Dzīvībai bīstama COVID{1}} atbloķēšana, izmantojot divu veidu iedzimtas I tipa IFN kļūdas

Kopš 2003. gada ir atklātas retas iedzimtas cilvēka I tipa IFN imunitātes kļūdas, un katra no tām ir dažu smagu vīrusu slimību pamatā. Autoantivielas, kas neitralizē I tipa IFN retu iedzimtu autoimūno regulatoru (AIRE) izraisītu T šūnu tolerances kļūdu dēļ, tika atklātas 2006. gadā, taču sākotnēji tās nebija saistītas ar kādu vīrusu slimību. Šie divi klīnisko pētījumu virzieni saplūda 2020. gadā, atklājot, ka iedzimti un/vai autoimūni I tipa IFN imunitātes trūkumi veidoja aptuveni 15–20% kritiskas COVID-19 pneimonijas gadījumu nevakcinētām personām. Tādējādi nepietiekama I tipa IFN imunitāte SARS-CoV-2 infekcijas sākumā var būt vispārējs dzīvībai bīstama COVID-19 noteicējs. Šie atklājumi ilustrē neprognozējamo, bet ievērojamo cilvēka reto ģenētisko slimību pētījuma ieguldījumu bioloģijā un sabiedrības veselībā.

cistanche tubulosa-uzlabo imūnsistēmu

Ievads

Vai ir retas un izplatītas slimības vai tikai neskaitāmas unikālas slimības izpausmes atsevišķiem pacientiem? Debates starp "lumperiem", kuri atbalsta plašu klasifikāciju, diapazona raksturlielumus un dažus iedalījumus, un "sadalītājiem", kuri atbalsta niansētu atšķirību, specifisku īpašību un daudzu sadalījumu atzīšanu, ir ilgstošas ​​un, iespējams, nebeidzamas, taču sadalītāji ir ieguvuši ievērojamu vietu pēdējā desmitgadē, ietekmējot nākamās paaudzes cilvēka eksomu sekvencēšanu (1–4). Šī tendence bija kļuvusi skaidra jau līdz 2010. gadam, zināmo medicīnisko stāvokļu skaitam pieaugot no nedaudzām līdz gandrīz 5,000 tikai divu gadsimtu laikā. Tam nevajadzētu būt pārsteigumam ārstiem vai biologiem, jo ​​nosaukumi, ko mēs piešķiram slimībām, ir tikai etiķetes; vārdu lietojums ir trausls mēģinājums aprakstīt īslaicīgi vienotu uztveri par ļoti neviendabīgu un mainīgu bioloģisko realitāti. Pacienti ir unikālas, savdabīgas būtības, kas atšķiras ne tikai viena no otras, bet arī no sevis dažādos laika punktos. Pat identiski dvīņi nav fenotipiski identiski, un vecāka gadagājuma cilvēki atšķiras no tiem jauniešiem, kādi viņi bija agrāk. Veselības un slimību determinisms darbojas dzīvos organismos, no kuriem katrs atšķiras no inertiem objektiem ar to, ka sastāv no unikālas un daudzveidīgas šūnu kolekcijas ar somatiskiem genomiem, kas attīstās gan ģenētiski, gan epiģenētiski, reaģējot uz nepārtraukti mainīgo vidi, kā arī ar atlasi tās dēļ. . Tomēr lielākā daļa valdību un ievērojamu medicīnas akadēmisko aprindu segmentu uzstāj uz to, ka medicīniskie pētījumi tiek klasificēti kategorijās un pat jānosaka par prioritāti saistībā ar to, ko tās dēvē par "parastām slimībām", nevis "retām slimībām" (5).

cistanche tubulosa-uzlabo imūnsistēmu

Retās slimības parasti tiek definētas kā stāvokļi, kas skar mazāk nekā 1 no 2 cilvēkiem 000 cilvēkiem (Eiropas Savienībā) vai 1 no 1650 cilvēkiem (ASV), un parasto slimību biežums pārsniedz šos patvaļīgos sliekšņus. Paradoksāli, bet ir daudz vairāk "reto" nekā "parasto" slimību, un joprojām nav skaidrs, vai kopējais pacientu skaits ar "parastām" slimībām patiešām pārsniedz "reto" slimību skaitu. Rūpnieciski attīstītajā pasaulē šī dihotomija gan izriet no un pastiprina aizspriedumus pret dažu vecāka gadagājuma cilvēku slimību izpēti, no kurām lielākā daļa ir "parastas", uz daudzo bērnības slimību rēķina, no kurām lielākā daļa ir "retas". " COVID-19 ir nesens "bieži izplatītas slimības" piemērs. Šeit mēs apskatām, kā mīkla par "parasto" COVID{7}}, kas būtībā ir geriatrijas problēma, tika uzlauzta molekulārā un šūnu līmenī, 2020. gadā saplūstot līdz šim atsevišķiem pediatrijas pētījumu virzieniem par diviem "retiem" ģenētiskiem. apstākļi: iedzimtas kļūdas pretvīrusu I tipa IFN imunitātē (gēnu varianti, kas regulē I tipa IFN imunitāti) un iedzimtas kļūdas, kas ir pamatā autoantivielu veidošanās pret I tipa IFN (variantiAIREgēns, kas regulē T šūnu toleranci).

