labvēlīga ietekme uz patoloģijas progresēšanu [100, 101]. Lai gan UPR var darboties kā endogēns šūnu aizsardzības mehānisms, tā (pārmērīga) aktivizēšana veicina apoptozi [102] (ti, PERK asij ir pro- vai anti-apoptotiskas spējas [91]).

Turklāt jaunākie pierādījumi liecina, ka dažādas ER perturbācijas atšķirīgi aktivizēs 3 UPR atzarus, norādot, ka to koordinēta līdzaktivizēšana ne vienmēr notiek. Tāpēc šūnai ir īpaša programma, lai reaģētu uz konkrētu apvainojumu.

Piemēram, CHOP bloķēšana vai Xbp1 pārmērīga ekspresija palielina neironu izdzīvošanu pēc nervu traumas, norādot, ka katrai filiālei ir atšķirīga loma neironu nāvē [16].

Agrīna PERK aktivizēšana pēc smadzeņu traumas nodrošina neiroprotezēšanu, savukārt ilgstoša signalizācija pa šo ceļu pastiprina šūnu zudumu [11]. Pārmērīga vai farmakoloģiskā PERK aktivācija samazina Tau patoloģiju [12], savukārt, novēršot tās ilgstošu aktivāciju, samazinās neironu nāve [13] un uzlabojas ar vecumu saistītā atmiņas pasliktināšanās [14].

PERK inhibīcija astrocītos aizkavē neironu zudumu prionu slimības in vivo modelī. Interesanti, ka PERK aktivācija astrocītos traucē sekrēciju, mainot tā sinaptogēno funkciju un izraisot sinaptiskos zudumus [15].

Tie paši autori aprakstīja, ka galvenie pakārtotie mehānismi, kas saistīti ar šo PERK kaitīgo ietekmi, ir ārpusšūnu matricas-šūnu adhēzijas ceļi, kas saista UPR ar anoikiem (skatīt tālāk, 3.4. sadaļa).

Aktivējošā transkripcijas faktora 5 (ATF5) līmeņi ir tieši atkarīgi no PERK / eikariotu translācijas iniciācijas faktora 2a (eIF2a) aktivācijas. ATF5 ir tieši saistīts ar tiem neironiem, kas cilvēka epilepsijas gadījumā ir izturīgāki pret nāvi [26].

Tomēr šo seku turpmākās sekas nav tik skaidras. ATF5 inducē divu anti-apoptotisko efektoru (skatīt zemāk), B-šūnu limfomas 2 (Bcl-2) un inducētās mieloidleikēmijas šūnu diferenciācijas proteīna (Mcl-1) [103] ekspresiju, kas inhibēs apoptozi.

ATF5 arī modulē rapamicīna (mTOR) mehānisko mērķi ne-neironālos audos, kas ir galvenais autofagijas modulators, kas savstarpēji saista UPR un autofagiju.

IRE1 aktivizēšana uzlabo aknu mazspēju [17], un tā pakārtotais efektors Xpb1 veicina sirds aizsardzību [18] un neiroprotezēšanu AD, PD un pēc insulta [19–21].

Pārsteidzoši, diabētiskās un išēmijas izraisītas retinopātijas pētījums parādīja, ka UPR aizsargājošo iedarbību nodrošina Xbp1 [22]. Neskatoties uz to, hroniska IRE1 filiāles aktivizēšana izraisīs audzēja nekrozes faktora-a (TNF-) receptoriem saistītā 2. faktora (TRAF2) fosforilēšanos, dažādos veidos izraisot apoptotisku šūnu nāvi [104–106].

Ire1 ārpusdzemdes pārmērīga ekspresija izraisīs no autofagijas atkarīgu neironu nāvi PD Drosophila modelī [107]. Tāpēc pielāgota IRE1 -Xbp1 modulācija konkrēta loga laikā var nodrošināt aizsardzību [108].

Nesen mēs aprakstījām, ka NeuroHeal farmakoloģiskā ārstēšana vai sirtuīna1 (SIRT1) pārmērīga ekspresija izraisa MN izdzīvošanu pēc nervu traumas un palielina šķeltā ATF6 klātbūtni, vienlaikus samazinot IRE1 fosforilāciju [23].

ATF6 farmakoloģiskā aktivizēšana izraisa aizsardzību dažādos išēmijas modeļos, aktivizējot proteostāzi [24], un šī transkripcijas faktora bloķēšanai ir kaitīga ietekme.

Sīkāk ATF6 modulē ar antioksidantu reakciju saistīto proteīnu ekspresiju, modulējot ROS hormēzi [109]. ATF6 piespiedu ekspresija uzlabo funkcionālos rezultātus pēc insulta, un autori norāda, ka šo efektu var izraisīt autofagijas indukcija [25].

Tātad, kas ir terapeitiski interesants, aktivizē vai vājina UPR? Konkrētu UPR atzaru aktivizēšana ir galvenais punkts. Precīza UPR aktivizēšana var veicināt aizsargājošu iedarbību, palīdzot šūnai atjaunot proteostāzi.

Tomēr šis jēdziens ir jāuztver piesardzīgi, jo, ja stress saglabājas un proteostāze netiek atjaunota, UPR izraisa neironu apoptozi, ko mediē PERK vai IRE1 filiāle [110]. Turklāt UPR ir saistīta arī ar autofagiju un otrādi.

BIP mediē autofagisko reakciju, veicinot neironu izdzīvošanu [111]. Visbeidzot, 3 UPR atzari modulē ATG transkripciju [112], kas liecina par sarežģītu saikni starp abiem šūnu procesiem.

For more information:1950477648nn@gmail.com