Saskaroties ar dzīvībai bīstamu reperfūzijas traumu, novatoriskas zāles insulta ārstēšanai paver jaunu ārstēšanas modeli!

2019. gada maijā The Lancet Neurology apakšžurnālā publicētie globālie insultu datu slogi liecināja, ka 2016. gadā visā pasaulē bija 13,7 miljoni jaunu insultu, no kuriem 40% veidoja Ķīna, kas veido 5,51 miljonu cilvēku; 5,50 miljoni cilvēku pasaulē nomira no insulta. Ķīna veidoja 1/3, 1,79 milj.; insulta izraisītais globālais invaliditātes koriģētais dzīves gads (DALY) bija 116,4 miljoni, un Ķīna veidoja 1/3 (38,62 miljonus gadu)[1,2].

Noklikšķiniet, lai uzzinātu par ieguvumiem un blakusparādībām išēmijas-reperfūzijas traumas gadījumā

Var redzēt, ka Ķīna ir viena no valstīm ar smagāko insultu nastu pasaulē. Ir ļoti svarīgi veikt efektīvus pasākumus, lai novērstu insulta rašanos un laicīgi un pareizi ārstētu insulta pacientus, lai mazinātu slogu sabiedrībai un ģimenēm.

Trombolītiskās terapijas ātrums un ārstnieciskais efekts ir mazāks nekā gaidīts

Pagaidām ideālākā išēmiskā insulta ārstēšana joprojām ir reperfūzijas terapija, tas ir, pēc iespējas ātrāk atvērt aizsprostotos asinsvadus un atjaunot asins perfūziju, lai saglabātu vairāk išēmisku pusmbras audu un uzlabotu neiroloģisko deficītu. Reperfūzijas terapija ietver intravenozu trombolīzi, arteriālo trombolīzi un endovaskulāru mehānisko trombektomiju [3].

Tomēr insulta reperfūzijas efektivitāte patiesībā nav optimistiska. Stingra laika ierobežojuma dēļ intravenozas trombolītiskās terapijas līmenis pacientiem ar akūtu išēmisku insultu Ķīnā ir ļoti zems, tikai 2,4 procenti [4]. Turklāt 1287 pacientu ar akūtu išēmisku insultu metaanalīze parādīja, ka tikai 46 procenti pacientu, kuri saņēma endovaskulāru terapiju, sasniedza funkcionālo neatkarību pēc 90 dienām, un tikai 10 procenti pacientu atguva normālu neiroloģisko funkciju [5].

Turklāt, izmantojot standarta intravenozo audu plazminogēna aktivatora (tPA) iejaukšanos kopā ar endovaskulāru trombektomiju, liels skaits pacientu joprojām cieš no smagas invaliditātes, ko var pavadīt komplikācijas, piemēram, intrakraniāla asiņošana pēc trombolīzes. Meta-pētījumā tika analizēti 5 veiksmīgas insulta endovaskulāras ārstēšanas izmēģinājumi un konstatēts, ka 18,5 procentiem -32,5 procentiem insulta pacientu reperfūzija bija veiksmīga 3-8 stundu laikā pēc sākuma, taču viņiem joprojām bija smaga invaliditāte vai invaliditāte 90 dienas. Nāve iestājas [6].

SECINĀJUMI: Pat ar endovaskulāru terapiju pacientiem ar akūtu išēmisku insultu saglabājas neiroloģiski bojājumi. Iespējamais iemesls ir tas, ka pēc reperfūzijas strauji palielinās brīvo radikāļu un iekaisuma citokīnu līmenis, izraisot nervu šūnu apoptozi, izraisot neatgriezenisku išēmisku smadzeņu audu nekrozi išēmiskajā pusumbrā, tas ir, reperfūzijas bojājumu rašanos [6,7] .

Izpētiet reperfūzijas bojājumu mehānismu, lai uzlabotu insulta ārstēšanas panākumu līmeni

Smadzeņu išēmijas-reperfūzijas bojājumu pirmo reizi ierosināja Dženingss 1960. gadā. Tas attiecas uz fenomenu, ka smadzeņu šūnas tiek bojātas pēc smadzeņu išēmijas. Īpašas izpausmes ir apziņas traucējumi, paralizētu ekstremitāšu pasliktināšanās, paaugstināts intrakraniālais spiediens, epileptiformas konvulsijas un fekāliju nesaturēšana utt. [7,8].