Cistanche tubulosa priekšrocības- stiprināt imūnsistēmu

Noklikšķiniet šeit, lai skatītu Cistanche Enhance Immunity produktus

【Jautājiet vairāk】 E-pasts:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

I tipa IFN imunitātes pret vīrusiem iedzimtas kļūdas

Pašlaik ir 21 cilvēka iedzimta I tipa IFN imunitātes kļūda (1. tabula un 1. attēls).ISGF3 iedzimtas kļūdas (STAT1, STAT2 un IRF9). Par pirmo cilvēka iedzimto I tipa IFN imunitātes kļūdu tika ziņots 2003. gadā bērnam ar autosomāli recesīvu (AR) pilnīgu STAT1 deficītu ar herpes simplex vīrusa encefalītu (HSE) (6). I tipa IFN iedzimto kļūdu loma HSE tika nepārprotami pierādīta tikai gandrīz 20 gadus vēlāk, kad tika identificēts bērns ar HSE AR IFN- / receptoru ķēdes 1 (IFNAR1) deficīta dēļ (7). AR pilnīgs STAT1 deficīts novērš gan no GA aktivējošā faktora atkarīgo (no GAF atkarīgo), gan no IFN stimulētā gēna faktora 3 atkarīgo (ISGF3-atkarīgo) reakciju uz I, II un III tipa IFN un IL{13. }}. Kopumā tagad ir ziņots par 24 pacientiem ar AR pilnīgu STAT1 deficītu (8). Šis stāvoklis ir klīniski smagākā iedzimtā I tipa IFN imunitātes kļūda ar daudz nopietnākām sekām nekā AR daļējs STAT1 deficīts, par kuru ziņots vēl astoņiem pacientiem (8). Klīniskā izpausme parādās agrīnā dzīves posmā, un mirstība ir augsta. Tas predisponē pacientus pret plašu vīrusu slimību klāstu (1. tabula). Tomēr drīz vien tika konstatēts, ka šie pacienti paradoksālā kārtā nebija īpaši neaizsargāti pret noteiktām izplatītām vīrusu infekcijām (9). Ir ziņots tikai par 13 pacientiem ar AR pilnīgu STAT2 deficītu (10–16) un diviem ar AR pilnīgu IFN regulējošā faktora 9 (IRF9) deficītu (17–19). Selektīvie ISGF3-atkarīgo I un III tipa IFN reakciju traucējumi ar neskartu no GAF atkarīgo I, II un III tipa IFN imunitāti, iespējams, ir iemesls šo pacientu maigākajam klīniskajam fenotipam. Viņiem ir globāli un individuāli šaurāks vīrusu slimību loks (1. tabula).IFNAR1 un IFNAR2 iedzimtas kļūdas. Pierādījumus, ka STAT2- un IRF9-deficītu pacientu vīrusu slimības izraisa I tipa IFN imunitātes deficīts, sniedz viņu vīrusu infekciju līdzība ar tām, kas novērotas pacientiem ar AR IFNAR1 (7, 20). –25) vai IFNAR2 (26–29) deficīts. Ir ziņots par 18 pacientiem ar AR IFNAR1 deficītu un astoņiem ar AR IFNAR2 deficītu. Šie pacienti ir reti sastopami visā pasaulē, taču aptuveni 1 no 1 (000) Rietumpolinēzijas vai Inuītu izcelsmes indivīdiem ir attiecīgi IFNAR1 vai IFNAR2 deficīts nulles klātbūtnes dēļ.IFNAR1unIFNAR2alēles, kas ir pārsteidzoši "bieži" (definētas kā nelielas alēļu biežums, kas lielāks par 1%) Klusā okeāna un Arktikas reģionos (22, 29, 30). Pārsteidzoši, ka pacientiem ar IFNAR1 vai IFNAR2 deficītu ir ziņots tikai par dažām vīrusu slimībām (1. Visspilgtākās savvaļas vīrusu slimības šiem pacientiem pirms COVID{8}} pandēmijas bija HSE un kritiskā gripa. Jāatzīmē, ka pacienti ir rezistenti pret visbiežāk sastopamajiem vīrusiem. Pacientu skaits, to daudzveidība, nelielais vīrusu slimību klāsts, to nepilnīgā iespiešanās spēja un parasto kaitīgo alēļu sastopamība vismaz trijos senčos saplūst, liekot domāt, ka cilvēka I tipa IFN ir būtiski saimnieka aizsardzībai tikai pret nelielu. vīrusu klāsts. Šis novērojums liecina, ka pastāv I tipa IFN–IFN neatkarīgi šūnu iekšējās pretvīrusu imunitātes mehānismi, kas var ietvert audu un vīrusu specifiskus ierobežošanas faktorus (31–33). JAK1 un TYK2 iedzimtas kļūdas. IFNAR1 ir konstitutīvi saistīts ar JAK1, un IFNAR2 ir konstitutīvi saistīts ar tirozīna kināzi 2 (TYK2) (15) to attiecīgajos signalizācijas ceļos, un ir ziņots par pacientiem ar JAK1 vai TYK2 AR deficītu. Par AR JAK1 deficītu ziņots tikai kā par daļēju formu vienam pacientam, kuram bija dažas vīrusu slimības, jo tas ietekmēja I tipa IFN (34, 35). Kopumā kopš 2006. gada ziņots par 40 pacientiem ar AR TYK2 deficītu (36–41). Diviem no šiem pacientiem bija daļējs defekts starp ceļiem, 25 bija pilnīgs defekts (ar vai bez izteiksmes), 3 bija rets selektīvs IL-23 ceļa defekts, un aptuveni 1 no 500 eiropiešu izcelsmes indivīdiem bija homozigoti. TYK2 P1104A variantam, kas arī selektīvi pasliktina atbildes reakciju uz IL-23. Visiem bija smaga mikobaktēriju slimība, ko izraisīja pavājināta reakcija uz IL-23. Šķiet, ka šiem AR TYK2-deficīta pacientiem šūnu reakcija uz III tipa IFN saglabājas, un atbildes reakcija uz I tipa IFN ir ietekmēta tikai daļēji un tikai pacientiem ar pilnīgu vai daļēju TYK2 deficītu, no kuriem 60% bija. vīrusu slimība (41). I tipa atlikušā IFN signālu pārraide, iespējams, ir saistīta ar to vīrusu slimību relatīvo retumu un labdabīgo raksturu (1. tabula) (16, 41). NEMO, TBK1, IRF3 un IRF7 iedzimtas kļūdas. I tipa IFN tiek inducēti, kad šūnas tiek stimulētas vai inficētas ar vīrusa replikāciju vai bez tās, un to ražošanai ir nepieciešami transkripcijas faktori un regulatori. Par AR deficītu IRF7, kas ir galvenais I tipa IFN transkripcijas regulators, pirmo reizi tika ziņots 3-gadus vecam bērnam ar kritisku gripas pneimoniju (42). Nesen tika ziņots par AR IRF7 deficītu sešiem citiem pacientiem no piecām ģimenēm (43). Interesanti, ka šo pacientu vīrusu infekcijas fenotips aprobežojās ar elpceļiem (1. Iespējams, ka atlikušais IFN līmenis šiem pacientiem nodrošina labāku vīrusu kontroli nekā pacientiem ar IFNAR1 vai IFNAR2 deficītu, neskatoties uz to, ka trūkst I un III tipa IFN no IRF{63}}atkarīgas indukcijas. Adaptīvā imunitāte pret vīrusiem var arī kompensēt I tipa IFN imunitātes defektus šiem pacientiem (43). Turpretim ir ziņots, ka bērnam ar autosomāli dominējošu (AD) un daļēju IRF3 deficītu ir HSE (44). Defekts, kas atrodas tālāk augšpus I tipa IFN inducējošās kaskādes, AD TANK saistošās kināzes 1 (TBK1) deficīts, ir arī HSE pamatā (45). Paradoksāli, bet tika konstatēts, ka AR TBK1 deficīts ir autoinflammatoriskā stāvokļa pamatā četriem pacientiem vecumā no 7 līdz 32 gadiem, kuriem nav bijusi smaga vīrusu slimība (46). Visbeidzot, ir ziņots arī par zēnu ar HSE un īpašu NEMO variantu, kas kodē IKK kompleksa regulējošo komponentu kanoniskajā NF-κB ceļā (47, 48). Mehānisms, iespējams, ir saistīts ar I tipa IFN indukcijas pārtraukšanu, iespējams, pateicoties tā ietekmei uz IFN-. TLR3, TRIF, UNC93B, MDA5 un POLR3A/C iedzimtas kļūdas. I tipa IFN ražošanas izraisīšana bieži ir atkarīga no vīrusu sensoriem un to regulatoriem. AR defekti TLR3, TRIF/TICAM1 vai UNC93B pamatā priekšsmadzeņu HSE (1. tabula) (49-52) ar iespiešanās augstāku nekā atbilstošo AD formām TLR3 un TRIF deficītu (49, 51-53). TLR3 ir divpavedienu RNS (dsRNS) endosomāls sensors, kas tiek ģenerēts kā vīrusu infekcijas starpprodukts vai blakusprodukts. Tas arī kontrolē I tipa IFN tonizējošo un sākotnējo līmeni fibroblastos un garozas neironos, un, iespējams, arī elpceļu epitēlija šūnās, iespējams, iesaistot līdz šim nezināmus endogēnos agonistus (54). TRIF/TICAM1 ir adapteris, un UNC93B ir saistošais partneris sekrēcijas ceļā. TRIF saistās gandrīz tikai ar TLR3 (un TLR4), savukārt UNC93B ir nepieciešams arī, lai reaģētu uz pārējiem trim nukleīnskābju endosomālajiem sensoriem TLR7, TLR8 un TLR9. AR MDA5 deficīts ir retāk sastopams vispārējā populācijā, jo vismaz vienas funkcijas zuduma (LOF) alēles biežums ir gandrīz 1%. Tomēr ir ziņots tikai par četriem pacientiem ar šo trūkumu (55–57); trīs no šiem nesaistītajiem pacientiem bija ar elpceļu vīrusu slimībām, kas nav gripa (55, 57), bet ceturtajam bija smadzeņu stumbra enterovīrusa encefalīts (56). TLR3 uztver dsRNS endosomās, savukārt MDA5 uztver dsRNS citozolā. Visbeidzot, ir ziņots par gēnu variantiem, kas kodē RNS polimerāzes III dsDNS sensora apakšvienības A un C (POLR3A un POLR3C) pacientiem ar varicella zoster vīrusa encefalītu (58).

1. tabula. Divdesmit viena iedzimta I tipa IFN imunitātes kļūda

1. attēls. I tipa IFN imunitātes vai tolerances iedzimtas kļūdas. Pa kreisi, pa vidu: gēnu varianti, kas ekspresēti aizkrūts dziedzera medulārās epitēlija šūnās, kas norādīti sarkanā krāsā, ir saistīti ar defektu T šūnu atlasē un I tipa IFN autoantivielu veidošanā. Pa labi: Gēnu varianti, kas norādīti sarkanā krāsā, maina I tipa IFN indukcijas un reakcijas ceļus.

