Adjuvanta SARS-CoV-2 Trimēra S-proteīna apakšvienības vakcīnas (SCB-2019) imunogenitāte SARS-CoV-2-naiviem un pakļautiem indivīdiem 2./3. fāzē, dubultmaskēts, Randomizēts pētījums

abstrakts

Pamatinformācija: mēs novērtējām SCB-2019, apakšvienības vakcīnas kandidāta imunogenitāti, kas satur SARS-CoV-2 smaile (S) proteīna prefūzijas trimērisko formu ar adjuvantu ar CpG-1018/alum. Metodes: 2./3. fāzes, dubultmaskēts, randomizēts SPECTRA pētījums tika veikts piecās valstīs ar dalībniekiem vecumā no 18 gadiem, kas bija vai nu SARS-CoV{10}naivi, vai iepriekš pakļauti iedarbībai. Dalībnieki tika nejauši izvēlēti, lai saņemtu divas SCB-2019 vai placebo devas, kas tika ievadītas intramuskulāri ar 21 dienas intervālu. Pētījuma 2. fāzes daļā 1., 22. un 36. dienā neitralizējošās antivielas tika mērītas ar pseidovīrusa un savvaļas tipa vīrusu neitralizācijas testiem SARS-CoV-2 prototipam un variantiem, kā arī ACE{{20} } receptorus saistošās antivielas un SCB-2019 saistošās antivielas tika noteiktas ar ELISA. Šūnu mediētā imunitāte tika mērīta ar intracelulāro citokīnu krāsošanu, izmantojot plūsmas citometriju. Rezultāti: no 2021. gada 24. marta līdz 13. septembrim tika reģistrēts 1601 indivīds, kuri saņēma vismaz vienu vakcīnas devu. Imunogenitātes analīze tika veikta 2. fāzes apakškopā, kurā piedalījās 691 dalībnieks, tostarp 428 SARS-CoV -2-naivi (381 vakcīna un 47 placebo saņēmēji) un 263 SARS-CoV -2-eksponēti (235 vakcīnas un 28 placebo saņēmēji). ). SARS-CoV-2-naivi neārstētiem dalībniekiem pret vīrusa prototipu neitralizējošo antivielu GMT palielinājās 2 nedēļas pēc otrās devas ievadīšanas (36. diena), salīdzinot ar sākotnējo līmeni (224 pret 12,7 SV/ml). Serokonversijas līmenis bija 82,5 %. Dalībniekiem, kuri bija pakļauti SARS-CoV{51}}, viena SCB-2019 deva palielināja neitralizējošo antivielu GMT par 483- (1276,1 SV/ml 22. dienā), salīdzinot ar sākotnējo līmeni. Serokonversijas līmenis bija 92,4 %. Palielinājums bija neliels pēc otrās devas. SCB-2019 arī parādīja krusteniskās neitralizācijas spēju pret deviņiem variantiem, tostarp Omicron, SARS-CoV-2-eksponētajiem dalībniekiem 36. dienā. SCB-2019 stimulēja Th1-novirzīto šūnu- mediēta imunitāte pret S-proteīnu gan naiviem, gan eksponētiem dalībniekiem. Vakcīna bija labi panesama, un pētījums neradīja bažas par drošību. Secinājumi: viena SCB-2019 deva bija imunogēna indivīdiem, kuri bija pakļauti SARS-CoV-2-, savukārt, lai izraisītu imūnreakciju SARS-CoV-2-naiviem indivīdiem, bija nepieciešamas divas devas. SCB-2019 izraisīja krusteniski neitralizējošu reakciju pret jauniem SARS-CoV-2 variantiem antivielu līmeņos, kas saistīti ar klīnisko aizsardzību, uzsverot tā potenciālu kā pastiprinātāju.

Cistanche papildinājuma priekšrocības — kā stiprināt imūnsistēmu

1. Ievads

COVID{0}} vakcīnu efektivitātes un imunogenitātes novērtējums sākotnēji tika vērsts uz smaga akūta respiratorā sindroma koronavīrusa 2 (SARS-CoV-2) iepriekš neārstētu populāciju. Tomēr pandēmijas laikā kopējā seroprevalence strauji palielinājās asimptomātiskas SARS-CoV-2 infekcijas un COVID-19 slimības, kā arī vakcinācijas dēļ [1]. Tāpēc COVID-19 vakcīnu imunogenitātes un efektivitātes novērtējums gan ar SARS-CoV-2-naiviem, gan ar SARS-CoV-2- pakļautiem indivīdiem ir būtiski, lai izprastu imūnās atbildes apmēru un atšķirības jauno SARS-CoV-2 variantu savstarpēja neitralizācija. Uzņēmums Clover Biopharmaceuticals ir izstrādājis apakšvienības vakcīnas kandidātu SCB-2019, izmantojot savu novatorisko Trimer-TagTM tehnoloģiju [2]. SCB-2019 satur SARS-CoV-2 smaile (S) glikoproteīnu (Wuhan-Hu-1 celms) dabīgā prefūzijas trimēriskā konformācijā, kas papildināta ar Toll līdzīgu receptoru agonistu. CpG-1018 un alauns [3]. SCB-2019 vakcīnas efektivitāte, imunogenitāte un drošība tika novērtēta globālajā 2./3. fāzes klīniskajā pētījumā (SPECTRA), kurā piedalījās vairāk nekā 30,000 pētījuma dalībnieki no piecām valstīm. Pacientiem, kuri iepriekš nebija inficēti ar SARS-CoV{34}}, vakcīna uzrādīja 100 % efektivitāti pret smagu COVID-19 un COVID-19-saistītu hospitalizāciju, bet 67 % efektivitāti pret jebkāda smaguma COVID{39}} visiem celmiem un 79 % efektivitāti pret dominējošo Delta variantu [4]. Tā kā aptuveni pusei pētījuma dalībnieku iepriekš bijusi saskare ar SARS-CoV-2, pētījumā ir novērtēta arī SCB-2019 efektivitāte, imunogenitāte un drošība šajā populācijā [5]. Papildus 83,2 % aizsardzībai, ko nodrošināja iepriekšēja saskare ar SARS-CoV-2, vienas SCB-2019 vakcīnas devas efektivitāte pret jebkuras smaguma COVID{53}} bija 49,9%, savukārt divas devu papildu efektivitāte bija 64,2 % [5]. Vakcinācijas dalībnieku ar pierādījumiem par iepriekšēju saskari ar SARS-CoV-2 kumulatīvais efekts bija 89,7 % pēc vienas devas un 93,8 % pēc divām devām [5]. Vakcīna kopumā bija labi panesama personām, kas iepriekš nebija inficētas ar SARS-CoV{65}. Pieprasīto blakusparādību biežums vakcīnu un placebo grupās bija līdzīgs, izņemot biežāku īslaicīgu, vieglu vai mērenu sāpju injekcijas vietā biežumu, par ko ziņots vakcīnas grupā. Tika ziņots par dažiem smagiem vai nopietniem nevēlamiem notikumiem, un netika izvirzītas nekādas bažas par drošību [4,5]. Šeit mēs aprakstām SCB-2019 vakcīnas imunogenitātes rezultātus gan SARS-CoV-2-naiviem, gan pakļautiem indivīdiem no SPECTRA izmēģinājuma, tostarp krusteniski neitralizējošu antivielu līmeni pret vairākiem SARS-CoV{76. }} varianti, kas cirkulēja pētījuma laikā un pēc tā, kā arī vakcīnas izraisīta šūnu mediētā imūnreakcija.