Smadzeņu išēmijas-reperfūzijas bojājums ir sarežģīts patofizioloģisks process, kas ietver vairākus mehānismus, galvenokārt, tostarp pārmērīgu brīvo radikāļu veidošanos, ierosinošo aminoskābju toksisko iedarbību, intracelulāro kalcija pārslodzi un iekaisuma reakcijas. Šie faktori mijiedarbojas viens ar otru, lai vēl vairāk veicinātu neiroloģiskos bojājumus pēc smadzeņu išēmijas-reperfūzijas traumas [9].

Daudzi pētījumi ir apstiprinājuši, ka iekaisuma reakcijai ir galvenā loma smadzeņu išēmijas-reperfūzijas bojājumos. Pēc reperfūzijas neitrofīli un citas iekaisuma šūnas asinīs nonāk išēmiskajā zonā un izdala lielu skaitu iekaisuma mediatoru, piemēram, interleikīnu un kodolfaktoru-κB utt.

Šīm vielām ir svarīga loma centrālās nervu sistēmas imūn-iekaisuma kaskādes reakcijā, tās var veicināt endotēlija šūnu plīsumu un nekrozi caur adhēziju ar endotēlija šūnām, iznīcināt hematoencefālisko barjeru un saasināt išēmijas-reperfūzijas bojājumus. platība[11,12].

Turklāt brīvo radikāļu un oksidatīvā stresa veidošanās reperfūzijas laikā ne tikai piedalās hematoencefālās barjeras bojājumu patofizioloģiskajā procesā, bet arī var vēl vairāk veicināt iekaisuma reakciju rašanos. No vienas puses, skābekļa brīvie radikāļi var mainīt asinsvadu saraušanās reakciju uz oglekļa dioksīdu, stimulēt vazodilatācijas faktoru izdalīšanos, veicināt trombocītu agregāciju, palielināt asins-smadzeņu barjeras caurlaidību un izraisīt nervu bojājumus; no otras puses, tie var izraisīt lipīdus, olbaltumvielas uc 9,11].

Vienas zāles ar diviem mērķiem, sniedzot jaunu ārstēšanas pieredzi insulta pacientiem

Kā minēts iepriekš, smadzeņu išēmijas-reperfūzijas bojājuma mehānisms ir sarežģīts un ietver vairākus aspektus. Svarīga loma ir palielinātai reaktīvo skābekļa sugu, iekaisuma mediatoru un Ca2 plus pārslodzei. Tāpēc viena ceļa bloķēšana nevar efektīvi kavēt ievainojumu. Pēdējos gados arvien vairāk pētnieku ir pakāpeniski pievērsuši uzmanību programmām, kas var bloķēt vairākus nervu bojājumu ceļus.

Pamatojoties uz to, ka edaravons ir antioksidants un brīvo radikāļu iznīcinātājs, liels skaits pētījumu ir apstiprinājuši, ka tas var uzlabot akūta smadzeņu infarkta funkcionālo iznākumu; un dex borneol ir pretiekaisuma iedarbība, kas var kavēt iekaisuma citokīnu ekspresiju, kas var samazināt apoptozi, nekrozi; turklāt šīs divas sastāvdaļas aizsargā hematoencefālisko barjeru, un tām ir liels potenciāls samazināt išēmijas-reperfūzijas bojājumus. Tāpēc daži pētnieki novērtēja edaravona un deksborneola sinerģisko terapeitisko efektu pārejošas smadzeņu išēmijas-reperfūzijas dzīvnieku modelī [13].

Šī preklīniskā pētījuma rezultāti parādīja, ka, kombinējot edaravonu un deksborneolu optimālā attiecībā 4:1, reperfūzijas dzīvnieku modelī nervu bojājumi tika ievērojami atviegloti, un ārstēšanas laika logs tika pagarināts līdz 6 stundām. Turklāt abu zāļu kombinēta lietošana var radīt arī labākus ilgtermiņa efektus, tostarp dzīvības pazīmju, motora funkciju un telpiskās izziņas uzlabošanos.