2. tabula. Septiņas I tipa IFN pielaides iedzimtas kļūdas

TLR7, IRAK4 un MyD88 iedzimtas kļūdas. Citas iedzimtas I tipa IFN imunitātes kļūdas ietekmē vienpavedienu RNS (ssRNS) uztveršanu, nevis dsRNS. Gandrīz visiem pacientiem ar AR IRAK4 vai MyD88 deficītu, kas aprakstīti laikā no 2003. līdz 2019. gadam, bija piogēnas bakteriālas infekcijas, bet ne vīrusu infekcijas (59, 60). Divi izņēmumi bija pacienti ar cilvēka herpesvīrusa 6 encefalītu (61, 62). Tas noveda pie ierosinājuma, ka cilvēka TLR7, TLR8 un TLR9, kas ir nukleīnskābju endosomālie sensori un kuru signāli ir atkarīgi no IRAK4 un MyD88, bija lieki saimnieka aizsardzībai pret lielāko daļu pašreizējo un izplatītāko vīrusu (59, 60). Turklāt tika konstatēts, ka pacientiem ar AR UNC93B deficītu, kuru šūnas nevar reaģēt uz TLR3, TLR7, TLR8 un TLR9, ir nosliece uz HSE, tāpat kā pacientiem ar TLR3 deficītu (49). Tas arī liecināja, ka TLR7, TLR8 un TLR9 uzņēmēja aizsardzībā bija lielā mērā lieki (49). Šī ideja bija paradoksāla, jo gēni, kas kodē četrus endosomālos TLR, kas uztver nukleīnskābes, tostarp TLR3, bija pakļauti spēcīgākai negatīvajai atlasei nekā tie, kas kodē citus TLR (63). Kā norādīts tālāk, šī mīkla tika atrisināta, kad tika konstatēts, ka ar X saistīts recesīvs TLR7 deficīts ir kritiskas COVID-19 pneimonijas ģenētiskā etioloģija (64). Pēc tam tika konstatēts, ka pacientiem ar IRAK4 vai MyD88 deficītu ir ļoti augsts dzīvībai bīstamas COVID{40}} pneimonijas risks (65). Šie atklājumi atbilst pierādījumam, ka plazmacitoīdās dendritiskās šūnas (pDC) ir atkarīgas no IRAK4 un TLR7 SARS-CoV-2 noteikšanai un I tipa IFN ražošanai (64, 66), kā arī novērojumam, ka pacienti ar hronisku limfoleikozi. ir samazināts pDC skaits un viņi ir pakļauti hipoksēmiskai COVID-19 pneimonijai (67). MX1 iedzimtas kļūdas. Pirmā cilvēka iedzimtā IFN stimulētā gēna (ISG) kļūda, kas tika aprakstīta, bija AR ISG15 deficīts (68). Pacientiem nebija vīrusu slimības, un tika konstatēts, ka viņu šūnas ir neparasti izturīgas pret vīrusu infekciju (69). Šīm šūnām ir neparasti augsts I tipa IFN aktivitātes līmenis in vivo, un pacientiem ir I tipa interferonopātija, kas izpaužas ar smadzeņu pārkaļķošanos (69). Pamatmehānisms ir saistīts ar nekontrolētu USP18- un STAT{2-atkarīgu I tipa IFN atbildes ceļa regulēšanu, ko apstiprina pacientu identifikācija, kas ir homozigoti attiecībā uz STAT2 variantiem, izjaucot STAT2 mijiedarbību ar USP18 (70–72). ) un pacientiem ar pilnīgu vai daļēju AR USP18 deficītu (73–75), kuriem ir arī I tipa interferonopātija. Paradoksāli, bet pirmie divi recesīvie ISG traucējumi (ISG15 un USP18 trūkumi) ir I tipa interferonopātijas pamatā, kas potenciāli var palielināt rezistenci pret vīrusiem. Tikai 2021. gadā tika ziņots par MX1 ​​deficīta AD formu ķīniešu pacientiem ar putnu gripas vīrusa izraisītu kritisku slimību (76). IFN inducētā GTPāze MX1 pirmo reizi tika identificēta komplementācijas pētījumos 1986. gadā kā būtiska imunitātei pret gripas vīrusu dažādiem peļu celmiem (77). Šis nozīmīgais atklājums uzsāka uzņēmības gēnu meklēšanu pret saimniekinfekciju (78). Trīsdesmit piecus gadus vēlāk ķīniešu pacientiem ar smagu putnu gripu tika konstatēts retu MX1 dzimumšūnu variantu bagātinājums (76). Lielākā daļa no šiem LOF variantiem ir arī dominējoši negatīvi.

cistanche priekšrocības vīriešiem - stiprina imūnsistēmu

I tipa IFN tolerances iedzimtas kļūdas

APS-1: klīniskās pazīmes un vēsture. Atsevišķs pētījumu virziens ļāva atklāt autoantivielas (auto-Abs) pret I tipa IFN, kas pasliktina to aktivitāti (2. tabula un 1. attēls). Lielākajai daļai pacientu ar 1. tipa autoimūnu poliglandulāru sindromu (APS-1; OMIM #240300), kas pazīstams arī kā autoimūna poliendokrinopātijas ektodermālā distrofija (APECED), rodas I tipa IFN imunitātes defekts iegūtas autoimūnas atbildes reakcijas dēļ pret tipu. I IFN (79). Pirmo reizi APS-1 klīniski tika aprakstīts 1943. gadā (80). To raksturo vairāku orgānu specifisku autoimūnu slimību attīstība vienam pacientam, un tās iedzimtība parasti ir AR. Tas ir visā pasaulē reti sastopams (1 no 200,000), bet izplatība Skandināvijā ir vismaz 10 reizes augstāka (1 no 14,000) dibinātāju efektu dēļ (81). Autoimūnās pazīmes dažādiem pacientiem atšķiras, bet visizplatītākās klīniskās pazīmes ir Adisona slimība, hipoparatireoze un neparasti selektīva uzņēmība pret hronisku mucocutaneous kandidozi (CMC). Šī galvenā triāde tiek novērota aptuveni 75% pacientu. Pat ģimenēs autoimūnie apstākļi, kas attīstās, var atšķirties starp skartajiem radiniekiem. APS-1 pacientu ārstēšana parasti ietver atbalstošu aprūpi un bieži vien skarto orgānu aizstājterapiju, ar imūnsupresiju, ko dažkārt izmanto smagāku slimību, piemēram, autoimūna hepatīta, ārstēšanai (82). APS-1 pacienta kopējais klīniskais iznākums ir ļoti mainīgs, bet mirstība sasniedz 50% līdz 45 gadu vecumam, parasti vairāku slimības pazīmju un to seku kumulatīvās ietekmes dēļ (83). Atklājums, kas saista AIRE ar APS-1. Ņemot vērā APS-1 tipisko AR mantojuma modeli, 1994. gadā fizikālās saiknes pieejas kartēja bojāto gēnu ar cilvēka 21. hromosomu (84). Turpinot šo darbietilpīgo sasaistes pieeju, divas grupas vienlaikus ziņoja par bojātā gēna identificēšanu 1997. gadā. Tika panākta vienošanās nosaukt gēnu par "autoimūno regulatoru" (AIRE), ņemot vērā APS-1 pacientu klīnisko fenotipu (85, 86). Šim jaunajam gēnam nebija izteiktas secības līdzības ar kādu zināmu gēnu, un tika uzskatīts, ka tas kodē 545 aminoskābju proteīnu ar vismaz četriem atšķirīgiem domēniem. AIRE gēna secības analīze liecināja, ka tas satur kodola lokalizācijas domēnu (85, 86). Turklāt proteīna krāsošana izraisīja raibu kodolu šūnās, kas aktīvi ekspresē gēnu (87). Šīs kritiskās gēnu medības pavēra ceļu imūnās tolerances kritiskā regulatora atbloķēšanai, jo pacientiem ar šo slimību bija varianti, kas, ja tie bija homozigoti, varētu zaudēt funkciju (piemēram, absurdi varianti). Tikai 2014. gadā tika atklāts, ka heterozigoti un dominējoši negatīvi AIRE varianti ir APS -1 AD formas pamatā gan multipleksās, gan sporādiskās ģimenēs (88–90), parasti ar vieglāku fenotipu. AIRE gēna produkta imunoloģiskā loma. Galvenās norādes par AIRE funkciju sākotnēji sniedza pētījumi, kas kartēja tā ekspresiju aizkrūts dziedzerī un jo īpaši medulārās aizkrūts dziedzera epitēlija šūnās (mTEC) (91). Tika izstrādāts nokauts peles modelis, kas arī liecināja par vairākiem autoimūniem stāvokļiem (91). Detalizēta mTEC analīze nokautajā pelē radīja modeli, kurā AIRE veicina plaša spektra (ti, tūkstošiem) audu specifisku pašantigēnu (TSA) ekspresiju, kas visi izteikti izolētos audos (91, 92). . Vēl viens interesants gēnu ekspresijas attēls tiek atklāts mTEC, no kuriem daļa tālāk diferencējas pēc AIRE ekspresijas un iegūst gēnu ekspresijas programmu, kas atspoguļo dažus perifēros audus, tostarp enteroendokrīno, elpošanas epitēliju, nobriedušu ādas epitēliju un kušķu šūnas, kas arī veicina. uz TSA izteiksmi (93–96). Attīstības laikā timocīti pārvietojas caur medulāro nodalījumu, kur šīs šūnas iziet kritisku negatīvu atlases posmu, kurā pašreaktīvās T šūnas tiek izvadītas, atpazīstot pašantigēnus medulā. AIRE kontrolē T šūnu imūno toleranci, virzot "es" izpausmi medulā tā, ka pašreaktīvās T šūnas, kas attīstās nejauši, var atpazīt sevi un tikt izvadītas no jaunattīstības T šūnu kopas (1. attēls). AIRE var arī veicināt CD4+ Foxp3+ Tregs daļas attīstību, kas aizsargā pret autoimunitāti perifērijā (97). Pētījumi ar pelēm ir skaidri pierādījuši, ka šis elegantais aizkrūts dziedzera atlases process ir ārkārtīgi efektīvs un bieži izraisa audu specifisku T šūnu dzēšanu (98). Interesanti, ka nesen veiktie cilvēka aizkrūts dziedzera vienšūnu pētījumi arī ir parādījuši, ka TSA tiek ekspresētas AIRE ekspresējošās šūnās aizkrūts dziedzerī un ka šīs šūnas bieži izsaka autoimūnās atbildes mērķus APS{66}} pacientiem (94). Autoimūno endokrīno un sēnīšu slimību mehānismi. Galvenais slimības mehānisms APS-1 pacientiem ir T šūnu izraisīts, taču audu bojājumi bieži ir saistīti ar audiem specifiskiem auto-Abs. Endokrīnās slimības APS-1 pacientiem galvenokārt izraisa T-šūnu izraisīta skartā orgāna iznīcināšana, un peles modeļi ir nodrošinājuši atbalstu izteiktai Th1-līdzīgai reakcijai skartajos audos (99). APS-1 pacientiem var attīstīties plašs autoimūnu reakciju klāsts, taču negaidīti tika konstatēts, ka dažas no šīm reakcijām ir vērstas pret citokīniem. Kā minēts iepriekš, CMC ir intriģējošs, pamanāms stāvoklis APS{76}} pacientiem. CMC attīstās šiem pacientiem, pateicoties autoimūnai reakcijai, kas vērsta pret būtiskiem Th17 citokīniem, piemēram, IL17A un IL17F, un auto-Abs neitralizē abus šos citokīnus, kas konstatēti lielākajai daļai pacientu (100, 101). Šo autoimūno savienojumu vēl vairāk apstiprina dati, kas liecina, ka kandidoze bieži attīstās pacientiem ar dzimumšūnu variantiem, kas ietekmē IL-17A/F un tā IL17RA/RC receptorus (102), un pacientiem, kuri tiek ārstēti ar bloķējošām antivielām pret šiem citokīniem iekaisuma stāvokļu gadījumā. (103). Šie atklājumi liecina, ka lielākā daļa, ja ne visas APS{87}} pacientu klīniskās pazīmes, tostarp raksturīgā izolētā sēnīšu infekcija, ir autoimūnas.