cistanche tubulosa-uzlabo imūnsistēmu

2. Materiāli un metodes

2.1. Studiju dizains

Clover's SPECTRA ir randomizēts, placebo kontrolēts, 2./3. fāzes pētījums, kas tika veikts ar dalībniekiem vecumā no 12 gadiem piecās valstīs (Beļģijā, Brazīlijā, Kolumbijā, Filipīnās un Dienvidāfrikā) [4]. Šeit mēs piedāvājam imunogenitātes datu analīzi, kas iegūti laikā no 2021. gada 24. marta līdz 2021. gada 13. septembrim (datu bloķēšanas punkts) dalībniekiem, kuri bija 18 gadus veci un bija reģistrēti SPECTRA 2. fāzes daļā Beļģijā, Kolumbijā un Filipīnās. Tiesas process bija dubultmaskēts; pētījuma dalībnieki, pētījumu centra darbinieki, kas bija iesaistīti pētījuma veikšanā un uzraudzībā, un laboratorijas darbinieki, kas veica imunogenitātes testus, bija akli. Personas, kuras bija tiesīgas piedalīties šajā pētījumā, bija veselas personas vai kurām bija stabils veselības stāvoklis, viņi bija 12 gadus veci un bija gatavi ievērot pētījuma prasības un procedūras. Pilnīgi iekļaušanas un izslēgšanas kritēriji ir aprakstīti iepriekš [4]. Galvenie izslēgšanas kritēriji bija grūtniecība; zīdīšana; smagas nevēlamas reakcijas vai anafilakse anamnēzē pret jebkuru vakcīnas sastāvdaļu; jebkurš hronisks stāvoklis vai terapija, kas var ietekmēt imūnās atbildes; un pirms jebkuras koronavīrusa vakcīnas saņemšanas. Personām ar SARS-CoV-2 infekciju anamnēzē tika atļauts reģistrēties (izņemot RTPCR apstiprināto COVID-19 skrīninga laikā vai 14 dienu laikā pirms reģistrācijas). SPECTRA pētījuma primārie un sekundārie efektivitātes un drošības rezultāti ir aprakstīti iepriekš [4,5]. SCB-2019 imunogenitāte bija jānovērtē 2. fāzes dalībnieku apakškopā. Izpētes imunogenitātes mērķi bija novērtēt šūnu mediēto imunitāti (CMI), ko SCB{25}} izraisīja pieaugušo dalībnieku apakškopā, un izpētīt jaunu satraucošu SARS-CoV-2 variantu savstarpēju neitralizāciju. (GOS) ar antivielām, ko izraisīja divas SCB-2019 vakcinācijas devas. Pētījums tika veikts saskaņā ar Helsinku deklarāciju, labas klīniskās prakses vadlīnijām un vietējiem noteikumiem. Protokolu apstiprināja visas vietas institucionālās pārbaudes padomes un attiecīgās valsts iestādes. Visi dalībnieki pirms reģistrācijas sniedza rakstisku informētu piekrišanu.

2.2. Vakcīna

SCB{{0}} vakcīna tika piegādāta kā 720 lg SCB-2019 (Clover Biopharmaceuticals) 1 ml (20 devas) injekciju šķīduma. CpG-1018 adjuvants (Dynavax Technologies) tika nodrošināts 2- ml flakonā, kas satur 12 mg/ml 22-mer fosfotioāta oligodeoksinukleotīda Tris buferšķīdumā (24 mg katrā flakonā) un alauns tika piegādāts kā flakons, kas satur 10 mg / ml alumīnija hidroksīda (Alhydrogel, Croda Health Care). Visas vakcīnas sastāvdaļas, izņemot alumīnija hidroksīdu, tika uzglabātas 2–8 C temperatūrā un sajauktas tā, lai katra vakcīnas deva saturētu 30 lg SCB- 2019, 1,5 mg CpG-1018 un 0,75 mg alauna. Pēc tam vakcīna vai placebo (0,9 % nātrija hlorīds) tika ievadīta intramuskulāras injekcijas veidā (0,5 ml vienā devā) nedominējošās rokas deltveida muskuļa rajonā. Vakcīnas šļirces tika padarītas necaurredzamas, lai izvairītos no atklāšanas, un vakcīnas ievadīšanu veica neatklāta dozēšanas grupa, kas nebija iesaistīta nevienā pētījuma novērtēšanā. Visiem pieaugušajiem bija jāsaņem divas vakcīnas vai placebo devas ar 21 dienas intervālu (1. un 22. dienā) atbilstoši randomizācijai, kas stratificēta pēc vietas, vecuma grupas (vecums no 18 līdz < 65 gadiem pret 65 gadiem), prombūtnes/klātbūtnes blakusslimības, kas saistītas ar augstu smagas saslimšanas risku-19, un zināma Covid slimības vēsture-19.