Šie aizraujošie dati arī nostiprināja pētnieku apņēmību izpētīt tālāk. Tāpēc tika izveidots Edaravone un Dexborneol koncentrētais šķīdums injekcijām. Simcere Pharmaceuticals zinātniski sajauca divas aktīvās sastāvdaļas — Edaravone un Dexborneol — attiecībā 4:1. Šie divi komponenti darbojas kopā, sinerģiski, un tiem var būt nozīme, mērķējot uz vairākiem mehānismiem reperfūzijas traumas procesā, tādējādi aizkavējot traumas attīstību, kas, domājams, iegūs laiku turpmākai ārstēšanai un uzlabos pacienta ārstēšanas rezultātus.

Edaravone Dexborneol koncentrētais šķīdums injekcijām ir valsts 1. klases inovatīvs medikaments, kas jūlija beigās tika oficiāli apstiprināts Ķīnā. Klīniskie pētījumi ir parādījuši, ka, salīdzinot ar Edaravone injekciju, Edaravone Dexborneol injekcijas koncentrētajam šķīdumam ir vairāk priekšrocību, uzlabojot modificēto Rankina skalu (mRS) [14]. Domājams, ka nākotnē turpinās uzkrāties edaravone dex borneol koncentrētā šķīduma injekcijām pētījumu dati un klīniskā pieredze, kas sniegs lielāku labumu insulta pacientiem.

Epilogs

Insulta pacientiem ļoti svarīga ir savlaicīga un efektīva ārstēšana pēc slimības rašanās, lai novērstu nopietnas komplikācijas un sekas. Tomēr laika loga ierobežojumu un reperfūzijas bojājumu dēļ "zelta standarta" trombolītiskā terapija pašlaik Ķīnā tiek izmantota zemā līmenī, un tās efektivitāte nav tāda, kā gaidīts.

Edaravone Dexborneol koncentrētais šķīdums injekcijām ir zinātniski izstrādāts ar divām aktīvām sastāvdaļām Edaravone un Dexborneol, kas darbojas kopā, lai attīrītu brīvos radikāļus un novērstu iekaisumu. Ārstēšanas laika periods var samazināt išēmijas un reperfūzijas radītos bojājumus, uzlabot insulta ārstēšanas panākumu līmeni un ļaut lielākam skaitam pacientu atgriezties sabiedrībā!

Kāds ir Cistanche išēmijas-reperfūzijas ārstēšanas mehānismsn savainojums?

Cistanche ir tradicionāls augu izcelsmes zāles, ko Ķīnā izmanto gadsimtiem ilgi. Tas satur vairākus bioaktīvus savienojumus, tostarp ehinakozīdu, akteozīdu un verbaskozīdu, kuriem ir pierādīts, ka tiem piemīt antioksidanta, pretiekaisuma un imūnmodulējošas īpašības.

Pētījumi liecina, ka Cistanche var aizsargāt pret išēmijas un reperfūzijas bojājumiem, kavējot oksidatīvo stresu, iekaisumu un apoptozi. Tas tiek panākts, palielinot antioksidantu enzīmu, piemēram, katalāzes, superoksīda dismutāzes un glutationa peroksidāzes, aktivitāti, vienlaikus samazinot reaktīvo skābekļa sugu (ROS) veidošanos un lipīdu peroksidāciju.

Turklāt Cistanche var nomākt iekaisumu veicinošu citokīnu, piemēram, TNF-, IL-1 un IL-6, ekspresiju un samazināt neitrofilu un makrofāgu piesaisti traumas vietā. Modulējot imūnreakciju, Cistanche var novērst turpmākus audu bojājumus un veicināt audu atjaunošanos. Kopumā Cistanche labvēlīgi ietekmē išēmijas-reperfūzijas bojājumus, izmantojot vairākus mehānismus, padarot to par daudzsološu kandidātu jaunu terapeitisko līdzekļu izstrādei šim stāvoklim.