"Klusie" auto-Abs pret I tipa IFN. Kopš 2006. gada tika ziņots, ka vairāk nekā 90% pacientu ar APS-1 attīstās auto-Ab pret I tipa IFN (104). Tās ir konstatētas arī pacientiem ar myasthenia gravis, timomu un sistēmisku sarkano vilkēdi, kā arī personām, kas ārstētas ar IFN- 2 vai IFN- (105–108). Šo auto-Abs klīniskā nozīme kopumā un jo īpaši APS{11}} pacientiem palika nezināma, jo pacienti ar šiem auto-Abs neuzrādīja konsekventu uzņēmību pret vīrusu infekcijām. Auto-Abs pret I tipa IFN, kas novērotas personām ar APS-1, ir gandrīz tikai vērstas pret 13 IFN formām un vienu ω formu, reti pret IFN- un acīmredzot nav vērstas pret ε un κ (104). Šis modelis tika identificēts kā iespējamais iemesls, kāpēc šīm antivielām nav atklātas saistības ar vīrusu jutības fenotipu. Jo īpaši IFN- ir pirmais I tipa IFN, ko lielākajā daļā šūnu inducē vīrusi. Kā norādīts tālāk, tikai 2020. gadā APS{21}} pacientiem tika konstatēts ļoti augsts kritiskas COVID-19 pneimonijas un pat citu vīrusu slimību risks (109, 110). Augstā auto-Abs izplatība pret I tipa IFN pacientiem ar APS-1 un timomu liecina, ka aizkrūts dziedzera funkcijas defekti var izraisīt šo specifisko autoimūno reakciju. Pamatojot šo ideju, ir pierādīts, ka timomas gadījumā ir traucēta AIRE ekspresija, kas savieno autoimunitātes mehānismu pacientiem ar iedzimtu APS-1 ar iegūto timomu (111). Citas auto-Abs mTEC etioloģijas pret I tipa IFN. AIRE ekspresiju peles mTEC vada RANK, izmantojot alternatīvo NF-κB ceļu (1. attēls) (111–114). Konsekventi auto-Ab pret I tipa IFN tika konstatēti pacientiem ar AR NIK vai RELB deficītu un pacientiem ar specifisku AD NF-κB2 deficīta formu C-gala variantu dēļ, kas novērš p100 šķelšanos p52, kā rezultātā tika zaudēts. p52 aktivitāte, bet inhibējošās funkcijas pieaugums p100 (115). Turklāt tika konstatēts, ka pacientiem ar pētītajiem RELB vai NFKB2 variantiem ir traucēta AIRE ekspresija aizkrūts dziedzerī. Tāpēc alternatīvā NF-κB ceļa trūkumi var būt pamatā auto-Abs ražošanai pret I tipa IFN, jo tiek traucēta AIRE ekspresija mTEC. Turpretim pārbaudītajiem pacientiem ar iedzimtām kanoniskās NF-κB imunitātes kļūdām nebija auto-Ab pret I tipa IFN. Tomēr lielākajai daļai sieviešu ar kontinentālu pigmentu LOF NEMO variantu heterozigotitātes dēļ ir šādi auto-Abs, iespējams, mTEC apoptozes dēļ, kas ekspresē mutācijas NEMO alēli aizkrūts dziedzera attīstības laikā (116). Kopumā šie atklājumi liecina, ka no AIRE atkarīgas aizkrūts dziedzera disfunkcijas (kaitīgi AIRE varianti vai gēni, kas kodē AIRE inducējošā ceļa komponentus mTEC vai lokāli, timomā) var būt pamatā auto-Abs ražošanai pret I tipa IFN.

Citas auto-Abs T šūnu etioloģijas pret I tipa IFN. Ir konstatēts, ka vairākas T šūnām raksturīgas iedzimtas kļūdas ir pamatā auto pret I tipa IFN. Vīriešu dzimuma pacienti ar kaitīgiem ar X saistītā gēna FOXP3 variantiem, kuriem ir funkcionālo Tregs zudums, bieži nēsā auto-Abs pret I tipa IFN (117). Viņiem ir stāvoklis, kas pazīstams kā imūnsistēmas disregulācija, poliendokrinopātija, enteropātija un X-saistīta (IPEX) (118, 119), kam ir autoimūnas un klīniskās pazīmes, kas daļēji pārklājas ar APS-1 (120). Nav ziņots, ka viņiem būtu smaga vīrusu slimība, vismaz pirms imūnsupresīvās terapijas hematopoētisko cilmes šūnu transplantācijas gadījumā. Pacienti ar kaitīgiem RAG1 vai RAG2 variantiem un kombinētu imūndeficītu var radīt arī auto-Ab pret I tipa IFN (121). Šiem pacientiem bieži ir herpes vīrusa slimības, jo šie auto-Abs pret I tipa IFN atsevišķi vai kopā ar kombinētu T un B šūnu deficītu. Tādējādi zināmās auto-Abs pret I tipa IFN etioloģijas ietekmē T šūnu toleranci T šūnām raksturīgā veidā (RAG, FOXP3) vai caur mTEC (AIRE un ceļš, kas to izraisa). AIRE defekti ir saistīti ar pareizas Tregs atlases traucējumiem (97), un RAG1 un RAG2 defekti ir saistīti ar AIRE ekspresijas traucējumiem (122). Kopā šie dati atkal saista auto-Abs veidošanos pret I tipa IFN ar aizkrūts dziedzera atlasi.