cistanche tubulosa-uzlabo imūnsistēmu

Noklikšķiniet šeit, lai skatītu Cistanche Enhance Immunity produktus

【Jautājiet vairāk】 E-pasts:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

2.3. Humorālās imūnās atbildes novērtējumi

Iepriekšējā SARS-CoV-2 vīrusa iedarbība tika novērtēta visiem dalībniekiem sākotnējā līmenī (1. dienā), izmantojot Roche Elecsys anti-SARS CoV-2 S komplektu, lai izmērītu anti-S imūnglobulīnus (Ig). Visiem dalībniekiem tika pārbaudītas arī antivielas pret nukleokapsīda (N) proteīnu, izmantojot Roche Elecsys anti-SARS-CoV-2 komplektu (anti-N tests), kas nav iekļauts SCB{11}} vakcīnā. Personas, kurām sākotnēji bija pozitīvs anti-S ELISA tests vai anti-N tests, un personas ar dokumentētu SARS-CoV-2 vēsturi tika uzskatītas par pakļautām SARS-CoV{17}}. Humorālās imūnās atbildes, ko izraisīja SCB-2019 SARS-CoV- 2-naiviem un pakļautiem subjektiem, tika salīdzinātas ar placebo, izmantojot četrus dažādus testus: SCB-2019-saistošo antivielu ELISA, lai analizētu SCB{22} }specifiskas antivielas; divi vīrusu neitralizācijas testi (savvaļas tipa vīruss un pseidovīruss, izmantojot bioloģiskās drošības līmeņa 2-līmeņa rekombinanto VSV mugurkaulu, kas ekspresē S proteīnu no SARS-CoV- 2 un zaļi fluorescējošu proteīnu), lai novērtētu neitralizējošās antivielas pret SARS- prototipu. CoV-2 (Wuhan-Hu-1), kā arī uz SARS CoV-2 Alpha (B.1.1.7), Beta (B1.351), Gamma (P.1) , Delta (B.1.617), Mu (B.1.621) un Omicron BA.1, BA.2, BA.4 un BA.5 (B.1.1.529) varianti; un AKE2-konkurējošā ELISA, lai analizētu seruma ACE2 receptorus saistošās IgG antivielas. Sīkāka informācija par pārbaudēm ir sniegta papildu materiālos. Ģeometriskie vidējie titri (GMT) vīrusa neitralizācijas testiem ar prototipu SARS-CoV-2 un SCB-2019-saistošo antivielu ELISA tika izteikti SV/mL, savukārt GMT neitralizācijas testiem pret variantiem tika izteikti 1/atšķaidījums. 2.4. Šūnu mediētu imūnreakciju novērtējums CMI tika novērtēts 150 pieaugušiem dalībniekiem (75 SCB- 2019 grupā un 75 placebo grupā), kas nejauši tika reģistrēti izvēlētajās vietās (divos Beļģijā un vienā Kolumbijā), kuri spēja savākt un apstrādāt perifēro asiņu mononukleāro šūnu (PBMC) paraugus pirms nosūtīšanas uz testēšanas laboratoriju. Pilnas asinis (32 ml) tika savāktas sākotnējā stāvoklī (1. diena) un 14 dienas pēc otrās vakcinācijas (36. diena). Limfocītu skaits un PBMC intracelulārā citokīnu krāsošana (ICS) tika analizēta, izmantojot plūsmas citometriju, lai novērtētu CD4+/CD3+ T šūnas, kas ekspresē 1. tipa T-helpera šūnu marķierus (interferons c [IFNc]). , interleikīns [IL]-2 un audzēja nekrozes faktors a [TNF a]), T-helpera 2. tipa šūnas (IL-4, IL-5) un T-helpera 17. tips šūnas (IL-17) pēc in vitro stimulācijas ar 15-mer (ar 11 pārklājošām aminoskābēm) peptīdu kopumiem, kas aptver SARS-CoV-2 smaile proteīna S1 un S2 apakšvienības.

2.5. Drošības novērtējums

Detalizētus reaktogenitātes datus iepriekš sniedza Bravo et al. [4]. Visā pētījuma periodā tika apkopoti nevēlami notikumi, kas saistīti ar medicīnisko palīdzību, nevēlami notikumi, kas izraisa īpašu interesi, un nopietni nevēlami notikumi. Sīki izstrādātie drošības dati, kas iegūti no visiem pieaugušajiem dalībniekiem, kuri saņēma vismaz vienu SCB-2019 vakcīnas vai placebo devu, ir ziņoti atsevišķi (Husain et al., manuskripts ir pārskatīts).

2.6. Statistiskā analīze

Kopumā SPECTRA izmēģinājuma 2. fāzes daļā bija plānots piesaistīt 1600 dalībniekus. Imunogenitātes apakškopā bija jāiekļauj visi 800 subjekti SCB-2019 grupā un 100 nejauši atlasīti dalībnieki placebo grupā, kuri saņēma vismaz vienu pētījuma vakcīnas devu un kuriem 36. dienā bija pieejami asins paraugi imunogenitātes novērtēšanai. Imunogenitātes pārbaudei no placebo grupas tika atlasīta tikai dalībnieku apakškopa, jo šajā grupā nebija sagaidāms antivielu titru pieaugums. SARS CoV-2 iepriekš neārstējušies dalībnieki, kuri saņēma divas devas un kuriem nebija būtisku protokola noviržu, kas varētu ietekmēt vakcīnas imunogenitāti, tika iekļauti Imunogenitātes pēc protokola komplektā (PPS). Imunogenitātes analīze SARS-CoV-2-eksponētajām personām tika veikta, izmantojot Imunogenitātes pilnās analīzes kopas (FAS) Exposed kohortu, kurā bija iekļautas personas, kuras saņēma divas devas un bija pakļautas SARS-CoV{13}} vai bija COVID{14}} vēsture pirms vakcinācijas. Imunogenitātes mērķa kritēriji ietvēra GMT, ģeometriskā vidējā reizinājuma pieaugumu (GMFR pēc vakcinācijas līdz sākotnējam līmenim), serokonversijas dalībnieku īpatsvaru un to dalībnieku īpatsvaru, kuriem antivielu titrs pārsniedza zemāko kvantitatīvās noteikšanas robežu (LLoQ). Ģeometriskais vidējais tika aprēķināts kā antivielu titru vidējais rādītājs pēc tam, kad dati tika logaritmiski pārveidoti, kam sekoja vidējā logaritmiskā vērtība, lai parādītu rezultātus sākotnējā skalā. Divpusējs 95 % ticamības intervāls (CI) tika iegūts, izmantojot antivielu rezultātu logaritmisko pārveidošanu un aprēķināts, pamatojoties uz t sadalījumu. GMFR tika aprēķināts kā starpības vidējais lielums pēc log-transformētajiem rezultātiem (pēc vakcinācijas mīnus bāzes līnija) un paaugstinot vidējo vērtību; abpusējs 95% TI GMFR tika iegūts, izmantojot pāru t sadalījumu. Serokonversija tika definēta kā četras reizes lielāks par LLoQ seronegatīvajiem dalībniekiem sākotnējā līmenī un kā 4-kārtīgs titra pieaugums, salīdzinot ar vērtību pirms vakcinācijas seropozitīviem dalībniekiem. Clopper-Pearson metode tika izmantota, lai aprēķinātu serokonversijas ātruma CI un dalībnieku īpatsvaru ar antivielu titru virs LLoQ. Trūkstošie dati netika imputēti. Statistiskās analīzes tika veiktas, izmantojot SAS programmatūras versiju 9.4 (SAS Institute).