Atsauce

[1] GBD 2016 Stroke Colaborators. Globālais, reģionālais un valsts mēroga insulta slogs, 1990.–2016. gads: sistemātiska analīze globālā slimību sloga pētījumam 2016. Lancet Neurol. Lancet Neirol. 2019. gada maijs; 18. (5):459-480.

[2] Globālais insulta ziņojums: 2016. gadā Ķīnā insults tika diagnosticēts 5,51 miljonam cilvēku, kas veido 40 procentus no visas pasaules, taču mirstības līmenis ievērojami samazinājās. Ķīnas Slimību kontroles un profilakses centrs. http://www.chinacdc.cn/gwxx/201903/t20190321_200248.html .

[3] Jans Letians, Jans Fulings. Asinsvadu oklūzija pēc reperfūzijas terapijas akūta išēmiska insulta gadījumā [J]. Starptautiskais cerebrovaskulāro slimību žurnāls. 2017. gads; 25(3): 275-280.

[4]Liu L, Wang D, WongKS u.c. Insulta un insulta aprūpe Ķīnā: milzīgs slogs, ievērojama darba slodze un valsts prioritāte[J]. Insults. 2011. gada decembris; 42(12):3651-4.

[5]Goyal M, Menon BK, van Zwam WH u.c. Endovaskulāra trombektomija pēc lielu asinsvadu išēmiska insulta: atsevišķu pacientu datu metaanalīze no pieciem randomizētiem pētījumiem[J].Lancet. 2016. gada 23. aprīlis; 387(10029):1723-31.

[6] Sun Jun, Lou Qihui, Zhang Luyong u.c. Smadzeņu išēmijas-reperfūzijas izpētes progress kombinācijā ar neiroprotektīviem līdzekļiem insulta ārstēšanā [J]. Sasniegumi farmācijā. 2019. gads; 43(8): 593-602.

[7] Čans Baolings. Klīniskā izpratne par išēmisku insultu reperfūzijas traumu [J]. Ķīnas tradicionālās ķīniešu medicīnas informācija. 2011. gads; 3(6): 133.

[8] Hou Kun, Dai Hailong, Xiao Zhicheng. Smadzeņu išēmijas-reperfūzijas bojājumu izpētes progress [J]. Ķīniešu sirds un asinsvadu slimību pētījumu žurnāls. 2016. gads; 14(1): 10-14.

[9] Džan Di, Rens Čangons, Dži Sjuņmings u.c. Pētījuma progress par iekaisuma reakcijas procesu un mehānismu pēc smadzeņu išēmijas-reperfūzijas traumas [J]. Ķīniešu cerebrovaskulāro slimību žurnāls. 2013. gads; 10(7): 383-387.

[10]Kratzer I, Chip S, Vexler ZS. Barjeru mehānismi jaundzimušā insulta gadījumā. Priekšējie neiroķi. 2014. gads; 8: 359.

[11] Wu Jinhua, Ma Huiping, Meng Ping u.c. Pētniecības progress smadzeņu išēmijas un reperfūzijas traumu un to profilakses un ārstēšanas mehānisma jomā [J]. Farmācijas prakses žurnāls. 20114; 32(6): 401-404, 447.

[12] Van Hongmei, He Yonggui, Yi Hongli u.c. Smadzeņu išēmijas-reperfūzijas traumas mehānisms un ārstēšanas gaita [J]. Hebei Union University žurnāls (medicīnas izdevums). 2014. gads; 16(2): 186-188.

[13]Wu HY, Tang Y, Gao LY u.c. Edaravona un borneola sinerģiskā iedarbība išēmiskā insulta žurku modelī [J]. Eur J Pharmacol. 2014. gada 5. oktobris, 740:522-31.

[14]Sju J, Van Y, Van A u.c. Edaravone Dexborneol drošība un efektivitāte salīdzinājumā ar edaravonu pacientiem ar akūtu išēmisku insultu: II fāzes, daudzcentru, randomizēts, dubultmaskēts, vairāku devu, aktīvi kontrolēts klīniskais pētījums [J]. Insults VascNeurol. 2019. gada 22. aprīlis; 4(3):109-114.