cistanche tubulosa-uzlabo imūnsistēmu

Kritiska COVID{0}} pneimonija un I tipa IFN deficīts

Problēma, hipotēze un pieeja. Galvenā problēma, ko COVID{0}} radīja 2020. gadā, ir kopīga visiem cilvēku patogēniem: kas izraisa plašo klīnisko dažādību, kas novērota infekcijas laikā (78, 123)? Globālais mirstības līmenis no COVID{4}} inficēšanās gadījumiem (IFR) nevakcinētiem indivīdiem bija aptuveni 1% visu vecumu un dzimumu vidū. Tika konstatēts, ka nāves risks dubultojas ik pēc 5 gadu vecuma, sākot no bērnības, tādējādi nāves risks 85 gadu vecumā ir 10 — 000 reizes lielāks nekā 5 gadu vecumā (124). Mēs izvirzījām hipotēzi, ka kritisku COVID-19 pneimoniju var izraisīt viena gēna iedzimtas imunitātes kļūdas, vismaz dažiem pacientiem (125). Cēloņsakarīgas iedzimtas kļūdas identificēšana pat vienam pacientam var būt pietiekama, lai izvilktu mehānisko pavedienu, lai atklātu citus cēloņus, kas traucē tos pašus fizioloģiskos mehānismus citiem pacientiem (78). COVID Human Genetic Effort (www.covidhge.com) tika izveidota, lai ievērotu šo pieeju un reģistrētu pēc iespējas vairāk pacientu visā pasaulē, lai varētu noteikt pat zemu ģenētiskās viendabības līmeni (125). Pacientu fenotipi un genotipi bija pieejami visām konsorcija komandām, veicinot koordinētu un sinerģisku izpēti par cilvēka ģenētiskajiem un imunoloģiskajiem faktoriem, kas nosaka kritisko Covid slimību-19. Iedzimtas imunitātes pret gripu un kandidātgēnu kļūdas. Pirmā pārbaudītā hipotēze bija tāda, ka sezonālā gripas vīrusa izraisītā kritiskā pneimonija un SARS-CoV-2 izraisītā kritiskā pneimonija varētu būt alēlija. Pacientiem ar AR IRF7 deficītu, AR IRF9 deficītu un AR vai AD TLR3 deficītu bija nosliece uz smagu gripu (126). Tika apsvērti vēl desmit gēni ar (a) produktiem, kas bioķīmiski un imunoloģiski saistīti ar trim galvenajiem gripas jutības gēniem un (b) dzimumšūnu variantiem, par kuriem jau ir pierādīts, ka tie ir citu smagu vīrusu slimību pamatā (1. attēls). Aplūkotie gēni ietvēra tos, kas kodē STAT1 un STAT2, kas drīz vien tika apstiprināti kā gēni, kas ir jutīgi pret gripu (8, 14). Reti un kaitīgi varianti 8 no 13 kandidātgēniem tika konstatēti 23 pacientiem ar kritisku COVID-19 pneimoniju. Vienpadsmit pacientiem bija zināmi dominējošie traucējumi, savukārt astoņiem bija potenciāli jauni dominējošie traucējumi. Šie atklājumi tika atkārtoti lielākā kohortā (127). Dzimumlīnijas varianti, kas ietekmēja TLR3 ceļu, liecināja, ka tonizējošajam I tipa IFN līmenim elpošanas epitēlija šūnās (REC) bija svarīga loma saimnieka aizsardzībā pret SARS-CoV-2 (54). Četri pacienti ar AR defektiem sniedza unikālu ieskatu COVID patoģenēzē-19. Diviem nesaistītiem pieaugušajiem tika konstatēts AR IFNAR1 deficīts, bet vēl diviem bija AR IRF7 deficīts (23). Vēlāk tika ziņots par citiem pacientiem ar kritisku COVID-19 AR IFNAR1 (16, 24, 25) vai AR IRF7 (43) deficīta dēļ, kā arī par pacientu ar AR TBK1 deficītu (128). Jāatzīmē, ka jauni un pat pusmūža pieaugušie ar tik dziļiem atklātajiem AR deficītiem palika veseli, līdz viņiem attīstījās COVID{52}}.

Genoma mēroga meklēšana: TLR7 un vēlreiz ierakstiet I IFN. X hromosomas slodzes tests atklāja bagātināšanu retos nesinonīmos variantos vienā lokusā, kas kodē endosomālo RNS sensoru TLR7 (64). Ar X saistītā TLR8 lokusa bagātināšanas trūkums liecināja ne tikai par to, ka lielākā daļa TLR7 variantu bija kaitīgi un patogēni, bet arī to, ka slimības mehānisms ietvēra no TLR7- atkarīgās I tipa IFN indukcijas ar pDC palīdzību. Patiešām, gan TLR7, gan TLR8 ir pārklājošu RNS endosomālie sensori, un abi signalizē pa MyD88- un IRAK4-atkarīgo signalizācijas ceļu, kas jau tika pierādīts kā būtiski SARS-CoV{14. }} uztveršana pDC; tomēr TLR7 ir izteikts pDC, bet TLR8 nav (66). Turpmākie eksperimenti parādīja, ka lielākā daļa TLR7 variantu pacientiem ar kritisku COVID{19}}, bet neviens no tiem, kas bija viegli inficētiem indivīdiem, nebija LOF. Indeksa gadījumu radinieku vidū iespiešanās bija nepilnīga. TLR7-deficītu pDC bija būtiski traucēta reakcija uz SARS-CoV-2 (64). Ar X saistīts recesīvs TLR7 deficīts tika konstatēts aptuveni 1% līdz 2% vīriešu ar kritisku COVID-19. Pieaugušo ar kritisku pneimoniju šo 14 iedzimto kļūdu, tostarp autosomālo defektu dēļ, īpatsvars bija aptuveni 3% līdz 5%, savukārt aptuveni 10% bērnu ar COVID-19 pneimoniju bija recesīvi ne tikai TLR7 un IRF7, bet arī arī STAT2 un TYK2 (16). Neobjektīva, genoma mēroga pieeja atkal izraisīja I tipa IFN imunitātes defektus. TLR3 ceļa varianti bija saistīti ar rezidentiem REC, bet TLR7 varianti bija saistīti ar cirkulējošiem pDC, kas nozīmē, ka šo šūnu piesaiste elpceļos SARS-CoV-2 infekcijas laikā bija būtiska I tipa IFN mediētai aizsargājošai imunitātei.

APS{{0}} pacienti un hipoksēmiska COVID-19 pneimonija. COVID-19 pandēmijas sākumā vairākiem pacientiem ar APS-1 attīstījās kritiska COVID-19 pneimonija (116, 129). Ņemot vērā šīs zināšanas un I tipa IFN iedzimtu kļūdu identificēšanu citiem pacientiem ar kritisku COVID-19, tika izstrādāta vienojoša hipotēze, saskaņā ar kuru APS jutīgums pret kritisku COVID-19 pneimoniju-1 pacienti bija saistīti ar viņu jau esošiem auto-Abs pret I tipa IFN. Starptautiskajā sērijā, kurā piedalījās 22 APS{12}} pacienti vecumā no 8 līdz 48 gadiem, 86% bija hipoksēmiska pneimonija, tostarp 68% ar smagu slimību un 18% nomira (109). Mazāks, viena centra pētījums, kurā piedalījās četri pacienti, apstiprināja, ka ne visiem pacientiem ar APS-1, kas inficēti ar SARS-CoV-2, attīstījās hipoksēmiska pneimonija (130), savukārt jaunākā pētījumā ziņots par vairākiem citiem APS{{ 24} pacienti ar kritisku COVID-19 (131). Svarīgi, ka auto-Abs pret I tipa IFN bija APS{28}} pacientiem pirms inficēšanās ar SARS-CoV-2 un COVID-19 pneimonijas attīstības. Ņemot vērā to, ka ir pierādīts, ka iedzimtas I tipa IFN imunitātes kļūdas ir kritiskas pneimonijas cēlonis, šie atklājumi pierādīja principu, ka auto-Abs neitralizējošais I tipa IFN var būt arī kritiskas pneimonijas cēlonis. Tāpēc šī retā slimība sniedza galveno ieskatu vienā no iespējamajiem mehānismiem, kas ir pamatā smagas COVID-19 gaitas attīstībai dažiem subjektiem. Auto-Abs pret I tipa IFN pacientiem ar kritisku COVID-19. Jāatzīmē, ka aptuveni 10% pacientu ar kritisku COVID-19 bija cirkulējoši auto-Abs, kas neitralizēja augstu IFN- un/vai IFN-ω koncentrāciju (116). Pēc tam tika konstatēts, ka šī proporcija ir lielāka (15%), ja tika ņemti vērā pacienti, kuru plazma neitralizēja zemāku koncentrāciju (132). Auto-Abs, kas neitralizē IFN, tika reti atrasti. Pacienti ar auto-Abs pret I tipa IFN kopā veidoja 20% nāves gadījumu dažādās vecuma grupās un 20% kritisko gadījumu starp pacientiem, kas vecāki par 70 gadiem. Kritiskās slimības risks pieauga gan ar I tipa IFN formu skaitu, gan neitralizētā IFN koncentrāciju (132, 133). Šie atklājumi ir atkārtoti 29 neatkarīgās populācijās visā pasaulē (109, 130, 131, 134–159). Ir pierādīts, ka šie auto-Abs ir arī pamatā aizkavētai I tipa IFN ISG reakcijai leikocītos, kā liecina vienas šūnas RNS sekvencēšana (156), un deguna gļotādās, kā parādīts RNA-Seq (160). Šie auto-Ab tika konstatēti asins paraugos, kas tika ņemti ļoti agri hospitalizācijas laikā (156), un pat pirmsCOVID-19 paraugos nelielam pacientu skaitam, kuriem šādi paraugi bija pieejami. To līmenis asinīs var paaugstināties COVID-19 (136, 161) laikā. To izplatība tika pētīta 33 000 personām vecumā no 20 līdz 100 gadiem, kuriem bija pieejami paraugi, kas savākti pirms 2019. gada (132). To izplatība saglabājās stabila līdz 65 gadu vecumam, no 0,3% līdz 1% atkarībā no neitralizētās koncentrācijas, pēc tam palielinoties līdz attiecīgi 4% un 7% pēc 80 gadu vecuma (132). Auto-Abs neitralizējošo IFN izplatība saglabājās stabila, aptuveni 0, 2%, visās vecuma grupās. Šie atklājumi liecina, ka IFR ir daudz lielāks indivīdiem ar auto-Abs nekā tiem, kuriem nav šo antivielu (133).