cistanche papildinājuma priekšrocības - paaugstina imunitāti

3. Rezultāti

3.1. Pētījuma populācija

Kopumā SPECTRA pētījuma 2. fāzes daļā tika pārbaudīti 1660 indivīdi, no kuriem 1601 tika reģistrēti (1. attēls). No tiem 808 dalībnieki tika nejaušināti iedalīti SCB-2019 grupā un 793 — placebo grupā. Visi dalībnieki saņēma vismaz vienu vakcīnas devu. Imunogenitātes apakškopā bija 759 dalībnieki SCB-2019 grupā un 95 dalībnieki placebo grupā. No tiem 248 dalībnieki vakcīnas grupā un 32 dalībnieki placebo grupā bija seropozitīvi pret SARS-CoV-2. Kopumā 143 dalībniekiem vakcīnas grupā un 20 dalībniekiem placebo grupā bija protokola novirzes (galvenokārt asins paraugu trūkums pēc vakcinācijas, novirzes no vakcinācijas vai asins paraugu ņemšanas grafika) vai ziņoja par RT-PCR apstiprinātu COVID-19 pirms 36. dienas. SARS-CoV-2-naivu dalībnieku analīze tika veikta imunogenitātes-PPS, kas ietvēra 381 dalībnieku SCB-2019 grupā un 47 dalībniekus placebo grupā. SAR-CoV-2-eksponēto dalībnieku analīze tika veikta imunogenitātes-FAS, kurā bija iekļauti 235 dalībnieki SCB-2019 grupā un 28 dalībnieki placebo grupā. Demogrāfiskie raksturlielumi bija līdzīgi SCB- 2019 un placebo grupā gan analizētajā SARS-CoV-2-naivajā, gan pakļautajā populācijā (1. tabula). Vairāk SARS-CoV-2-naivu dalībnieku bija sievietes, bet vairāk dalībnieku bija vīrieši placebo grupā SARS-CoV-2-eksponētās kohortas grupā. Dalībnieku vidējais vecums katrā grupā bija no 34,9 līdz 38,5 gadiem. SARS-CoV{46}}naivajā kohortā bija proporcionāli vairāk dalībnieku no Beļģijas, kuri sevi identificēja kā baltos, nekā atklātajā grupā, kurā galvenokārt bija dalībnieki no Filipīnām. Šo atšķirību izraisīja lielāks SARS-CoV{48}}naivu dalībnieku skaits, kas tika pieņemti darbā no Beļģijas nekā no Filipīnām [5]. SARS-CoV{51}}ekspozīcijas grupā 7,2 % dalībnieku bija zināma Covid{54}} anamnēze, un 99,6 % dalībnieku sākotnēji bija pozitīvs SARS-CoV{58}} serostats. .

1. att. Dalībnieka plūsmas diagramma. SPECTRA 2./3. fāzes izmēģinājuma 2. fāzes daļā reģistrēto dalībnieku plūsmas diagramma. Imunogenitātes analīzē iekļautie dalībnieki ir iezīmēti pelēkā krāsā. BL - bāzes līnija; Ab - antivielas.

3.2. Humorālās imūnās atbildes reakcijas, ko izraisa SCB-2019

SARS-CoV-2-naivi neārstētiem dalībniekiem (381 SCB-2019 grupā un 47 placebo grupā) pēc 2 nedēļām tika novērots spēcīgs GMT pieaugums, ko mēra ar savvaļas tipa vīrusu neitralizācijas testu. pēc otrās SCB-2019 devas (36. diena), salīdzinot ar sākotnējo līmeni (attiecīgi 224 pret 12,7 SV/ml) ​​(2. tabula). GMT palielinājās par 17.{14}}reizēm (95 % TI: 15,1–2{{70}},2) no bāzes līnijas līdz 36. dienai SCB-2019 saņēmējiem. 36. dienā SCB-2019 saņēmēju procentuālā daļa, kas veica serokonversiju, bija 82,5% (179/217) un 96,8% (213/220) SCB-2019 saņēmēju titri, kas pārsniedza LLoQ. Placebo saņēmējiem netika konstatēts GMT, serokonversijas ātruma vai dalībnieku īpatsvara pieaugums ar titriem virs LLoQ 36. dienā salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni. Dalībniekiem, kas iepriekš bija pakļauti SARS-CoV-2-(235 SCB- 2019 grupā un 28 placebo grupā), neitralizējošās antivielas SCB-2019 saņēmējiem palielinājās 48,3 reizes 22. dienā (no plkst. 26,4 līdz 1276,1 SV/ml), 3 nedēļas pēc pirmās vakcīnas devas. 36. dienā, 2 nedēļas pēc otrās devas, GMT sasniedza 1831,4 SV/ml un palielinājās par 69{53}} reizes, salīdzinot ar sākotnējo līmeni (95 % TI: 55,9–85,8). Turpretim GMT 1., 22. un 36. dienā placebo saņēmējiem saglabājās robežās no 32,7 līdz 58,3 SV/ml. Turklāt 92,4 % (95 % TI: 86,0–96,5) SARS-CoV-2- pakļauto dalībnieku serokonvertējās SCB-2019 grupā, salīdzinot ar 5,6 % (95 %). TI: 0,1–27,3) placebo grupā. Lielākajai daļai SARS CoV{83}}sakaroto dalībnieku pēc vakcinācijas ar SCB{84}} bija titri virs LLoQ (44,1 % 1. dienā, 97,5 % 22. dienā un 100 % 36. dienā), salīdzinot ar 38,9 % ( 1. diena) un 61,1 % (22. un 36. diena) placebo grupā. Līdzīga SARS-CoV{101}} specifisko neitralizējošo antivielu kinētika SCB-2019 saņēmējiem tika atklāta, pārbaudot ar pseidovīrusu neitralizācijas testu. Papildus neitralizējošām antivielām mēs mērījām arī kopējo SCB{103}} saistīšanos un ACE2-receptoru saistošo antivielu, izmantojot attiecīgi SCB-2019 un ACE{106}}konkurējošās saistīšanās ELISA. Šo testu rezultāti arī atbilda savvaļas tipa SARS-CoV{109}} neitralizācijas testu rezultātiem (papildu rezultāti un S1 tabula). Divas SCB-2019 devas bija imunogēnas SARS-CoV-2-naiviem dalībniekiem, un viena SCB-2019 deva uzrādīja nozīmīgu imūnreakciju SARS-CoV-2-ir pakļautiem dalībniekiem. . Krusteniski neitralizējošās imūnās atbildes pret deviņiem SARS-CoV-2 variantiem (Alfa, Beta, Gamma, Delta, Mu un Omicron BA.1, BA.2, BA.4 un BA.5) tika novērtētas SARS-CoV-2-naivi un SARS-CoV{127}}eksponēti dalībnieki pēc divām SCB-2019 vakcīnas devām (2. att.). SCB{131}} savstarpējās neitralizācijas spēja tika parādīta pret alfa, beta, gamma, delta un mu variantiem SARS-CoV-2-naiviem dalībniekiem pēc otrās vakcīnas devas un lielākā mērā SARS- CoV{135}}atklātie dalībnieki. Tā kā 36. dienā SARS-CoV neārstētiem dalībniekiem netika konstatētas antivielas pret Omicron BA.1 un BA.4 variantiem un zemas krusteniski neitralizējošās antivielas pret Omicron BA.2 un BA.5 variantiem, taču titri bija augsti. 2 nedēļas pēc otrās vakcīnas devas (MN50 [1/atšķaidījums], 208 BA.1, 442 BA.2, BA.2, SARS-CoV{146}}eksponētajiem dalībniekiem tika konstatēts krusteniski neitralizējošās antivielas pret visiem šiem Omicron variantiem, 153 par BA.4 un 984 par BA.5). Neitralizējošo antivielu GMT pret visiem Omicron variantiem šajā grupā bija salīdzināms ar GMT pret oriģinālo Wuhan-Hu{159}} celmu, kas tika novērots SARS-CoV{161}}naiviem dalībniekiem 36. dienā (MN50, 157).