Klīniskā testa izstrāde: riska stratifikācija un ārstēšanas pieejas. Šo auto-Abs klātbūtne ir otrs svarīgākais izplatītākais kritiskā Covid-19 riska faktors pēc vecuma. Ja apvieno ar vecumu saistīto risku un risku, kas saistīts ar auto-Abs klātbūtni pret I tipa IFN, efektīvais mirstības līmenis no COVID-19 var sasniegt līmeni, kas krietni pārsniedz 50% personām, kas vecākas par 80 gadiem, nēsājot automašīnu. -Abs pret I tipa IFN (133). Tas ir spēcīgs arguments, lai pārbaudītu šīs antivielas, veicot sākotnējo novērtējumu pacientiem, kuriem diagnosticēts COVID{8}}, īpaši, bet ne tikai tiem, kuri nav vakcinēti. Nesen mēs noskaidrojām, ka aptuveni 20% "izrāviena" hipoksēmiskās pneimonijas gadījumu bija saistīti ar auto-Abs, kas neitralizēja augstu IFN- un -ω koncentrāciju, neskatoties uz labu antivielu reakciju uz RNS vakcīnu un normālu spēju neitralizēt vīrusu (162 , 163). Ir pamatota vienkārša skrīninga testa izstrāde klīniskajā vidē plašai ieviešanai ar ātru izpildes laiku. Pozitīvs šāda testa rezultāts veseliem indivīdiem ietekmētu vakcināciju (gripa, COVID-19) un novērošanu, kā arī būtu kontrindicēta noteiktai citai vakcinācijai (piemēram, dzeltenā drudža vakcīna YFV-17D ). Tam būtu arī ietekme uz ātru pareizu ārstēšanu pacientiem, kuriem diagnosticētas specifiskas vīrusu infekcijas. Piemēram, būs interesanti noskaidrot, vai ārstēšana ar IFN ir iespējama pieeja (116). Nesenie pētījumi ar IFN atklāja maz pierādījumu par šādas ārstēšanas ieguvumu hospitalizētiem pacientiem (164), taču pētījumi ambulatorā vidē ir pamatoti.

Vispārējs vīrusu slimības mehānisms. Nesen tika pierādīts, ka auto-Abs neitralizējošais I tipa IFN ir smagas herpes simplex vai zoster vīrusa slimības pamatā pacientiem, kuri tika hospitalizēti COVID dēļ-19 (137). Šie atklājumi saskan ar Ion Gresser un auto-Abs kolēģu pamatziņojumu pret I tipa IFN 77-gadus vecai sievietei ar izplatītu jostas rozi (165) un ar šādu vīrusu infekciju rašanos pacientiem, kuriem ir kaitīgas slimības. RAG1 vai RAG2 genotipus vai ar šādiem auto-Abs (121). Līdzīgs novērojums nesen tika veikts lielai pacientu grupai ar sistēmisku sarkano vilkēdi (SLE) (148). Turklāt vienai trešdaļai no nelielām pacientu sērijām ar dzīvās novājinātās YFV-17D vakcīnas blakusparādībām bija šādi auto-Abs (28). Jāatzīmē, ka starp šiem pacientiem bija jauna sieviete, kurai vēlāk diagnosticēta SLE, vecāka gadagājuma sieviete un gados vecs vīrietis. Šīs trīs grupas ir pakļautas auto-Ab veidošanās riskam pret I tipa IFN, un jau ir pierādīts, ka tām ir lielāks blakusparādību risks pret YFV (166). Visbeidzot, aptuveni 5% pacientu, kas jaunāki par 70 gadiem, nēsāja šādus auto-Abs, un aprēķinātais kritiskās gripas risks palielinājās līdz ar neitralizēto IFN koncentrāciju un skaitu (167). Citas kandidātu vīrusu slimības, pret kurām auto-Abs pret I tipa IFN palielina jutību, ir vīrusu infekcijas, kas novērotas pacientiem ar iedzimtām I tipa IFN imunitātes kļūdām. Pierādījumi par auto-Abs lomu pret I tipa IFN jau ir skaidri vismaz četrām vīrusu slimībām: kritiska COVID-19 pneimonija, gripas pneimonija, YFV- 17D vakcīnas nevēlamās reakcijas un recidivējošas. vai izplatīti jostas roze.

cistanche priekšrocības vīriešiem - stiprina imūnsistēmu

Noslēguma piezīmes

I tipa IFN un auto-Abs iedzimtu kļūdu atklāšana pret šiem citokīniem vismaz 15–20% pacientu ar kritisku COVID-19 pneimoniju liecināja par vienojošu vispārējo slimības mehānismu (78, 124). "Parastā" COVID-19 mīkla tika salauzta, pateicoties iepriekšējiem pētījumiem, kas tika veikti vairāku gadu desmitu garumā ar divām pacientu grupām ar "retiem" un šķietami pretējiem Mendeļa fenotipiem: infekcioziem un autoimūniem (78). Šī reti sastopamā, pacienta un populācijas pieeja, ģenētiskā un mehānisma pieeja (78, 124, 168) kontrastē ar citām pieejām. Uz iedzīvotājiem balstītā pieeja COVID-19, kurā šī "parastā slimība" tiek apkarota, izmantojot tīri matemātisku (ģenētiskās asociācijas pētījumi) vai tīri imunoloģisku (asins vai gļotādas multi-omika) pieeju, guva mazākus panākumus. Tā vietā, lai noteiktu vīrusu slimības imunoloģiskos cēloņus, pēdējos pētījumos tika analizētas imūnās atbildes reakcijas pret vīrusu (124). Tā vietā, lai noteiktu vīrusu slimību ģenētiskos cēloņus atsevišķiem pacientiem, iepriekšējie pētījumi atklāja kopīgus slimības modifikatorus populācijas līmenī. Mēs apgalvojam, ka, izmantojot sadalītāju pieeju, koncentrējoties uz atsevišķiem pacientiem un "retām slimībām", jo īpaši jauniem pacientiem, kad atsevišķi cilvēki tiek uzskatīti par atsevišķiem organismiem, pēc tam var būt iespējams apvienot pacientus ar dažādiem slimību cēloņiem, izmantojot kopīgus mehānismus. kopā. Turpretim, izmantojot lumperu pieeju, kas koncentrējas uz lielām populācijām un "parastām slimībām", galvenokārt vecāka gadagājuma iedzīvotāju grupām, vēlāk nav viegli sadalīt pacientus dažādās grupās, jo trūkst nepārprotami identificētu slimību cēloņu un mehānismu. Pētījumi par "retiem" novirzes gadījumiem ir spēcīga pieeja, ko var izmantot, lai vadītu "parasto" vīrusu vai citu slimību izpēti (78, 168–171).

Pateicības

Mēs pateicamies Shen-Ying Zhang, Qian Zhang, Emmanuelle Jouanguy, Paul Bastard, Stéphanie Boisson-Dupuis, Vivjen Béziat, Bertrand Boisson un Laurent Abel par manuskripta iepriekšējās versijas kritisku lasīšanu. Pateicamies Qian Zhang, Dana Liu un Jeļenai Ņemirovskajai par figūru zīmēšanu un tabulu rediģēšanu. MSA atbalsta Chan-Zuckerberg Biohub, Juvenile Diabetes Research Association, Helmsley Charitable Trust, Lerija L. Hillbloma fonds, Nacionālais diabēta un gremošanas un nieru slimību institūts un Nacionālais alerģijas un infekcijas slimību institūts (NIAID). ). JLC atbalsta NIAID (R01AI088364, R01AI09983, R01AI127564, R01AI143810, R01AI163029, U19AI162568), Nacionālais neiroloģisko traucējumu un insultu institūts (R01AI08364, R01AI09983, R01AI127564, R01AI143810, R01AI163029, U19AI162568), Nacionālais neiroloģisko traucējumu un insultu institūts (R01AI09983, R01AI12756l). ), Hovarda Hjūza Medicīnas institūts, The Rokfellera universitāte, St. Giles fonds, Fišera centrs Alcheimera pētniecības fonds, Meyer fonds, JPB fonds, Francijas Nacionālā pētniecības aģentūra (ANR) saskaņā ar programmu Investīcijas nākotnei (ANR-10-IAHU{{ 20}}), Jauno infekcijas slimību integratīvās bioloģijas izcilības laboratorija (ANR-10-LABX- 62-IBEID), Francijas Medicīnas pētījumu fonds (FRM) (EQU201903007798), HORIZON-HLTH{{ 25}}SLIMĪBAS-04 programma (01057100; UNDINE), ANR-RHU COVIFERON programma (ANR-21-RHUS-08), Square Foundation, Grandir–Fonds de solidarité pour l'enfance , Fondation du Souffle, SCOR Korporatīvais zinātnes fonds, Francijas Augstākās izglītības, pētniecības un inovāciju ministrija (MESRI-COVID-19), Valsts de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), REACTing -INSERM un Parīzes Citē universitāte.

atsauces

1. Conley ME. Ģenētiski imūndeficīti: gan lumperi, gan sadalītāji var pretendēt uz uzvaru. Curr Opin Immunol. 1992;4(4):490–493.