3.3. Šūnu izraisītas imūnās atbildes reakcijas, ko izraisa SCB-2019

Šūnu mediētās imūnās atbildes tika mērītas, izmantojot ICS, SARS-CoV -2-naivu un pakļautu dalībnieku apakškopai (3. attēls). Kopumā CMI analīzē tika iekļauti 137 subjekti, 70 no SCB-2019 grupas un 67 no placebo grupas. Th1-tipa citokīnus ekspresējošo šūnu (ti, CD4+/CD{3+ T šūnu, kas ražo IFNc, IL-2 vai TNFa) palielināšanās tika novērota starp sākotnējo un 2 nedēļas pēc otrās vakcīnas devas (36. diena) CD4+/CD3+ T limfocītos gan no SARS-CoV-2-naiviem, gan pakļautiem dalībniekiem, kuri vakcinēti ar SCB-2019, pēc in vitro stimulācijas ar peptīdu kopumiem no SARS-CoV-2 smaile proteīna S1 un S2 apakšvienībām. Personām, kuras iepriekš bija pakļautas SARS-CoV{25}}, imūnās atbildes reakcija bija lielāka. Nav Th2 (CD4+/CD{3 + T šūnu, kas ražo IL-4 vai IL-5) vai Th17 (CD4+/CD{{33}) palielināšanās. } Tika novērotas T šūnas, kas ražo IL-17) šūnu imūnās atbildes reakcijas (dati nav parādīti), kas liecina, ka Th1-neobjektīva šūnu mediēta imūnreakcija, kas raksturīga SARS-CoV-2 S- proteīns tika ierosināts pēc divu devu vakcinācijas ar SCB-2019. Placebo saņēmējiem nevarēja noteikt ne Th1, ne Th2 reakciju, kā bija paredzēts.

1. tabula SARS-CoV-2-naivo un pakļauto populāciju bāzes raksturlielumi

3.4. Vispārējais SCB-2019 drošības profils

Detalizēti drošības dati iegūti no visiem 30 137 pieaugušajiem dalībniekiem, kuri saņēma vismaz vienu SCB-2019 (N=15,070) vai placebo (N=15,067) devu laikā no 2021. gada 24. marta līdz 2021. gada 1. decembris tiek ziņots atsevišķi (Husain et al., manuskripts ir pārskatīts). SCB-2019 ir pieņemams drošības profils. Kopumā 6-mēneša novērošanas periodā līdzīgā biežumā tika ziņots par nevēlamām blakusparādībām, medicīniski apmeklētiem nevēlamiem notikumiem, īpaši interesējošiem nevēlamiem notikumiem un nopietniem nevēlamiem notikumiem.