2. Endersby J. Lumperi un sadalītāji: Darvins, Hukers un kārtības meklēšana. Zinātne. 2009;326(5959):1496–1499.

3. McKusick VA. Par lumperiem un sadalītājiem vai ģenētisko slimību nozoloģiju. Perspect Biol Med. 1969;12(2):298–312.

4. Smith CIE, et al. Slimību skaita noteikšana — retu, īpaši retu un īpaši reti sastopamu slimību jēdziens. iZinātne. 2022;25(8):104698.

5. Chung BHY, et al. Retas un izplatītas slimības: viltus dihotomija precīzajā medicīnā. NPJ Genom Med. 2021; 6(1):19.

6. Dupuis S, et al. Pavājināta reakcija uz interferonu alfa / beta un letālu vīrusu slimību cilvēka STAT1 deficīta gadījumā. Nats Ženē. 2003;33(3):388–391.

7. Bastards P, et al. Herpes simplex encefalīts pacientam ar atšķirīgu iedzimta IFNAR1 deficīta formu. J Clin Invest. 2021;131(1):e139980139980.

8. Le Voyer T, et al. Ģenētiskās, imunoloģiskās un klīniskās pazīmes 32 pacientiem ar autosomāli recesīvu STAT1 deficītu. J Immunol. 2021;207(1):133–152.

9. Chapgier A, et al. Pilnīgs cilvēka Stat{1}} deficīts ir saistīts ar I un II tipa IFN reakcijām in vitro, bet imunitāti pret dažiem zemas virulences vīrusiem in vivo. J Immunol. 2006;176(8):5078–5083.

10. Hambleton S, et al. STAT2 deficīts un uzņēmība pret vīrusu slimībām cilvēkiem. Proc Natl Acad Sci US A. 2013;110(8):3053–3058.

11. Moens L, et al. Jauns radījums ar iedzimtu STAT2 deficītu un smagu vīrusu slimību. J Allergy Clin Immunol. 2017;139(6):1995–1997.

12. Shahni R, et al. Signāla pārveidotājs un transkripcijas 2 deficīta aktivators ir jauns mitohondriju dalīšanās traucējums. Smadzenes. 2015;138(pt 10):2834–2846.

13. Alosaimi MF, et al. Jauns STAT2 variants ar hemofagocītisku limfohistiocitozi. J Allergy Clin Immunol. 2019;144(2):611–613.

14. Freij BJ, et al. Dzīvībai bīstama gripa, hemofagocītiskā limfohistiocitoze un iespējamā vakcīnas celma vējbakas jaunā homozigota STAT2 deficīta gadījumā. Front Immunol. 2020;11:624415.

15. Meits I, Kazanova JL. Vīrusu infekcijas cilvēkiem un pelēm ar I tipa IFN reakcijas ceļa ģenētiskiem trūkumiem. Eur J Immunol. 2021;51(5):1039–1061.

16. Zhang Q, et al. I tipa IFN imunitātes recesīvi iedzimtas kļūdas bērniem ar COVID-19 pneimoniju. J Exp Med. 2022;219(8):e20220131.

17. Hernandez N, et al. Dzīvībai bīstams gripas pneimonīts bērnam ar iedzimtu IRF9 deficītu. J Exp Med. 2018;215(10):2567–2585.

18. Bravo Garcia-Morato M, et al. Traucēta vairāku vīrusu infekciju kontrole ģimenē ar pilnīgu IRF9 deficītu. J Allergy Clin Immunol. 2019;144(1):309–312.

19. Levy R, et al. Ar monoklonālu antivielu izraisītu SARS-CoV-2 neitralizāciju bērnam ar IRF9-deficītu. Proc Natl Acad Sci USA. 2021;118(45):e2114390118.

20. Hernandez N, et al. Iedzimts IFNAR1 deficīts citādi veseliem pacientiem ar blakusparādībām pret masalu un dzeltenā drudža dzīvām vakcīnām. J Exp Med. 2019;216(9):2057–2070.

21. Gothe F u.c. Jauns homozigota IFNAR1 deficīta gadījums ar hemofagocītisku limfohistiocitozi. Clin Infect Dis. 2022;74(1):136–139.

22. Bastards P, et al. Funkcionālās IFNAR1 alēles zudums Polinēzijā ir homozigotu nopietnu vīrusu slimību pamatā. J Exp Med. 2022;219(6):e20220028.

23. Zhang Q, et al. Iedzimtas I tipa IFN imunitātes kļūdas pacientiem ar dzīvībai bīstamu COVID{2}}. Zinātne. 2020;370(6515):eabd4570.

24. Abolhassani H, et al. Iedzimts IFNAR1 deficīts bērnam ar kritisku COVID-19 pneimoniju un multisistēmisku iekaisuma sindromu. J Clin Immunol. 2022;42(3):471–483.

25. Khanmohammadi S, et al. Autosomāli recesīvā interferona alfa/beta receptoru alfa ķēdes (IFNAR1) deficīta gadījums ar smagu COVID-19. J Clin Immunol. 2022;42(1):19–24.

26. Duncan CJ, et al. Cilvēka IFNAR2 deficīts: mācības par pretvīrusu imunitāti. Sci Transl Med. 2015;7(307):307ra154.

27. Passarelli C, et al. IFNAR2 deficīts izraisa NK šūnu funkciju disregulāciju un izraisa hemofagocītisku limfohistiocitozi. Front Genet. 2020; 11:937.

28. Bastards P, et al. Autoantivielas pret I tipa IFN var būt par pamatu nevēlamām blakusparādībām pret dzīvu novājinātu dzeltenā drudža vakcīnu. J Exp Med. 2021;218(4):e20202486.

29. Duncan CJA, et al. Dzīvībai bīstama vīrusu slimība jaunā autosomāli recesīvā IFNAR2 deficīta formā Arktikā. J Exp Med. 2022;219(6):e20212427.

30. Meits I. Null IFNAR1 un IFNAR2 alēles ir pārsteidzoši izplatītas Klusajā okeānā un Arktikā. J Exp Med. 2022;219(6):e20220491.

31. Neitans K. Imunoloģijas pārdomāšana. Zinātne. 2021;373(6552):276–277.

32. Paludan SR, et al. Konstitutīvie imūnmehānismi: saimnieka aizsardzības un imūnregulācijas mediatori. Nat Rev Immunol. 2021;21(3):137–150.

33. Zhang SY, et al. Cilvēka iedzimtas imunitātes pret infekciju kļūdas ietekmē šūnas, kas nav leikocīti: no imūnsistēmas līdz visam organismam. Curr Opin Immunol. 2019;59:88–100.

34. Eletto D, et al. Bialēliskās JAK1 mutācijas imūndeficīta pacientam ar mikobaktēriju infekciju. Nat Commun. 2016; 7:13992.

35. Daza-Cajigal V, et al. Daļējs cilvēka Janus kināzes 1 deficīts pārsvarā pasliktina reakciju uz gamma interferonu un mikobaktēriju intracelulāro kontroli. Front Immunol. 2022;13:888427.

36. Boisson-Dupuis S, et al. Tuberkuloze un pavājināta IL-23-atkarīgā IFN imunitāte cilvēkiem ir homozigotas attiecībā uz parasto TYK2 missense variantu. Sci Immunol. 2018;3(30):eaau8714.

37. Fuchs S, et al. Tirozīna kināze 2 neierobežo cilvēka pretvīrusu III tipa interferona atbildes reakciju. Eur J Immunol. 2016;46(11):2639–2649.

38. Kerner G, et al. TYK2 P1104A homozigotitāte ir tuberkulozes pamatā aptuveni 1% pacientu Eiropas senču grupā. Proc Natl Acad Sci US A. 2019;116(21):10430–10434.

39. Minegishi Y, et al. Cilvēka tirozīna kināzes 2 deficīts atklāj tā vajadzīgās lomas vairākos citokīnu signālos, kas saistīti ar iedzimtu un iegūto imunitāti. Imunitāte. 2006;25(5):745–755.

40. Kreins AY, et al. Cilvēka TYK2 deficīts: mikobaktēriju un vīrusu infekcijas bez hiper-IgE sindroma. J Exp Med. 2015;212(10):1641–1662.

41. Ogishi M, et al. Vājināta IL-23-atkarīga IFN indukcija ir mikobaktēriju slimības pamatā pacientiem ar iedzimtu TYK2 deficītu. J Exp Med. 2022;219(10):e20220094.

42. Ciancanelli MJ, et al. Infekcijas slimība. Dzīvībai bīstama gripa un traucēta interferona amplifikācija cilvēka IRF7 deficīta gadījumā. Zinātne. 2015;348(6233):448–453.

43. Campbell TM, et al. Elpošanas ceļu vīrusu infekcijas citādi veseliem cilvēkiem ar iedzimtu IRF7 deficītu. J Exp Med. 2022;219(12):e202202021 0282022c.

44. Andersen LL, et al. Funkcionāls IRF3 deficīts pacientam ar herpes simplex encefalītu. J Exp Med. 2015;212(9):1371–1379.