4. Diskusija

Visas apstiprinātās COVID{{0}} vakcīnas tika izstrādātas, lai izraisītu neitralizējošu imūnreakciju pret Uhaņas celma SARS-CoV-2 smailes proteīnu, un sākotnēji tās tika pārbaudītas SARS-CoV-2-naivajos gadījumos. privātpersonām. Galvenā populācija, lai novērtētu visu apstiprināto COVID{5}} vakcīnu aizsardzības efektivitāti, bija personas, kurām nebija iepriekšējas SARS-CoV-2 infekcijas. Tomēr pandēmijas laikā ievērojama daļa no jebkuras pētījuma populācijas tika dabiski sagatavota asimptomātiskas vai simptomātiskas SARS-CoV-2 infekcijas dēļ. Sistemātiskā SARS-CoV-2 antivielu seroprevalences globālā pārskatā un metaanalīzē, kas veikta laika posmā no 02020. gada 1. janvāra līdz 2020. gada 31. decembrim, pasaules populācijas mērogā seroprevalence ir 4,5 % [6]. 2021. gada aprīlī PVO novērtēja SARS-CoV{23}} seroizplatību kopumā kā 26 %, kas svārstās no 0,3 % PVO Klusā okeāna rietumu reģionā līdz 57 % valstīs ar augstu ienākumu līmeni Amerikā [7]. Pamatojoties uz jaunākajiem ASV CDC datiem, infekcijas izraisīto SARS-CoV-2 antivielu seroprevalence pieauga no 33,5 % (95 % TI: 33,1–34,0) līdz 57,7 % (95 % TI: 57,1–58,3). laika posmā no 2021. gada decembra līdz 2022. gada februārim [1]. Mūsu pētījumā aptuveni puse dalībnieku reģistrācijas laikā bija pakļauti SARS-CoV{51}} [5]. Šī proporcija dažādās valstīs bija atšķirīga — no 12,6 % Beļģijā līdz 64,9 % Filipīnās [5]. Vakcīnas izraisītas imūnās atbildes un aizsardzības pret COVID{59}} novērtējums SARS-CoV-2-naiviem un iepriekš pakļautiem indivīdiem tagad ir būtisks, lai izprastu vakcinācijas kampaņu un optimālas revakcinācijas stratēģijas priekšrocības. Šeit sniegtie rezultāti tika iegūti Clover SPECTRA 2./3. fāzes klīniskā pētījuma 2. fāzes daļā, kas tika veikts, lai novērtētu humorālās un šūnu mediētās imūnās atbildes, ko izraisīja SCB-2019 abos SARS-CoV{{ 68}}naivi un atklāti dalībnieki. Mērot ar SARS-CoV-2 neitralizācijas testiem, SCB-SCB-2019-saistošo ELISA un ACE2-konkurējošā ELISA testiem, mēs parādījām, ka divas SCB-2019 devas bija imunogēnas -SARS-CoV{77}}naivi dalībnieki. Turklāt SARS-CoV-2-eksponētajiem dalībniekiem viena SCB-2019 deva izraisa ātru un nozīmīgu imūnreakciju, kas atbilst iepriekšējiem novērojumiem, ka viena SARS-CoV{{82} deva. } vakcīna (mRNS vai adenovīrusa vektora) izraisa spēcīgu imūnreakciju indivīdiem, kas iepriekš bija inficēti ar SARS-CoV-2 [8–10]. Šie rezultāti apstiprina pētījumā iegūtos datus par efektivitāti. Kopš 2 nedēļām pēc otrās vakcinācijas visiem novērtētajiem GOS SCB{89}} uzrādīja 100 % efektivitāti pret smagu COVID-19, 83,7 % efektivitāti pret vidēji smagu vai smagu slimību un 67,2 % efektivitāti pret COVID{101} {97}} jebkuras smaguma pakāpes SARS-CoV{99}}naivi personām [4]. Tikai pēc vienas vakcinācijas SARS-CoV{102}}sakarības dalībniekiem vakcinācijas efektivitāte, salīdzinot ar dabisko infekciju pret visiem GOS, pieauga par 49,9% un pēc otrās vakcinācijas palielinājās līdz 64,2%. Imūnās atbildes reakcija pret jauniem GOS bija zemāka nekā pret homologo Wuhan-Hu{108}} prototipu vīrusu. Tomēr, neskatoties uz to zemo, neitralizējošu antivielu titri, ko izraisa SCB{109}} pret Delta (45 IU/mL), Gamma (86 IU/mL) un Mu (37 IU/mL) variantiem iepriekš neārstēti pacienti bija saistīti ar klīnisku aizsardzību pret jebkāda smaguma COVID{113}} (attiecīgi 78,7 %, 91,8 % un 58,6 %) [4]. Goldblatt et al. izmantoja uz populāciju balstītu pieeju, lai noteiktu COVID{122}} vakcīnu aizsardzības imunoloģisko korelāciju, pamatojoties uz anti-IgG antivielām. Autori ierosināja aizsardzības slieksni 60 saistošo antivielu vienību (BAU)/ml (95 % TI: 35–102), kas liecina, ka salīdzinoši zems saistošo antivielu līmenis varētu būt pietiekams, lai aizsargātu pret COVID{128}} [11]. Tie arī parādīja augstu korelāciju starp saistošajām un neitralizējošām antivielām un klīnisko aizsardzību pret simptomātisku COVID{130}} slimību. Goldblatt et al. arī novērtēja atbildes ar ELISA metodi naivu SCB-2019 vakcīnas saņēmēju apakškopā un konstatēja salīdzināmas koncentrācijas antivielu saistīšanā ar mRNS vakcīnām [12]. Šie rezultāti apstiprina mūsu novērojumu par būtisku efektivitāti pret bažām SARS-CoV{134}naivi neārstētiem dalībniekiem ar salīdzinoši zemiem krusteniski neitralizējošu antivielu titriem, ko mēra neitralizācijas testos. Personām, kas bija pakļautas SARS-CoV, divu devu primārā vakcinācija ar SCB{139}} bija saistīta ar ievērojamu antivielu titru palielināšanos pret visiem pārbaudītajiem GOS, tostarp Omicron BA.1 BA.2, BA.4. un BA.5. Omicron BA.1 variants satur vairāk nekā 59 mutācijas visā tā genomā, vairāk nekā 36 no tām notiek S proteīnā, tostarp 15 mutācijas receptoru saistošajā reģionā [13]. Pēc tam BA.1 ir attīstījies vairākos apakšvariantos [14]. Šo mutāciju klātbūtne reģionos, kas ir pieejami antivielām, padara Omicron variantus ievērojami atšķirīgus no Uhan-Hu{152}} vīrusa prototipa un var izskaidrot zemos krusteniskās neitralizācijas titrus SARS-CoV{154}}naivajiem dalībniekiem. Tomēr SARS-CoV{156}}eksponētie dalībnieki sasniedza augstākus krusteniski neitralizējošus titrus pret Omicron variantiem, saņemot divas SCB{157}} devas, nekā SARS-CoV{159}}naivie dalībnieki. Tādējādi SCB{160}} izraisīja spēcīgu krusteniski neitralizējošu reakciju pret visiem deviņiem GOS antivielu līmeņos, kas saistīti ar klīnisko aizsardzību dalībniekiem ar iepriekšējas SARS-CoV-2 infekcijas pazīmēm, uzsverot SCB{{ papildu vērtību. 164}} kā potenciālu revakcināciju.

2. tabula SCB izraisītās neitralizējošās antivielas-2019.

2. attēls. Jaunu SARS-CoV-2 variantu savstarpēja neitralizācija ar SCB-2019 vakcīnas izraisītiem serumiem. Ģeometriskie vidējie titri (GMT) krusteniski neitralizējošām antivielām pret dažādiem SARS-CoV-2 variantiem ir parādīti seruma paraugos, kas savākti 1. un 36. dienā no SARS-CoV-2-naivas (augšā) un eksponētas (apakšā). ) dalībnieki, kas vakcinēti ar SCB-2019, mērot ar vīrusa mikroneutralizācijas testu (VNA).