45. Herman M, et al. Heterozigotās TBK1 mutācijas pasliktina TLR3 imunitāti un ir bērnības herpes simplex encefalīta pamatā. J Exp Med. 2012;209(9):1567–1582.

46. ​​Taft J, et al. Cilvēka TBK1 deficīts izraisa autoiekaisumu, ko izraisa TNF izraisīta šūnu nāve. Šūna. 2021;184(17):4447–4463.

47. Odrija M. u.c. NEMO ir NF-κB un IRF{3}}atkarīgās TLR3-mediētās imunitātes pret herpes simplex vīrusu galvenā sastāvdaļa. J Allergy Clin Immunol. 2011;128(3):610–617.

48. Casanova JL u.c. Ģenētisko pētījumu vadlīnijas atsevišķiem pacientiem: mācības no primārajiem imūndeficītiem. J Exp Med. 2014;211(11):2137–2149.

49. Casrouge A, et al. Herpes simplex vīrusa encefalīts cilvēka UNC-93B deficīta gadījumā. Zinātne. 2006;314(5797):308–312.

50. Guo Y, et al. Herpes simplex vīrusa encefalīts pacientam ar pilnīgu TLR3 deficītu: citādi TLR3 aizsargājošā imunitāte ir lieka. J Exp Med. 2011;208(10):2083–2098.

51. Lim HK, et al. TLR3 deficīts herpes simplex encefalīta gadījumā: augsta alēlija neviendabība un atkārtošanās risks. Neiroloģija. 2014;83(21):1888–1897.

52. Sancho-Shimizu V, et al. Herpes simplex encefalīts bērniem ar autosomāli recesīvu un dominējošu TRIF deficītu. J Clin Invest. 2011;121(12):4889–4902.

53. Liang F, et al. Atkārtota herpes zoster ophthalmicus pacientam ar jaunu nodevām līdzīgu receptoru 3 variantu, kas saistīts ar fibroblastu aktivācijas spēju. J Infect Dis. 2020;221(8):1295–1303.

54. Gao D, et al. TLR3 kontrolē konstitutīvu IFN pretvīrusu imunitāti cilvēka fibroblastos un kortikālajos neironos. J Clin Invest. 2021;131(1):e134529134529.

55. Asgari S, et al. Smagas vīrusu elpceļu infekcijas bērniem ar IFIH1 funkciju zuduma mutācijām. Proc Natl Acad Sci US A. 2017;114(31):8342–8347.

56. Chen J, et al. TLR3- vai MDA5-atkarīgās I tipa IFN imunitātes iedzimtas kļūdas bērniem ar enterovīrusa rombencefalītu. J Exp Med. 2021;218(12):e20211349.

57. Lamborn IT, et al. Atkārtotas rinovīrusa infekcijas bērnam ar iedzimtu MDA5 deficītu. J Exp Med. 2017;214(7):1949–1972.

58. Ogunjimi B, et al. Iedzimtas RNS polimerāzes III kļūdas ir smagas vējbaku zoster vīrusa infekcijas pamatā. J Clin Invest. 2017;127(9):3543–3556.

59. Picard C, et al. Piogēnas bakteriālas infekcijas cilvēkiem ar IRAK{1}} deficītu. Zinātne. 2003;299(5615):2076–2079.

60. von Bernuth H, et al. Piogēnas bakteriālas infekcijas cilvēkiem ar MyD88 deficītu. Zinātne. 2008;321(5889):691–696.

61. Nishimura S, et al. IRAK4 deficīts, kas izpaužas ar anti-NMDAR encefalītu un HHV6 reaktivāciju. J Clin Immunol. 2021;41(1):125–135.

62. Tepe ZG u.c. Iedzimts IRAK-4 deficīts akūta cilvēka herpesvīrusa-6 encefalīta gadījumā [publicēts tiešsaistē 2022. gada 7. oktobrī]. J Clin Immunol. https://doi.org/10.1007/s10875-022-01369-4.

63. Quach H, et al. Dažādi selektīvie spiedieni veido Toll līdzīgu receptoru attīstību cilvēku un Āfrikas lielo pērtiķu populācijās. Hum Mol Genet. 2013;22(23):4829–4840.

64. Asano T, et al. Ar X saistīts recesīvs TLR7 deficīts aptuveni 1% vīriešu, kas jaunāki par 60 gadiem un kuriem ir dzīvībai bīstams COVID-19. Sci Immunol. 2021;6(62):eabl4348.

65. García-García A, et al. Iedzimtie MyD88 un IRAK- 4 trūkumi rada noslieci uz hipoksēmisku COVID-19 pneimoniju. J Exp Med. Presē.

66. Onodi F, et al. SARS-CoV-2 inducē cilvēka plazmacitoīdu predendritisko šūnu dažādošanu, izmantojot UNC93B un IRAK4. J Exp Med. 2021;218(4):e20201387.

67. Smith CIE, et al. Vai samazināts plazmacitoīdu dendritisko šūnu skaits veicina Covid-19 agresīvo klīnisko gaitu hroniskas limfoleikozes gadījumā? Scand J Immunol. 2022;95(4):e13153.

68. Bogunovičs D, et al. Mikobaktēriju slimība un traucēta IFN imunitāte cilvēkiem ar iedzimtu ISG15 deficītu. Zinātne. 2012;337(6102):1684–1688.

69. Zhang X, et al. Cilvēka intracelulārais ISG15 novērš interferona / pārmērīgu pastiprināšanos un autoiekaisumu. Daba. 2015;517(7532):89–93.

70. Duncan CJA, et al. Smaga I tipa interferonopātija un neierobežota interferona signalizācija homozigotas dzimumšūnu mutācijas dēļ STAT2. Sci Immunol. 2019;4(42):eaav7501.

71. Gruber C, et al. Homozigota STAT2 funkcijas palielināšanas mutācija, zaudējot USP18 aktivitāti pacientam ar I tipa interferonopātiju. J Exp Med. 2020;217(5):e20192319.

72. Duncan CJA, Hambleton S. Cilvēka slimību fenotipi, kas saistīti ar funkciju mutāciju zudumu un pieaugumu STAT2: vīrusu jutība un I tipa interferonopātija. J Clin Immunol. 2021;41(7):1446–1456.

73. Martin-Fernandez M, et al. Daļēja iedzimta cilvēka USP18 deficīta forma ir infekcijas un iekaisuma pamatā. J Exp Med. 2022;219(4):e20211273.

74. Meuwissen ME, et al. Cilvēka USP18 deficīts ir 1. tipa interferonopātijas pamatā, kas izraisa smagu pseido-TORCH sindromu. J Exp Med. 2016;213(7):1163–1174.

75. Alsohime F, et al. JAK inhibitoru terapija bērnam ar iedzimtu USP18 deficītu. N Engl J Med. 2020;382(3):256–265.

76. Chen Y, et al. Reto variantu MX1 alēles palielina cilvēka jutību pret zoonozes H7N9 gripas vīrusu. Zinātne. 2021;373(6557):918–922.

77. Staeheli P, et al. Mx proteīns: konstitutīva ekspresija 3T3 šūnās, kas transformētas ar klonētu Mx cDNS, nodrošina selektīvu rezistenci pret gripas vīrusu. Šūna. 1986;44(1):147–158.

78. Casanova JL, Abel L. No retiem imunitātes traucējumiem līdz parastiem infekcijas noteicošajiem faktoriem: pēc mehāniskā pavediena. Šūna. 2022;185(17):3086–3103.

79. Ahonen P, et al. Autoimūnas poliendokrinopātijas-kandidozes-ektodermālās distrofijas (APECED) klīniskās variācijas 68 pacientu sērijā. N Engl J Med. 1990;322(26):1829–1836.

80. Sutphin A, et al. Pieci gadījumi (trīs brāļiem un māsām) idiopātiska hipoparatireoze, kas saistīta ar moniliāzi1. J Clin Endocrinol Metab. 1943;3(12):625–634.

81. Konstantīns GM, Lionakis MS. Mācības no primārajiem imūndeficītiem: autoimūnais regulators un autoimūna poliendokrinopātija-kandidoze-ektodermālā distrofija. Immunol Rev. 2019;287(1):103–120.

82. Perheentupa J. Autoimūna poliendokrinopātija-kandidoze-ektodermāla distrofija. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91(8): 2843–2850.

83. Borchers J, et al. Pacientiem ar APECED ir palielinājusies agrīna mirstība endokrīno cēloņu, ļaundabīgo audzēju un infekciju dēļ. J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(6):e2207–e2213.

84. Aaltonen J, et al. Autosomāls lokuss, kas izraisa autoimūnu slimību: I tipa autoimūna poliglandulāra slimība, kas piešķirta 21. hromosomai. Nat Genet. 1994;8(1):83–87.

85. Aaltonen J, et al. Autoimūnu slimību APECED izraisa mutācijas jaunā gēnā, kurā ir divi PHD tipa cinka pirkstu domēni. Nats Ženē. 1997;17(4):399–403.

86. Nagamine K, et al. APECED gēna pozicionālā klonēšana. Nats Ženē. 1997;17(4):393–398.