Neitralizējošās antivielas var novērst vīrusa iekļūšanu saimniekšūnās un tām ir galvenā loma aizsardzībā pret infekciju [15]. Turklāt ir ierosināts vīrusam specifiskas CD4+ T-šūnu imūnās atbildes reakcijas un CD8+ citotoksiskās T-šūnu atbildes reakcijas, lai samazinātu slimības smagumu [16–22]. SCB-2019 inducēja ne tikai augstus neitralizējošu antivielu titrus, bet arī stimulēja Th1-neobjektīvas šūnu mediētas imūnās atbildes gan SARS-CoV-2-naiviem, gan pakļautiem indivīdiem, kas liecina, ka šī rekombinantā SCB{{ 13}} vakcīna, ja tiek piegādāta ar CpG-1018/alum adjuvantu, var izraisīt gan pareizu B, gan T šūnu imūnreakciju pret S proteīnu un pēc tam nodrošināt aizsardzību pret SARS-CoV-2 infekciju. Gan Th1, gan Th2 šūnu imūnās atbildes reakcijas atbilda tām, par kurām ziņots SCB-2019 1. fāzes pētījumā, un sakrita ar reakcijām, ko izraisīja citas Covid-19 vakcīnas [3,16,23–25]. Šim pētījumam ir daži ierobežojumi. Tā kā ir pieejamas autorizētas Covid-19 vakcīnas populācijām, kurām ir augsts smagas COVID-19 risks, šajā pētījumā tika iekļauti daži vecāki dalībnieki. Pētījuma populācija galvenokārt sastāv no jauniem pieaugušajiem. Vēl viens ierobežojums ir tāds, ka imunogenitāte tika analizēta tikai līdz 14 dienām pēc otrās vakcīnas devas, un tādējādi netiek novērtēta SCB izraisīto reakciju ilgstoša noturība-2019. Tomēr iepriekšējais 1. fāzes pētījums parādīja, ka 25–35 % no novērotās neitralizējošu un saistošo antivielu maksimālās vērtības saglabājas līdz 6 mēnešiem pēc vakcinācijas ar SCB-2019 [26]. Būtu interesanti novērtēt SCB- 2019 izraisīto reakciju ilgstošu noturību, jo apstiprināto COVID-19 vakcīnu nodrošinātās aizsardzības ilgums pret slimībām, ko izraisa cirkulējošie varianti, šķiet, ir ierobežots [ 27,28]. Šis pētījums nesniedz SCB-2019 imunogenitātes salīdzinošu novērtējumu pret citām autorizētām COVID-19 vakcīnām. Turklāt nesen veikts pētījums parādīja, ka antivielu titri, ko SCB{44}} izraisa pret oriģinālo prototipu Wuhan-Hu-1 un Alpha variantiem, ir salīdzināmi vai labāki par tiem, ko izraisa četras apstiprinātās COVID-19 vakcīnas. [12].

3. attēls. SCB-2019 vakcīnas šūnu mediētā imunitāte. Šūnu mediētā imunitāte tika mērīta ar intracelulāro citokīnu krāsošanu un plūsmas citometriju seruma paraugos no dalībnieku apakškopas, kas vakcinēti ar SCB-2019 (N=70) vai placebo (N=67). Rezultāti ir citokīna ģeometriskais vidējais (GM), kas izteikts CD4+/CD3+ T šūnās (ti, IFNc+/CD4+/CD3+, IL{{12} }/CD4+/CD3+ un TNF a +/CD4+/CD3+) ar 95% ticamības intervāliem (norādīts ar melnām līnijām joslu augšpusē ). Augšējais panelis, GM paraugos, kas savākti 1. un 36. dienā no SARS-CoV-2-naiviem un pakļautiem dalībniekiem, kuri vakcinēti ar SCB-2019 vai placebo. Apakšējais panelis, GM paraugos, kas savākti 1. un 36. dienā dalībniekiem, kas vakcinēti ar SCB-2019 vai placebo (neatkarīgi no SARS-CoV-2 iedarbības vēstures), pēc in vitro stimulācijas ar peptīdu kopumiem, kas aptver S1 vai SARS-CoV- 2 smaile proteīna S2 apakšvienība.

5. Secinājumi

Šajā pētījumā mēs esam parādījuši, ka adjuvanta trimēriskā S proteīna rekombinantā vakcīna SCB{0}} izraisa spēcīgu imūnreakciju gan ar SARS-CoV-2-naiviem, gan iepriekš pakļautiem indivīdiem, kas korelē ar vakcīnas efektivitāti pret SARS. -CoV-2 iepriekš aprakstīts. Viena SCB- 2019 deva bija imunogēna dabiski sagatavotiem SARS-CoV-2-eksponētiem indivīdiem, un iepriekš pakļautiem indivīdiem tika iegūta augstāka humorālā imūnreakcija nekā tiem, kas iepriekš nebija pakļauti SARS-CoV-2-. SCB-2019 inducēja krusteniski reaģējošas neitralizējošas antivielas pret vairākiem jauniem SARS-CoV-2 variantiem un spēcīgu Th1-neobjektīvu šūnu mediētu imūnreakciju, kas raksturīga SARS-CoV{17} } S proteīnu un atbilst citām Covid-19 vakcīnām.

cistanche tubulosa-uzlabo imūnsistēmu

Atsauces

[1] Clarke KEN, M. JJ, Deng Y, Nycz E, Lee A, Iachan R u.c. Infekcijas izraisītu SARS-CoV-2 antivielu seroprevalence — Amerikas Savienotās Valstis, 2021. gada septembris–2022. gada februāris. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2022;71:606-8.

[2] Liu H, Su D, Zhang J, Ge S, Li Y, Wang F u.c. TRAIL farmakokinētiskā profila uzlabošana, izmantojot Trimer-Tag, uzlabo tā pretvēža aktivitāti in vivo. Sci Rep 2017;7(1):8953.

[3] Richmond P, Hatchuel L, Dong M, Ma B, Hu B, Smolenov I u.c. S-Trimer (SCB-2019), proteīna apakšvienības vakcīnas kandidāts pret COVID-19, drošums un imunogenitāte veseliem pieaugušajiem: 1. fāzes, randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts pētījums. Lancet 2021;397(10275):682–94.

[4] Bravo L, Smoļenovs I, Han HH, Li P, Hosain R, Rockhold F u.c. Adjuvanta apakšvienības proteīna COVID-19 vakcīnas (SCB-2019) efektivitāte: 2. un 3. fāzes daudzcentru, dubultmaskēts, randomizēts, placebo kontrolēts pētījums. Lancet 2022;399(10323):461–72.

[5] Smoļenovs I, Han HH, Li P, Baccarini C, Verhoeven C, Rockhold F u.c. Iepriekšējās SARS-CoV-2 un S-Trimer (SCB-2019) COVID-19 vakcinācijas ietekme uz atkārtotas inficēšanās risku: randomizēta, dubultmaskēta, placebo kontrolēta, 2. un 3. fāzes izmēģinājums. Lancet Infect Dis 2022;22(7):990–1001.

[6] Bobrovics N, Arora RK, Cao C, Boucher E, Liu M, Donnici C u.c. SARS-CoV-2 antivielu globālā seroizplatība: sistemātisks pārskats un metaanalīze. PLoS One 2021;16(6):e0252617.

[7] Pasaules Veselības organizācija. Patiesais SARS-CoV-2 infekcijas apjoms, izmantojot seroizplatības pētījumus. 2022. gads; Pieejams no: https://www.who.int/news/ item/03-02-2022-true-extent-of-sars-cov-2-infection-through seroprevalence-studies#::text{12} }Atslēgas%20atradumi%20no%20the%20meta līdz% 20infekcijai%20%20tajā%20laikā.

[8] Havervall S, Marking U, Greilert-Norin N, Ng H, Gordon M, Salomonsson AC u.c. Antivielu atbildes reakcijas pēc vienas ChAdOx1 nCoV-19 vakcīnas devas veselības aprūpes darbiniekiem, kuri iepriekš bija inficēti ar SARS-CoV-2. EBioMedicine 2021;70:103523.

[9] Bradley T, Grundberg E, Selvarangan R, LeMaster C, Fraley E, Banerjee D u.c. Antivielu reakcijas pēc vienas SARS-CoV-2 mRNS vakcīnas devas. N Engl J Med 2021;384(20):1959–61.

[10] Krammer F, Srivastava K, Alshammary H, Amoako AA, Awawda MH, Beach KF u.c. Antivielu atbildes reakcija seropozitīvām personām pēc vienas SARS CoV-2 mRNS vakcīnas devas. N Engl J Med 2021;384(14):1372–4.

[11] Goldblatt D, Fiore-Gartland A, Johnson M, Hunt A, Bengt C, Zavadska D u.c. Ceļā uz iedzīvotāju skaitu balstītu COVID-19 vakcīnu aizsardzības slieksni. Vaccine 2022;40(2):306–15.

[12] Ambrosino D, Han HH, Hu B, Liang J, Clemens R, Johnson M u.c. SCB-2019 koronavīrusa slimības 2019. gada vakcīnas imunogenitāte salīdzinājumā ar 4 apstiprinātām vakcīnām. J Infect Dis 2022;225(2):327–31.

[13] Pasaules Veselības organizācija. Omicron klasifikācija (B.1.1.529): SARS-CoV-2 Bažas variants. 2021. gads; Pieejams no: https://www.who.int/news/item/ 26-11-2021-classification-of-omicron-(b.1.1.529)-sars-cov-2-variant-of bažas.

[14] Shrestha LB, Foster C, Rawlinson W, Tedla N, Bull RA. SARS CoV-2 omikronu variantu BA.1 līdz BA.5 attīstība. Ietekme uz imūnsistēmu aizbēgšanu un transmisiju. Rev Med Virol 2022:e2381.

[15] Taylor PC, Adams AC, Hufford MM, de la Torre I, Winthrop K, Gottlieb RL. Neitralizējošas monoklonālās antivielas COVID ārstēšanai-19. Nat Rev Immunol 2021;21(6):382–93.

[16] Sahin U, Muik A, Vogler I, Derhovanessian E, Kranz LM, Vormehr M u.c. BNT162b2 vakcīna cilvēkiem izraisa neitralizējošas antivielas un polispecifiskas T šūnas. Daba 2021;595(7868):572–7.

[17] Sette A, Crotty S. Adaptīvā imunitāte pret SARS-CoV-2 un COVID-19. Cell 2021;184(4):861–80.

[18] Ansari A, Arya R, Sachan S, Jha SN, Kalia A, Lall A u.c. Imūnā atmiņa viegla COVID-19 slimnieku un neeksponētu donoru gadījumā atklāj pastāvīgu T šūnu reakciju pēc SARS-CoV-2 infekcijas. Front Immunol 2021;12:636768.

[19] Dan JM, Mateus J, Kato Y, Hastie KM, Yu ED, Faliti CE u.c. Imunoloģiskā atmiņa pret SARS-CoV-2 novērtēta līdz 8 mēnešiem pēc inficēšanās. Zinātne 2021;371(6529).

[20] Guo L, Wang G, Wang Y, Zhang Q, Ren L, Gu X u.c. SARS-CoV-2-specifiskas antivielas un T-šūnu atbildes reakcijas 1 gadu pēc inficēšanās cilvēkiem, kuri atveseļojās no COVID-19: longitudināls kohortas pētījums. Lancete. Mikrobs 2022;3:348–56.

[21] Moss P. T šūnu imūnreakcija pret SARS-CoV-2. Nat Immunol 2022;23(2):186–93.

[22] Goldblatt D, Galit A, Crotty SH, Hane S, Plotkin S. Korelācijas aizsardzībai pret SARS CoV{1}} infekciju un Covid-19 slimību. 2022. gads.

[23] Jackson LA, Anderson EJ, Rouphael NG, Roberts PC, Makhene M, Coler RN u.c. MRNS vakcīna pret SARS-CoV-2 - provizoriskais ziņojums. N Engl J Med 2020;383(20):1920–31.

[24] Keech C, Albert G, Cho I, Robertson A, Reed P, Neal S u.c. SARS-CoV-2 rekombinantās smailes proteīna nanodaļiņu vakcīnas 1.–2. fāzes izmēģinājums. N Engl J Med 2020;383(24):2320–32.

[25] Solforosi L, Kuipers H, Jongeneelen M, Rosendahl Huber SK, van der Lubbe JEM, Dekking L u.c. Vienas un divu Ad26 devu imunogenitāte un efektivitāte. COV2.S Covid vakcīna pieaugušajiem un gados vecākiem NHP. J Exp Med 2021;218(7).

[26] Richmond PC, Hatchuel L, Pacciarini F, Hu B, Smolenov I, Li P, Liang P, Han HH, Liang J, Clemens R. Persistence of the Immune Responses and Cross Neutralizing Activity with Variants of Concern After 2 Doses of Concern Adjuvanta SCB{2}} Koronavīrusa slimības 2019. gada vakcīna. J Infect Dis. 2021;224(10):1699–706. https://doi.org/10.1093/infdis/jiab447. PMID: 34480575; PMCID: PMC8499965.

[27] Pegu A, O'Connell SE, Schmidt SD, O'Dell S, Talana CA, Lai L u.c. Vakcīnas mRNS-1273 izraisīto antivielu noturība pret SARS-CoV-2 variantiem. Zinātne 2021;373(6561):1372–7.

[28] Milne G, Hames T, Scotton C, Gent N, Johnsen A, Anderson RM u.c. Vai inficēšanās ar SARS-CoV-2 vai vakcinācija pret to rada ilgstošu imunitāti? Lancet Respir Med 2021;9(12):1450–66.